2026, Vol. 25
胆道闭锁(biliary atresia, BA)是一种常见的新生儿/婴儿胆管疾病，以肝外胆管炎性闭塞、肝内胆管进行性炎症与肝纤维化为病理特征[1]。目前关于BA的病因尚不明确，主要假说包括遗传和(或)发育易感性、环境毒素或病毒感染损伤，以及免疫炎症反应失调等[2]。早期诊断并及时行肝门空肠吻合术、加强术后并发症管理等，可以改善患儿预后[3]。然而部分患儿即使接受了手术治疗，仍可能因疾病进展而最终需行肝移植[4]。因此深入研究BA的发病机制，对于优化临床治疗策略具有重要意义。
BA的发生和发展可能由两部分共同驱动：一是初始损伤因素(如遗传易感性、环境毒素侵袭等)，二是机体对损伤的反应(如免疫失调反应、过度修复等)[1]。在此过程中，肝脏免疫系统发挥核心作用，涉及巨噬细胞、NK细胞、T细胞等多种免疫细胞以及胆管上皮细胞(biliary epithelial cell, BEC)[5]。BEC负责胆汁酸的修饰和转运、胆汁排泄等生理功能，同时具有免疫屏障及免疫调控作用[6]。作为BA初始损伤的主要靶细胞，BEC的屏障功能受损，并与免疫细胞产生复杂的相互作用，加剧免疫反应失调，导致进行性胆管损伤以及肝纤维化[7-8]。本文就BEC的免疫功能、免疫细胞对BEC的影响及二者在BA发病中的作用进行重点论述。
一、胆道闭锁中胆管上皮细胞的免疫功能BEC是一种高度分化的上皮细胞，单层被覆于肝内和肝外胆管，维持胆道免疫屏障，并通过初级纤毛和胞间连接调节胆汁流动，抵御胆汁中的外源性物质和潜在病原体。同时，BEC可感知胆道微生物代谢产物、外源性刺激或衰老/凋亡细胞释放的内源性成分，并产生多种免疫相关分子，包括黏附分子、抗菌肽、细胞因子及趋化因子等[6, 9]。这些免疫分子可招募并适度激活巨噬细胞、NK细胞、T细胞等多种免疫细胞，在免疫防御和组织修复过程中发挥重要作用[8]。然而，BA患儿BEC的屏障功能及免疫调控能力异常，可能促进胆管损伤并加速胆道纤维化。
(一) 胆道屏障受损胆管屏障的构建依赖于BEC的极化特性，极化BEC具有完整的胞间连接和初级纤毛结构。胆道闭锁患儿BEC胞间连接及初级纤毛的结构或功能异常，削弱了胆管屏障作用。
1. 胞间连接胞间连接是维持BEC极化特性的重要结构，可防止细胞膜中蛋白和脂质的自由扩散，将细胞划分出顶端膜和基底膜区域，从而维持胆管屏障完整性[10]。
体外培养的胆管类器官与组织中胆管的结构和功能具有高度相似性。研究表明，分离培养BA患儿、胆闭素及恒河猴轮状病毒(Rhesus rotavirus, RRV)诱导的BA小鼠胆管类器官，其胞间连接相关蛋白表达异常、BEC极性紊乱，且通透性增加[11-13]。使用EGF和FGF2处理可缓解上述表型，提示特定生长因子可能通过恢复BEC的屏障功能，改善胆管损伤[12]。细胞极性关键调控因子CDC42的表达在BA中下降，导致BEC周围ZO1、β-catenin等胞间连接蛋白异常积聚。胆管Cdc42敲除的小鼠表现出胆囊萎缩、肝外胆管狭窄、胆管胞间连接受损，表明极性相关基因可能通过影响胞间连接的建立而促进BA的发生[14]。
2. 初级纤毛初级纤毛位于BEC顶端膜上，可通过内吞和外排机制调节细胞膜上蛋白质的分布，确保特定蛋白分子在细胞的不同区域富集，进而维持细胞极性。早期研究表明，BA患儿和RRV模型小鼠肝内外胆管细胞初级纤毛的数量均减少且形态异常[15]。对89例非综合征型BA患儿行全外显子测序发现BAKIF3B、PCNT和TTC17等纤毛相关基因发生突变，在BEC中敲低上述基因将导致初级纤毛减少或消失[16]。而在综合征型BA中，患儿肝组织内纤毛发育和细胞极性形成相关基因PKD1L1的表达下降[17]。Pkd1l1-/-小鼠的胆管初级纤毛数量减少，肝外胆管纤维化性阻塞，肝脏表现出严重的导管反应和汇管区纤维化[18]。对于已行肝移植的BA患儿行全基因组关联研究，检测到包含AFAP1和TUSC3在内的一组纤毛及极性功能相关基因(ciliogenesis and planar polarity effectors, CPLANE)存在罕见突变[19]。
以上研究表明，BA的发生发展与多个细胞极性调控基因和纤毛相关基因突变相关，但这些基因涉及的具体信号通路及作用机制仍有待深入探索。
(二) 胆管细胞的免疫调控作用BA中，BEC的损伤既是胆管炎症的初始因素，也在启动免疫反应及引起免疫失衡中发挥重要作用。
1. 固有免疫反应：BEC是固有免疫防御的重要组成部分。BEC表达多种模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)，包括Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)和寡聚化结构域受体(NOD-like receptors, NLRs)等，可识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)，启动细胞内信号级联反应，诱发固有免疫应答。
(1) TLRs Toll样受体家族可识别细菌脂蛋白、病毒膜蛋白、单/双链RNA等多种PAMPs[20]。BEC广泛表达TLR-1-10，其中，BEC中TLR-3和TLR-7的异常激活是诱导BA胆管炎症和损伤的重要因素。TLR-3可诱导趋化因子CX3CL1释放，招募NK细胞，并上调BEC细胞表面人类脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的表达，介导NK细胞裂解BEC[21-22]。TLR-3还能上调BEC中Caspase1的表达，促进IL-32合成，并通过NF-κB和IRF3通路诱发趋化因子CCL5表达，进一步加剧炎症反应[23-24]。与TLR-3不同，激动TLR-7虽然可诱发胆管细胞凋亡，但敲低TLR-7会降低BEC对RRV的易感性，损伤BEC的增殖能力[25-26]。提示TLR-7信号具有损伤胆管和调控胆管修复的双重作用。
(2) NLRs NLRP3作为NLR家族之一，激活后将通过自身寡聚化组装形成炎症小体，加剧细胞焦亡[27]。IL1R1、NLRP3和CASP1在BA患儿和RRV模型小鼠的肝外胆管中高表达；敲除Il1r1和Nlrp3的RRV小鼠的肝外胆道中，NK细胞数量及趋化因子水平显著降低，胆管损伤缓解，但Casp1敲除小鼠的胆管损伤未表现出明显改善，提示NLRP3可能是BA胆管炎症反应的重要驱动因素，且其激活可能存在Caspase-1非依赖机制，需要进一步探索[28]。
2. 适应性免疫反应BEC具有抗原提呈能力，但其是否发挥抗原提呈作用参与BA进展仍存在争议[29]。对317例BA患儿行GWAS研究，发现BA的遗传易感性与HLA-DQB1残基Ala57相关，且HLA-DQB1 Ala57高表达于BA的BEC中，提示BA中的BEC可能通过MHC-Ⅱ-CD4+T抗原提呈作用参与BA的适应性免疫应答[30]。然而，早期研究表明，胆管细胞系和RRV小鼠原代BEC虽然均表达MHC等抗原提呈分子，但原代BEC因缺乏T细胞共刺激分子而无法发挥提呈作用[31]。因此，BA中BEC是否发挥抗原提呈功能仍需继续研究。
另外，采用RRV NSP4157-170或NSP4144-152重组蛋白预处理CD8+T细胞，可增强其对小鼠肝外BEC的毒性作用，提示RRV和BEC可能存在激活CD8+T的交叉抗原表位[32]。
二、免疫细胞对BEC的影响免疫系统功能紊乱是BA发生、发展的重要因素之一，大量研究表明多种免疫细胞功能失调，参与BA胆管损伤和修复的过程。
(一) T细胞肝组织中的异常活化的T细胞的在BA的炎症反应和BEC的损伤中发挥重要作用。Th1和CD8+T细胞可分泌IFN-γ、TNF-α等Th1型细胞因子，激活RRV小鼠BEC内的NF-κB，诱导多聚免疫球蛋白受体-IL-33通路活化，促进BEC的增殖和上皮- 间充质转化[33-34]。Th17在CD11c+树突状细胞的激活下分泌IL-17A，诱导BEC表达相应受体并释放CCL2，趋化巨噬细胞损伤BECs[35]。而敲除RRV小鼠的T-bet(Th1标志物)可减少肝组织中的免疫细胞浸润，缓解肝外胆道闭塞[36]。另外，下调T细胞中miR-29b/142-5p的表达或过表达T细胞中的程序性细胞死亡蛋白-1，均可减少IFN-γ等炎症因子的释放[37-38]。采用视黄酸受体α的激动剂AM80能够有效抑制γδT细胞释放IL-17，改善RRV小鼠肝脏的炎症反应[39]。由此可见，靶向调控T细胞是BA潜在的辅助治疗方案。
BA的炎症反应还与肝组织中Treg的免疫抑制功能减弱有关，这可能是由Treg细胞Foxp3启动子区域内CpG岛的高甲基化状态、机体内CD15+LOX-1+PMN-MDSC的水平升高以及CTLA-4的表达降低等因素所致[40-43]。研究表明，RRV小鼠肝组织中Treg可抑制Th17的浸润，并削弱树突状细胞对NK和CD8+T细胞活化[44-46]。给予RRV小鼠二甲基富马酸可激活Nrf2/ARE通路，恢复Treg对Th17的抑制能力，从而缓解肝脏的炎症反应和胆道损伤，提高RRV小鼠的存活率[47]。恢复Treg的免疫抑制功能是治疗BA的另一种潜在辅助治疗方案。
(二) B细胞BA患儿血清中存在三种靶向胆管细胞的IgM自身抗体，并且有多种IgG特异性自身抗体在肝组织中累积，这些自身抗体的存在与BA的不良预后密切相关。与对照小鼠相比，RRV小鼠血清中同样存在大量靶向BEC的自身免疫性IgG。高剂量多克隆IgG疗法可通过抑制B细胞产生自身免疫性抗体，缓解RRV小鼠肝组织中Th1细胞介导的炎症并缓解胆道梗阻。此外，B细胞还可直接分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α等促炎细胞因子，进而激活和招募多种免疫细胞，加重RRV模型小鼠BEC的损伤。BA患儿外周血总B细胞和未成熟B细胞的百分比和数量显著增加，且未成熟B细胞可通过NF-κB通路分泌更多的CXCL8促进BA炎症反应[48-50]。以上研究提示抑制B细胞释放靶向胆管的自身抗体和炎症因子可缓解BA免疫损伤。
使用抗CD20抗体去除前体B细胞和成熟B细胞，或阻断B细胞抗原呈递功能，均可降低RRV小鼠肝脏CD4+和CD8+T的细胞水平、改善肝损伤并提高生存率。肝组织单细胞免疫图谱显示，BA患儿肝脏中B细胞的生成在出生后未见停止，并有耐受缺陷[48]。基于上述发现，靶向B细胞的治疗策略逐步进入临床探索阶段。初步临床试验显示，采用利妥昔单抗耗竭，CD20+B细胞能够减弱患儿肝组织中T细胞的毒性并恢复巨噬细胞的吞噬能力[48]。
(三) NK细胞RRV模型小鼠肝组织中，NK细胞可识别BEC表面受体(Rae1、PVR、Nkg2d)并与CD8+T细胞协同作用，通过颗粒酶、穿孔素途径直接损伤BEC[23]。另有研究发现新生小鼠NK细胞中TLR2/4低表达，这可能导致NK细胞无法清除感染RRV的BEC，使RRV的持续扩增造成BEC损伤，随着NK细胞的成熟，受损的BEC释放HMGB1进而激活NK细胞，使其对RRV感染的胆管细胞杀伤作用逐渐增强，最终导致胆管破坏[51]。
早期研究表明，BA肝脏中受损严重的胆管高表达CX3CL1，同时胆管周围CX3CR1阳性的CD56-CD16+NK细胞增多，提示NK细胞参与BA患儿胆管损伤的进程[22]。然而单细胞测序研究发现，由于BA肝组织中CX3CL1表达降低，KLRD1+NCAM1dimCX3CR1+NK细胞占比在BA组显著下降。第12天时RRV小鼠的肝脏中Cx3cl1的产生和肝脏中NK细胞的比例也均显著降低[48]。在不同研究中，BA患儿或RRV小鼠肝组织中NK细胞数量和NK细胞配体CX3CL1表达不一致，这可能是由于检测方法不同或RRV小鼠肝脏取样时间存在差异所致。
(四) 巨噬细胞RRV小鼠中，巨噬细胞被BEC释放的CCL2趋化后，可生成IL-18、IL-1β、MIP2和CXCL2等多种因子，促进肝组织炎症反应[44]。但肝组织单细胞免疫图谱显示BA患儿巨噬细胞吞噬能力减弱且处于低炎症反应状态，可能是由胆汁酸激活巨噬细胞表面受体TGR5后触发环状AMP-蛋白激酶A通路引起[48]。
(五) 中性粒细胞Gr-1是中性粒细胞、单核细胞等髓源性细胞的表面标志物，采用抗Ly6G抗体耗竭Gr-1+髓系细胞能够缓解RRV模型小鼠的肝脏炎症、减轻黄疸，并提高小鼠存活率[52]。CD177+中性粒细胞是RRV小鼠肝组织中Gr-1+细胞的主要亚群，且积聚于BA患儿肝组织中。CD177+中性粒细胞可通过胞外诱捕网释放ROS诱导BEC损伤。进一步的小样本临床研究发现，静脉注射ROS抑制剂N-乙酰半胱氨酸能够降低BA患儿肝组织中性粒细胞的氧化磷酸化水平，减少产生活性氧，从而减轻胆管损伤，表现出有益的临床疗效[53]。
(六) 其他免疫细胞2型固有淋巴细胞是一类具有免疫调节功能的重要免疫细胞亚群，可分为炎性ILC2和天然ILC2。IL-33在BA患儿和RRV小鼠的血清以及肝组织中高表达，可激活nILC2释放IL-13，通过IL-13-IL-4Rα-STAT6通路上调双调蛋白(Amphiregulin, AREG)的表达，进而驱动BA中BEC增殖和修复，此通路受到抑制时，ILC2将极化为iILC2并影响BEC稳态。另有研究发现主要发挥抗菌功能和促进愈合功能的黏膜相关恒定T细胞在BA患儿的肝组织中激活，其可通过高表达双调蛋白AREG促进胆管细胞增殖、迁移和肝纤维化[54]。以上研究提示，双调蛋白AREG在BA患儿肝组织中受到多个免疫细胞调控，适度激活可能调节BEC再生，然而过度激活将导致纤维化。
综上所述，BEC损伤是激活BA免疫系统、启动免疫反应的核心环节。免疫系统激活后，各种免疫反应的效应不一致，适度的免疫反应可能有助于清除损伤的BEC。然而，过度或持续的免疫反应将影响胆管稳态，使胆管出现进行性炎症和纤维化。因此，如何精准控制BEC和免疫反应交互作用中涉及的分子还需进一步探索。部分免疫细胞具有促进胆管修复和组织再生的作用，如何改善它们的功能也是未来值得探索的方向。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
| [1] |
Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia[J]. Nat Rev Dis Primers, 2024, 10(1): 47. DOI:10.1038/s41572-024-00533-x |
| [2] |
Quelhas P, Cerski C, Dos Santos JL. Update on etiology and pathogenesis of biliary atresia[J]. Curr Pediatr Rev, 2022, 19(1): 48-67. DOI:10.2174/1573396318666220510130259 |
| [3] |
Cullis PS, Fouad D, Goldstein AM, et al. Major surgical conditions of childhood and their lifelong implications: comprehensive review[J]. BJS Open, 2024, 8(3): zrae028. DOI:10.1093/bjsopen/zrae028 |
| [4] |
Wong CWY, Chung PHY, Tam PKH, et al. Long-term results and quality of life assessment in biliary atresia patients: a 35-year experience in a tertiary hospital[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018, 66(4): 570-574. DOI:10.1097/MPG.0000000000001854 |
| [5] |
Grama A, Mititelu A, Sȋrbe C, et al. Immune-mediated cholangiopathies in children: the need to better understand the pathophysiology for finding the future possible treatment targets[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1206025. DOI:10.3389/fimmu.2023.1206025 |
| [6] |
Jalan-Sakrikar N, Guicciardi ME, O'Hara SP, et al. Central role for cholangiocyte pathobiology in cholestatic liver diseases[J]. Hepatology, 2025, 18(2): 834-854. DOI:10.1097/hep.0000000000001093 |
| [7] |
Chusilp S, Balsamo F, Li B, et al. Development of liver inflammatory injury in biliary atresia: from basic to clinical research[J]. Pediatr Surg Int, 2023, 39(1): 207. DOI:10.1007/s00383-023-05489-9 |
| [8] |
Vij M, Rela M. Biliary atresia: pathology, etiology and pathogenesis[J]. Future Sci OA, 2020, 6(5): Article: FSO466. DOI:10.2144/fsoa-2019-0153 |
| [9] |
Zhang HY, Leung PSC, Gershwin ME, et al. How the biliary tree maintains immune tolerance?[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2018, 1864(4, Part B): 1367-1373. DOI:10.1016/j.bbadis.2017.08.019 |
| [10] |
Otani T, Furuse M. Tight junction structure and function revisited[J]. Trends Cell Biol, 2020, 30(10): 805-817. DOI:10.1016/j.tcb.2020.08.004 |
| [11] |
Babu RO, Lui VCH, Chen Y, et al. Beta-amyloid deposition around hepatic bile ducts is a novel pathobiological and diagnostic feature of biliary atresia[J]. J Hepatol, 2020, 73(6): 1391-1403. DOI:10.1016/j.jhep.2020.06.012 |
| [12] |
Amarachintha SP, Mourya R, Ayabe H, et al. Biliary organoids uncover delayed epithelial development and barrier function in biliary atresia[J]. Hepatology, 2022, 75(1): 89-103. DOI:10.1002/hep.32107 |
| [13] |
Yue HB, Sivasankaran MS, Ottakandathil BR, et al. Environmental toxin biliatresone-induced biliary atresia-like abnormal cilia and bile duct cell development of human liver organoids[J]. Toxins (Basel), 2024, 16(3): 144. DOI:10.3390/toxins16030144 |
| [14] |
Zhou YJ, Ji HJ, Xu Q, et al. Congenital biliary atresia is correlated with disrupted cell junctions and polarity caused by Cdc42 insufficiency in the liver[J]. Theranostics, 2021, 11(15): 7262-7275. DOI:10.7150/thno.49116 |
| [15] |
Karjoo S, Hand NJ, Loarca L, et al. Extrahepatic cholangiocyte cilia are abnormal in biliary atresia[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, 57(1): 96-101. DOI:10.1097/MPG.0b013e318296e525 |
| [16] |
Lam WY, Tang CSM, So MT, et al. Identification of a wide spectrum of ciliary gene mutations in nonsyndromic biliary atresia patients implicates ciliary dysfunction as a novel disease mechanism[J]. EBioMedicine, 2021, 71: 103530. DOI:10.1016/j.ebiom.2021.103530 |
| [17] |
Berauer JP, Mezina AI, Okou DT, et al. Identification of polycystic kidney disease 1 like 1 gene variants in children with biliary atresia splenic malformation syndrome[J]. Hepatology, 2019, 70(3): 899-910. DOI:10.1002/hep.30515 |
| [18] |
Lim YZ, Zhu M, Wang Y, et al. Pkd1l1-deficiency drives biliary atresia through ciliary dysfunction in biliary epithelial cells[J]. J Hepatol, 2024, 81(1): 62-75. DOI:10.1016/j.jhep.2024.02.031 |
| [19] |
Glessner JT, Ningappa MB, Ngo KA, et al. Biliary atresia is associated with polygenic susceptibility in ciliogenesis and planar polarity effector genes[J]. J Hepatol, 2023, 79(6): 1385-1395. DOI:10.1016/j.jhep.2023.07.039 |
| [20] |
Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like receptors and the control of immunity[J]. Cell, 2020, 180(6): 1044-1066. DOI:10.1016/j.cell.2020.02.041 |
| [21] |
Li Y, Li TY, Qi Q, et al. Human poliovirus receptor contributes to biliary atresia pathogenesis by exacerbating natural-killer-cell-mediated bile duct injury[J]. Liver Int, 2022, 42(12): 2724-2742. DOI:10.1111/liv.15457 |
| [22] |
Okamura A, Harada K, Nio M, et al. Participation of natural killer cells in the pathogenesis of bile duct lesions in biliary atresia[J]. J Clin Pathol, 2013, 66(2): 99-108. DOI:10.1136/jclinpath-2012-201097 |
| [23] |
Shimada T, Imaizumi T, Shirai K, et al. CCL5 is induced by TLR 3 signaling in HuCCT1 human biliary epithelial cells: possible involvement in the pathogenesis of biliary atresia[J]. Biomed Res, 2017, 38(5): 269-276. DOI:10.2220/biomedres.38.269 |
| [24] |
Okamura A, Harada K, Nio M, et al. Interleukin-32 production associated with biliary innate immunity and proinflammatory cytokines contributes to the pathogenesis of cholangitis in biliary atresia[J]. Clin Exp Immunol, 2013, 173(2): 268-275. DOI:10.1111/cei.12103 |
| [25] |
Wu Y, Liu TZ, Yuan YH, et al. Gene expression profile of TLR7 signaling pathway in the liver of rhesus rotavirus-induced murine biliary atresia[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 503(1): 291-296. DOI:10.1016/j.bbrc.2018.06.018 |
| [26] |
Huang YH, Shih HH, Tiao MM, et al. Toll-like receptor 7 agonist induces hypoplasia of the biliary system in a neonatal mouse model[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2018, 51(2): 166-173. DOI:10.1016/j.jmii.2016.07.002 |
| [27] |
Hu ZH, Chai JJ. Assembly and architecture of NLR resistosomes and inflammasomes[J]. Annu Rev Biophys, 2023, 52: 207-228. DOI:10.1146/annurev-biophys-092922-073050 |
| [28] |
Yang L, Mizuochi T, Shivakumar P, et al. Regulation of epithelial injury and bile duct obstruction by NLRP3, IL-1R1 in experimental biliary atresia[J]. J Hepatol, 2018, 69(5): 1136-1144. DOI:10.1016/j.jhep.2018.05.038 |
| [29] |
Berntsen NL, Fosby B, Tan C, et al. Natural killer T cells mediate inflammation in the bile ducts[J]. Mucosal Immunol, 2018, 11(6): 1582-1590. DOI:10.1038/s41385-018-0066-8 |
| [30] |
Cui MM, Gong YM, Pan WH, et al. Contribution of ADD3 and the HLA genes to biliary atresia risk in Chinese[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(19): 14719. DOI:10.3390/ijms241914719 |
| [31] |
Barnes BH, Tucker RM, Wehrmann F, et al. Cholangiocytes as immune modulators in rotavirus-induced murine biliary atresia[J]. Liver Int, 2009, 29(8): 1253-1261. DOI:10.1111/j.1478-3231.2008.01921.x |
| [32] |
Zheng SY, Zhang HY, Zhang XJ, et al. CD8+ T lymphocyte response against extrahepatic biliary epithelium is activated by epitopes within NSP4 in experimental biliary atresia[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014, 307(2): G233-G240. DOI:10.1152/ajpgi.00099.2014 |
| [33] |
Li Y, Li TY, Qiao Q, et al. Polymeric immunoglobulin receptor promotes Th2 immune response in the liver by increasing cholangiocytes derived IL-33:a diagnostic and therapeutic biomarker of biliary atresia[J]. EBioMedicine, 2024, 108: 105344. DOI:10.1016/j.ebiom.2024.105344 |
| [34] |
Shivakumar P, Sabla G, Mohanty S, et al. Effector role of neonatal hepatic CD8+ lymphocytes in epithelial injury and autoimmunity in experimental biliary atresia[J]. Gastroenterology, 2007, 133(1): 268-277. DOI:10.1053/j.gastro.2007.04.031 |
| [35] |
Lages CS, Simmons J, Maddox A, et al. The dendritic cell-T helper 17-macrophage axis controls cholangiocyte injury and disease progression in murine and human biliary atresia[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 174-188. DOI:10.1002/hep.28851 |
| [36] |
Mohanty SK, Donnelly B, Temple H, et al. T-bet deficiency attenuates bile duct injury in experimental biliary atresia[J]. Cells, 2021, 10(12): 3461. DOI:10.3390/cells10123461 |
| [37] |
Guo XJ, Xu YP, Luo W, et al. Programmed cell death protein-1(PD-1) protects liver damage by suppressing IFN-γ expression in T cells in infants and neonatal mice[J]. BMC Pediatr, 2021, 21(1): 317. DOI:10.1186/s12887-021-02794-x |
| [38] |
Dong R, Zhao R, Zheng S. Changes in epigenetic regulation of CD4+ T lymphocytesin biliary atresia[J]. Pediatr Res, 2011, 70(6): 555-559. DOI:10.1203/PDR.0b013e318232a949 |
| [39] |
Möhn N, Bruni E, Schröder A, et al. Synthetic retinoid AM80 inhibits IL-17 production of gamma delta T cells and ameliorates biliary atresia in mice[J]. Liver Int, 2020, 40(12): 3031-3041. DOI:10.1111/liv.14639 |
| [40] |
Oita S, Saito T, Hashimoto R, et al. Frequency of infiltrating regulatory T-cells in the portal tract of biliary atresia[J]. Pediatr Surg Int, 2023, 39(1): 259. DOI:10.1007/s00383-023-05547-2 |
| [41] |
Li K, Zhang X, Yang L, et al. Foxp3 promoter methylation impairs suppressive function of regulatory T cells in biliary atresia[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 311(6): G989-G997. DOI:10.1152/ajpgi.00032.2016 |
| [42] |
Luo YH, Bednarek J, Chaidez A, et al. Regulatory T cell (Treg) cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 deficits in biliary atresia (BA) and disease rescue with Treg augmentation in murine BA[J]. Gastro Hep Adv, 2022, 1(3): 461-470. DOI:10.1016/j.gastha.2021.12.012 |
| [43] |
Chen C, Wang HZ, Xu LL, et al. MAPK signaling pathway induced LOX-1+ polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells in biliary atresia[J]. Clin Immunol, 2024, 268: 110355. DOI:10.1016/j.clim.2024.110355 |
| [44] |
Lages CS, Simmons J, Chougnet CA, et al. Regulatory T cells control the CD8 adaptive immune response at the time of ductal obstruction in experimental biliary atresia[J]. Hepatology, 2012, 56(1): 219-227. DOI:10.1002/hep.25662 |
| [45] |
Miethke AG, Saxena V, Shivakumar P, et al. Post-natal paucity of regulatory T cells and control of NK cell activation in experimental biliary atresia[J]. J Hepatol, 2010, 52(5): 718-726. DOI:10.1016/j.jhep.2009.12.027 |
| [46] |
Liu YJ, Li K, Yang L, et al. Dendritic cells regulate Treg-Th17 axis in obstructive phase of bile duct injury in murine biliary atresia[J]. PLoS One, 2015, 10(9): e0136214. DOI:10.1371/journal.pone.0136214 |
| [47] |
Liu MT, Zhu Y, Meng WD, et al. Potential therapeutic effect of dimethyl fumarate on Treg/Th17 cell imbalance in biliary atresia[J]. Clin Immunol, 2025, 272: 110439. DOI:10.1016/j.clim.2025.110439 |
| [48] |
Wang J, Xu YH, Chen ZH, et al. Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia[J]. Cell, 2020, 183(7): 1867-1883. e26. DOI:10.1016/j.cell.2020.10.048 |
| [49] |
Luo YH, Brigham D, Bednarek J, et al. Unique cholangiocyte-targeted IgM autoantibodies correlate with poor outcome in biliary atresia[J]. Hepatology, 2021, 73(5): 1855-1867. DOI:10.1002/hep.31504 |
| [50] |
Lu BR, Brindley SM, Tucker RM, et al. α-Enolase autoantibodies cross-reactive to viral proteins in a mouse model of biliary atresia[J]. Gastroenterology, 2010, 139(5): 1753-1761. DOI:10.1053/j.gastro.2010.07.042 |
| [51] |
Qiu YR, Yang JX, Wang WM, et al. HMGB1-promoted and TLR2/4-dependent NK cell maturation and activation take part in rotavirus-induced murine biliary atresia[J]. PLoS Pathog, 2014, 10(3): e1004011. DOI:10.1371/journal.ppat.1004011 |
| [52] |
Zhang RZ, Lin ZF, Fu M, et al. The role of neonatal Gr-1+myeloid cells in a murine model of rhesus-rotavirus-induced biliary atresia[J]. Am J Pathol, 2018, 188(11): 2617-2628. DOI:10.1016/j.ajpath.2018.07.024 |
| [53] |
Ye RC, Ma SG, Chen Y, et al. Single cell RNA-sequencing analysis reveals that N-acetylcysteine partially reverses hepatic immune dysfunction in biliary atresia[J]. JHEP Rep, 2023, 5(11): 100908. DOI:10.1016/j.jhepr.2023.100908 |
| [54] |
Xiao MH, Wu SH, Liang PS, et al. Mucosal-associated invariant T cells promote ductular reaction through amphiregulin in biliary atresia[J]. EBioMedicine, 2024, 103: 105138. DOI:10.1016/j.ebiom.2024.105138 |