进行性骨化性肌炎(fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP)又称进行性骨化性纤维发育不良，是一种罕见的常染色体显性遗传性结缔组织病，以先天性拇趾短缩、拇外翻畸形和进行性软组织异位骨化为核心特征，发病率为1/200万~1/120万，无明显种族、性别及地域差异^[1]。患儿出生时常伴有拇指或拇趾短缩畸形，发病时多无明显诱因出现头颈部肿块，以颈、脊柱最常受累，偶有家族史。该病呈进行性致残病程，异位骨化可累及肌肉、肌腱、韧带及筋膜，导致关节活动受限、肢体挛缩，严重者可因呼吸肌受累或脊柱畸形压迫脏器而危及生命，严重影响儿童生长发育与生活质量。由于该病罕见且儿童期表型可能不典型，临床易出现诊断延迟或误诊。本文回顾性分析湖南省儿童医院2020年1月至2025年12月收治的3例FOP患儿临床资料，并复习2020—2026年PubMed、中国知网、万方和维普中文数据库相关文献，总结儿童FOP的临床特征、诊治要点及研究进展，供临床参考和丰富中国儿童FOP病例数据库。

收集2020年1月至2025年12月湖南省儿童医院收治的3例FOP患儿临床资料。病例纳入标准：符合《罕见病病种诊疗指南(2025年版)》中FOP诊断标准，存在先天性拇趾/拇指短缩畸形，伴进行性软组织异位骨化，且经基因检测证实存在ACVR1基因突变。本研究获得湖南省儿童医院伦理委员会审核批准(HCHLL — 2026 — 146)，患儿监护人均知情并签署知情同意书。

回顾性收集患儿以下临床资料：①一般情况、出生史、家族史、临床表现；②实验室检查(血常规、C反应蛋白、血沉、碱性磷酸酶等)、影像学检查(X线、CT、MRI)及基因检测结果；③治疗方案及随访情况。

以“fibrodysplasia ossificans progressiva”、“ ACVR1 ”为英文关键词，检索Pubmed数据库；以“进行性骨化性肌炎”、“ ACVR1基因突变”为中文关键词检索中国知网、万方数据库、维普数据库，检索起止时间为2020年1月至2026年2月。文献纳入标准：①诊断为进行性骨化性肌炎，且基因检测结果为ACVR1突变；②年龄18岁以下；③临床资料完整；④语言为中文或英文。排除标准：①诊断依据不足；②缺乏基因诊断；③有骨化性肌炎病变处手术史；④为创伤后继发性异位骨化。本研究共检索到符合上述纳入与排除标准文献6篇，累计报道14例患儿。

病例1，男，6岁5个月，因“左肩背肿块5 d”于2023年5月就诊。患儿系足月顺产，出生时即存在双侧拇趾外翻、短缩畸形及双侧拇指短缩畸形，无家族遗传病史，无发热、疼痛及外伤史。体格检查：颈部左侧屈20°，右侧屈10°，前屈20°，后伸20°；左肩背可触及大小约16 cm×8 cm肿块(图 1A)，质硬，边界欠清，无压痛；左上肢主动上举受限(图 1B)；左肩关节前屈100°，后伸20°，外展130°，内收20°，内旋30°，外旋30°；右肩关节活动基本正常。双侧拇指短缩畸形，双侧拇趾外翻、短缩(图 1C至图 1G)。辅助检查：血常规、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)及肝肾功能均正常，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)无明显升高。影像学检查：MRI提示颈部、肩胛下及胸壁广泛性不规则异常信号，增强后明显强化，考虑骨化性肌炎可能(图 1H至图 1J)。CT提示颈后部、背部不规则低密度影伴多发钙化灶(图 1K)；全外显子测序检出ACVR1基因第6外显子c.617G>A(p.R206H)杂合突变(图 2)，确诊FOP。予布洛芬10 mg/kg、每日3次口服，避免局部按摩及外伤刺激。联合康复科制定个体化功能训练方案，包括：被动关节活动、肌肉牵伸训练。随访2年7个月，患儿肩背肿块无明显增大，钙化范围无缩小，双上肢可上举至肩平，颈部屈曲功能稳定，无新发病灶或急性炎症发作。

图 1 进行性骨化性肌炎患儿(病例1)主要临床表现及影像学结果 Fig.1 Clinical manifestations and imaging features in Case No.1 of fibrodysplasia ossificans progressive 注  A：左肩背部肿胀；B：双上肢主动上举受限；C：双手拇指外翻、短缩；D：双手X线片可见掌骨短缩；E：双足拇趾外翻；F、G：双足X线片提示拇外翻，第1跖骨畸形；H：MRI冠状位T2WI左侧颈部、肩胛下及胸壁软组织肿胀(红色箭头)；I~J：增强MRI T1WI冠状位和矢状位可见病变软组织显著强化(红色箭头)；K：颈椎CT平扫矢状位重建颈背部见钙化灶(红色箭头)

图 2 进行性骨化性肌炎(病例1)全外显子测序结果 Fig.2 Whole exome sequencing results for Case No.1 of fibrodysplasia ossificans progressive 注  红色箭头示ACVR1基因c.617G>A(p.Arg206His)杂合变异，为新发突变(检测平台：Illumina NovaSeq 6000，测序深度：100×)

病例2，男，6个月20天，因“发现尿道开口异常、右侧阴囊空虚6月余”于2024年3月就诊。患儿系足月剖宫产，无排尿异常及外伤史，家族中无类似病史。体查：阴茎屈曲、外观短小，尿道口开口于阴茎阴囊交界处，包皮背侧堆积呈帽状覆盖龟头，腹侧缺损，龟头外露、红润；右侧阴囊空虚，右侧腹股沟上段可触及大小约1.0 cm×0.8 cm睾丸；左侧阴囊内睾丸大小、质地正常。双侧拇趾轻度短缩外翻，双侧拇指无明显异常，全身无软组织肿块，关节活动度正常。辅助检查：泌尿系及阴囊彩超提示左侧睾丸于阴囊与腹股沟之间移动，右侧睾丸位于腹股沟上段，血供正常；Gesell发育评估提示中度发育迟缓；血常规、肝肾功能、CRP、ESR等均正常。全外显子测序检出ACVR1基因第6外显子c.617G>A(p.R206H)杂合突变，确诊FOP。予右侧睾丸下降固定术，术后恢复良好；告知家属疾病进展特点，嘱避免外伤、肌肉注射及局部刺激, 行发育迟缓康复训练。随访1年9个月，患儿睾丸位置正常，排尿功能良好，无新增软组织肿块及钙化，关节活动度正常，发育迟缓改善。

病例3，男，9岁3个月，因“左肩背部、颈部肿胀3年余”于2025年8月就诊。无家族遗传病史。6岁时无明显诱因出现左肩部酸痛，当地医院X线检查提示：左肩部软组织内片状稍高密度影，边界模糊；双足X线检查示双侧拇趾短缩、趾间关节间隙变窄，当时诊断为“肌肉劳损”，嘱减少活动、避免局部刺激。此后左肩部酸痛反复出现，入院前1周左肩背部及颈部肿胀加重，伴左肩外展困难。体格检查：左肩胛部肿胀、质硬，压痛不明显；左肩关节前屈90°，后伸20°，外展120°，内收20°，内旋30°，外旋30°；右肩关节活动基本正常。颈部左侧屈30°，右侧屈20°，前屈30°，后伸30°。双手拇指及双足拇趾短缩畸形，无外翻。辅助检查：血常规、CRP、ESR正常，ALP 230 U/L(正常值40~150 U/L)。颈椎、胸椎MRI平扫+增强提示：双侧颈椎旁、左侧枕后部、肩颈项部、左侧胸壁、左侧胸背部及双侧腰骶背部软组织广泛异常信号；第4颈椎至第2胸椎椎体异常，部分椎板骨性融合，多个颈胸椎间盘T1WI信号减低，第1骶椎上缘局部稍凹陷。CT提示：左侧枕后部、肩颈部软组织广泛异常密度影伴钙化倾向。对比6岁时X线片，提示病变从炎性浸润阶段逐步进展至钙化阶段。全外显子测序检出ACVR1基因第6外显子c.617G>A(p.R206H)杂合突变，确诊FOP。予甲泼尼龙1 mg/(kg·d)口服，急性期制动。2周后康复科行关节功能训练，包括颈椎、肩关节被动活动及核心肌群训练。随访4个月，患儿肩背部、颈部肿胀消退，左肩关节功能改善，软组织钙化范围无扩大。

共获得符合纳入与排除标准文献6篇，报道14例患儿。其中男9例、女5例，中位年龄4.5岁(范围：1个月至13岁)，与本研究患儿年龄分布(6个月20天至9岁3个月)基本一致。14例患儿临床资料见表 1。

表 1 Table 1

表 1 既往文献报道14例进行性骨化性肌炎患儿临床资料 Table 1 Clinical data of 14 FOP children reported in previous literature

表 1 既往文献报道14例进行性骨化性肌炎患儿临床资料 Table 1 Clinical data of 14 FOP children reported in previous literature 第一作者 发表年份 性别 年龄 ACVR1突变类型 突变位点 主要病变部位 Cappato等[2] 2021 男 3岁 c.772A>T p.R258W 头颈部、背部、足部(拇趾畸形) Noufal等[3] 2025 男 12岁 c.617G>A p.R206H 背部、腋下、足部、颞下颌关节 De Brasi等[4] 2021 女 9岁 c.617G>A p.R206H 颈肩背部、足部(拇趾畸形) 2021 男 3岁 c.617G>A p.R206H 头颈部、胸部、背部 Chan等[5] 2023 男 5岁 c.617G>A p.R206H 多关节、背部 女 1岁 c.617G>A p.R206H 头皮、背部 女 4岁 c.617G>A p.R206H 颈部、胫骨、膝部 女 13岁 c.617G>A p.R206H 颈、肩、背部、颞下颌关节 女 1个月 c.617G>A p.R206H 头、颈、背部、前臂 男 5岁 c.617G>A p.R206H 髋部、足部(拇趾畸形) 女 5岁 c.617G>A p.R206H 颈、背、肩部 男 1个月 c.617G>A p.R206H 足部(拇趾畸形)、髋部 Martín-García等[6] 2021 女 3岁 c.983G>A p.G328E 头颈部、胸部、背部、髋部、四肢(严重畸形) Yilmaz等[7] 2025 女 5岁 c.617G>A p.R206H 颈部、背部、腹部、腹股沟

FOP的首发症状多为头颈部肿块，颈部、脊柱最易受累，肿块多由颈部开始逐渐发展至全身各大关节，造成患儿活动能力受限甚至丧失，其诊断主要依靠临床表现、影像学检查及基因检测^[8]。其发病机制与ACVR1/ALK2基因的杂合错义突变相关^{[1, 9]}。该基因定位于常染色体2q23 - 24区域，编码Ⅰ型激活素A受体/激活素受体样激酶2，其突变导致骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号通路异常激活和传导增强，诱发FOP的特征性病理改变，如异位骨形成、软骨异常增生及关节融合。临床上FOP以散发为主，部分呈常染色体显性遗传特征。约97%的患儿存在ACVR1/ALK2基因经典复发性激活突变，该突变发生于蛋白质的富甘氨酸丝氨酸域保守残基位点，具有完全外显率，多为新发突变^[10]；另有少数FOP患儿检测到该基因的其他罕见突变类型，这类非经典突变也是造成疾病临床表型存在个体差异的重要原因。本组3例均携带ACVR1基因c.617G>A(p.R206H)杂合突变，与既往文献报道一致。

FOP的临床表现存在异质性。一项纳入33例FOP患者的研究显示，约66%的患者存在拇趾短缩，其中约77%合并拇外翻；影像学检查可见其近端趾骨形态异常(三角形至梯形不等)，且近、远端趾骨融合比例随年龄增长而逐渐升高^[11]。FOP患者还可合并股骨异常、脊柱畸形、股骨颈短粗、骨骺线增宽等其他骨骼异常。颈部僵硬多在婴儿期出现(早于颈部异位骨化)，是早期识别的关键。该症状源于颈椎椎弓根、椎板、棘突发育异常，影像学检查可见椎体缩窄、椎弓根增宽，且多数患者伴早期颈椎小关节融合，进而引发颈椎强直；伴随椎体间骨桥形成，患者颈椎活动度会进一步下降，婴儿期爬行功能会受到影响^[12]。本组3例均存在先天性拇趾/拇指短缩畸形，其中病例3在6岁时行足X线检查即明确双侧拇趾短缩、骨结构发育异常及趾间关节间隙变窄；2例存在肩颈部活动受限，系FOP的早期表现，随着病程发展，最终可能导致颈部僵硬。病例2以泌尿系统畸形(尿道口异位、右侧隐睾)和拇趾短缩为首发表现，属于罕见临床表型，提示FOP可能合并多系统先天性畸形。

一项前瞻性队列研究结果显示，FOP患者在3年随访周期内，炎症发生率达71.9%^[13]。患者对创伤性事件极为敏感，局部软组织损伤、肌肉注射、病毒感染、跌倒等，以及全身炎症反应(包括流感病毒感染)等均可诱发疼痛性软组织炎症发作^[14]。软组织炎症发作最初表现为局部疼痛、红肿，此后逐渐形成硬结、疼痛及硬化，形成影像学可见的骨化。骨化多首先出现在中轴骨与身体近端部位，后逐渐累及外周及远端区域^[13-14]；骨化部位与发病年龄有相关性，8岁前患儿异位骨化多见于躯干、颈部和上肢，8岁后更易出现在下肢^[14]。全身进展性异位骨化不仅造成躯干畸形、四肢关节挛缩，还会伴随剧烈疼痛^[15]。骨化过程具有不可逆性，形成的异位骨会永久存在，多数患者在20~30岁时丧失行走能力^[16]：颞下颌关节受累时，会造成进食与言语障碍，长期还会导致患者营养状况下降；中耳部位的异位骨化可引发部分患者听力受损；脊柱、胸骨、肋骨的异位骨化及肋椎关节强直，会限制胸廓舒张活动，最终发展为限制性通气功能障碍。而通气功能异常等问题会进一步诱发心肺相关并发症，重症肺炎、胸廓功能不全、右心衰竭等，是导致患者死亡的常见原因，显著缩短了FOP患者的预期寿命。

FOP患者新发异位骨化时，血清前列腺素、碱性成纤维细胞生长因子等指标可升高，但目前尚无特异性生化检查可确诊该病^[17]。影像学检查是FOP病情评估的核心手段。X线检查可发现肌肉走行方向条柱状钙化影，早期炎症阶段敏感性较低；CT能清晰显示异位骨化的范围、形态及与邻近骨骼的解剖关系，MRI对疾病早期炎症阶段敏感性更高，可在骨化形成前识别软组织水肿、炎性浸润，为早期干预提供影像学支撑，同时可评估肌肉、神经受压情况。

糖皮质激素可缓解FOP患者早期软组织肿胀。该药物需在炎症发作24 h内使用；对关节、颌骨、颌下部位的急性发作，推荐泼尼松2 mg·kg^-1·d^-1，疗程＜4 d；严重软组织外伤或外科操作后，也可口服泼尼松1~2 mg·kg^-1·d^-1，连用3~4 d，预防重度软组织肿胀发作。糖皮质激素不宜长期使用，停药后或不宜使用时，可换用非甾体类抗炎药或选择性环氧化酶-2抑制剂，持续控制症状与炎症发作。本组3例患儿采用糖皮质激素、非甾体抗炎药联合康复训练，随访期间病情均稳定无明显进展。但儿童临床试验数据有限，且药物可及性低，尚未在国内儿童患者中广泛应用。未来需推动靶向药物在儿童中的临床试验，避免不当训练诱发骨化进展，进一步优化儿童FOP治疗方案。慢性期可通过轻柔康复训练、矫形器佩戴等，维持关节活动度，预防肢体挛缩与脊柱畸形，同时避免外伤、肌肉注射等诱发因素。

FOP保守的病理生理靶点为药物研发提供了方向，多款候选药物正处于临床或临床前试验阶段。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼可作用于FOP炎症相关多个位点，或对异位骨化有效。Nikishina等^[18]报道JAK抑制剂托法替尼可降低常规治疗无效者的炎症发作频率。此外，托索单抗(激活素A单克隆抗体)、视黄酸受体-γ激动剂等靶向激活素A或BMP信号通路的药物，均在临床试验中。FOP的基因治疗也在探索中^[19]。FOP病程不可逆，矫形手术、牵引及支具治疗均可能诱发严重异位骨化，故一般不推荐采取此类干预。仅当畸形危及生命时才考虑手术，如Moore等^[20]报道的5例“颌触胸”重度颈椎畸形患者，因畸形影响通气功能而行矫形手术。

本研究为单中心病例分析，样本量较小，缺乏大样本队列研究数据；随访时间最长2年7个月，长期预后情况及骨化进展规律需进一步观察；国内中文文献报道少，2021—2025年间无新增病例报告，无法全面反映中国儿童FOP诊疗现状与地域差异。未来需进一步探索FOP的发病机制，明确特异性干预靶点，研发可减缓、阻断甚至逆转异位骨化的靶向药物，基因治疗、干细胞治疗等新型策略亦具潜在价值。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  周海银负责文献检索、论文撰写；周海银、朱光辉负责论文设计；陈玉坤、陈艳瑛负责数据收集；陈艳瑛、刘萍萍负责研究结果分析与讨论；朱光辉负责全文知识性内容的审读与修正