萎缩性硬化性苔藓(lichen sclerosus, LS)最早于1887年由Hallopeau首次描述，该病是一种好发于肛门及外生殖器区的慢性炎性病变，女性多于男性，男性外生殖器的LS既往被称为干燥性闭塞性阴茎头炎，直至1976年国际外阴疾病研究学会开始采用LS统一描述此类病变^[1]。男童外生殖器LS的发病率为1‰ ~3‰，病因尚不清楚，可能与自身免疫因素、遗传因素、感染和长期尿液刺激有关^[2]。该病在儿童期容易被忽视，如漏诊漏治，可导致包皮龟头部分或完全融合、粘连，造成尿道外口狭窄，进而出现慢性肾损害等严重后果^[2-3]。LS继续进展可能导致不育，且治疗后存在复发的可能，成为综合治疗的难点，需要引起儿外科医师的重视^[3]。有文献报道早期治疗男童外生殖器LS可以有效减少LS累及尿道的风险，降低复发率^[4]。LS治疗应遵循个体化原则，且需要对患儿进行长期随访^[5]。本文就男童外生殖器LS的治疗现状进行综述，旨在为今后男童LS的临床干预提供参考。

一、LS的临床表现与诊断

LS的典型临床表现有：①外阴瘙痒、灼热感；②包皮或阴茎头糜烂、溃疡、水疱；③尿道口狭窄、排尿困难；④阴茎头显露不良；⑤阴茎头皲裂；⑥性功能障碍^{[3, 6]}。病理学检查是诊断LS的金标准。LS的病理诊断与取材部位相关，活检部位不准确致病理切片遗漏会影响LS的诊断^[6]。LS的典型病理表现为：真皮浅层水肿及炎细胞浸润，表皮过度角质化，基底层细胞呈空泡样变，弹性纤维减少等^[6]。病理分期包括：①早期：基底细胞水样变性，真皮、表皮交界处有炎症浸润。②中期：真皮上层表现为玻璃样变(均质化)，少许淋巴细胞浸润。③晚期：表皮层过度角质化，表皮生发层萎缩，在真皮上部有苍白染色的炎性均匀带，表皮层与真皮层分离^[6-9]。

二、LS的非手术治疗进展 (一) 糖皮质激素

糖皮质激素是一种维持治疗方法，可局部单独使用。有研究表明，糖皮质激素可通过诱导局部免疫抑制来调节细胞因子，进而减轻炎症反应，改善基底膜的病变，对早期瘙痒和灼热感等症状有显著疗效^[2-3]。有文献表明局部应用糖皮质激素治疗LS的效果优于钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCIs)，且应用更为广泛^[10]。糖皮质激素分为短效类(氢化可的松)、中效类(曲安奈德、糠酸莫米松软膏、地塞米松)和强效类(0.05%丙酸氯倍他索)^[11]。有报道0.05%丙酸氯倍他索是治疗成人外生殖器LS的首选药物，能有效缓解约80%的儿童外生殖器LS症状，若不能改善症状则建议行包皮环切术^[11-13]。

Anderson等^[13]不建议儿童长期使用强效糖皮质激素。长期使用强效糖皮质激素可能会因其免疫抑制作用，导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、感染等，低、中效糖皮质激素治疗男童外生殖器LS效果理想，因为儿童外生殖器皮肤萎缩较少，皮肤有较强的恢复能力，采用间歇性治疗(如每周2次)可获得较好的效果^[14-15]。Leganés Villanueva等^[10]研究发现对男童LS局部使用中效倍他米松(0.5 mg/12 h)有效率达70%。如局部症状无缓解或出现尿道口梗阻等症状，应及时行包皮环切术、尿道外口扩张术(或尿道切开术)，以改善梗阻症状^[10]。行糖皮质激素治疗后应长期随访，肥胖男童容易复发^[8]。

(二) 钙调磷酸酶抑制剂

TCIs是糖皮质激素类的替代药物，具有抗炎和免疫调节作用。Promm等^[15]指出TCIs是LS治疗的第二选择，虽然疗效弱于糖皮质激素，但其不良反应少、刺激小，建议作为儿童LS的首选用药。其作用机制是抑制干扰素-γ和白细胞介素2(interleukin-2, IL-2)、白细胞介素4(interleukin-4, IL-4)和白细胞介素10(interleukin-10, IL-10)，使特异性T淋巴细胞抗原激活，选择性抑制细胞因子分泌，从而抑制局部炎症反应并改善病情^[16]。常用的TCIs有0.05%他克莫司和1%匹美莫司，治疗后3、6、12个月需要定期随访^[16-17]。相比糖皮质激素，TCIs具有不导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、感染等并发症的优点^{[12, 17]}。但其价格昂贵，且美国食品与药物管理局也提到使用TCIs可能加重LS的瘙痒、疼痛等症状，因此不建议使用^[18-19]。

(三) 光动力学疗法

光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)已被证明是治疗成人LS的无创且有效的方法^[12]。目前，光动力学疗法在成人硬化苔藓治疗及瘢痕修复中效果明显，但在儿童LS中缺少相关文献报道。Olejek等^[20]和Hao等^[21]研究表明，局部使用波长630 nm光源和5-氨基乙磺酸的光动力学疗法，可以有效改善LS女性患者的外阴瘙痒和行包皮环切术后的LS男性患者阴茎头瘢痕和皲裂等症状。

(四) 多聚脱氧核糖核苷酸

多聚脱氧核糖核苷酸是腺苷A2A受体，它具有协同生长因子(如血管内皮生长因子、胎盘生长因子、成纤维细胞生长因子)促进成纤维细胞、前脂肪细胞和内皮细胞分裂的作用，可提高细胞再生能力，进而促进局部缺血皮瓣的恢复，对LS的恢复有积极的作用^[22]。

(五) 乙酸维生素E臭氧剂

Russo等^[1]提出应用含有乙酸维生素E的稳定臭氧剂(stable ozonides with vitamin E acetate，OZOILE)治疗儿童LS，近年有文献指出，OZOILE与糖皮质激素类药物作用机制类似，具有降低肿瘤坏死因子α(tumor necrosis facor-α, TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)的表达和增强白细胞介素-13(interleukin-13, IL-13)转录的作用，OZOILE增强IL-13转录的作用比糖皮质激素类药物更明显，且无皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着等副作用^{[1, 11, 1]}。IL-13是一种免疫调节性细胞因子，由激活的Th2细胞、肥大细胞和NK细胞产生；IL-13已被证明可以抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生，有利于维持正常上皮细胞的稳定，改善上皮细胞过度角质化^[1]。Currò等^[23]研究指出，包皮环切术前局部使用OZOILE可显著减轻炎性症状，减少术后出血。但OZOILE治疗男童LS的临床效果还有待进一步研究。

(六) 富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)

PRP的治疗机制可能是PRP中含有生长因子(growth factors，GFs)，可促进组织再生，从而对伤口愈合起着关键作用；同时GFs也参与炎症的调节^[24]。Casabona等^[25]研究发现，局部注射PRP对LS引起的局部瘢痕、白斑等症状效果显著，不良反应少。Eshtiaghi等^[24]总结7项观察性研究，发现行PRP治疗后可显著改善LS患者的瘢痕、硬化程度，但对阴茎头疼痛、灼热、瘙痒等症状的改善不显著。

三、手术治疗 (一) 包皮环切术

包皮环切术是男童早期LS的主要治疗措施，包皮环切术适用于LS局限于包皮且未侵犯阴茎头及尿道口的轻度病变，成功率为76% ~100%^[19]。研究发现男性LS的治疗应以包皮环切术为主，局部药物治疗为辅^[19]。对局部药物治疗无效的LS，应根据瘢痕狭窄的程度，以达到解除瘢痕狭窄环和改善阴茎头环境为目的，切除过长的包皮，暴露冠状沟，保持阴茎头皮肤清洁干燥^{[12, 20]}。有研究者指出患有LS的男童行包皮环切术较未患LS的男童术后恢复慢，且男童LS包皮环切术中更易出血，术后护理要求高^{[19, 26]}。Green等^[26]研究发现，对LS患儿术前局部应用糖皮质激素类药物治疗，可以明显减轻术后出血，且有助于术后恢复，减少术后复发的可能^{[19, 26]}。Pradhan等^[27]研究发现, LS患儿包皮环切术后局部使用糖皮质激素类药物，术后出血未减轻，因而建议行包皮环切术前局部使用糖皮质激素辅助治疗^[26]。

男童LS包皮环切术的绝对禁忌证包括：①尿道上裂、尿道下裂；②头巾状包皮；③阴茎下弯畸形；④蹼状阴茎^[27]。环切后包皮病理检查能提高萎缩性硬化苔藓的诊断准确性，后续随访观察中，约20%的包皮环切术后男童仍有LS复发的可能，因此LS包皮环切术后的随访必不可少^[27-28]。

(二) 尿道外口扩张术

约92%的LS患儿通过包皮环切术获得较好的疗效^[29]。但少数LS患儿未见明显好转，并累及尿道外口，造成完全或不完全梗阻，出现尿流变细、排尿困难等症状，严重时导致慢性肾损害^[30]。尿道外口扩张术是通过金属扩张棒扩大尿道口，进而减轻尿道梗阻症状^[30]。但术中儿童不易配合，且术后再次狭窄和尿道瘘的发生率高，目前不建议使用^[29-33]。

(三) 尿道口切开术

当LS患儿尿道口狭窄、排尿困难，或最大尿流率＜10 mL/s时，可采用尿道口切开术，或在腹侧行尿道外口切开，以解除尿道口梗阻^[34]。Granieri等^[34]研究发现男童LS手术前联合应用糖皮质激素治疗，术后尿道口狭窄的复发率显著降低。尿道口切开的LS患儿术后应长期随访，并定期检测排尿情况、尿流率，防止尿道口再次狭窄^[34]。

(四) 尿道重建

尿道重建的文献报道多以成人为主，儿童病例报道很少。对于LS单纯累及尿道口者可以选用尿道扩张或成形手术^[12]；但对于LS累及大部分尿道，导致尿道严重狭窄的患儿，应切除病变尿道，可采用口腔黏膜上皮细胞移植重建尿道^[30]。口腔黏膜的上皮细胞和阴茎的鳞状上皮细胞相似，不仅容易获取，而且其较厚的上皮组织中含有丰富的弹性纤维，作为尿道替代材料有较强的抗张力作用，单薄的固有黏膜层能更好适应移植处湿润环境，增加移植成功率，是尿道重建的首选替换材料^{[27, 30, 35]}。根据尿道累及的程度，可以选择Ⅰ期或Ⅱ期手术，若LS病变侵犯尿道短，可选择Ⅰ期移植口腔黏膜尿道重建术，治疗效果好^[35]。若LS病变侵犯尿道长，或出现海绵体纤维化，则需彻底切除病变组织，分两期完成尿道的成形重建^[31-35]。

综上所述，男童LS是一种容易被忽视的慢性皮肤病，表现为包皮瘙痒、疼痛、阴茎头白斑、尿道狭窄、排尿困难等，LS累及尿道严重时需移植皮瓣重建尿道，不仅治疗困难，而且给患儿家庭带来巨大的经济负担，因此男童外生殖器LS早诊断早治疗至关重要。临床应提高对LS的认识，对包茎、隐匿型阴茎、继发性包茎等LS高风险儿童行包皮环切术后应常规将包皮标本送病理学检查，以帮助早期诊断和治疗。对于典型的LS患儿，建议在行包皮环切术前联合应用糖皮质激素类药物治疗，以减轻术后切口出血、瘢痕狭窄的发生。目前糖皮质激素仍是LS的一线用药。对未累及尿道及尿道口的LS患儿，包皮环切术可改善包皮阴茎头潮湿环境，延缓病变进展。对于男童外生殖器LS需终身随访，定期复查尿流率，防止LS病情进展。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明   孙中文、马志负责研究的设计、实施和起草文章；马志、徐青雨负责研究设计与酝酿，并对文章知识性内容进行审阅