2026, Vol. 25
2. 上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院性发育异常中心, 上海 200062;
3. 上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院内分泌科, 上海 200062
2. Difference of Sex Development Center, Shanghai Children's Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China;
3. Department of Endocrinology, Shanghai Children's Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China
手指比(2D ∶ 4D)是指第二指(2D)与第四指(4D) 的长度比值，是人类群体中一种稳定的生物学特征，具有明显的性别二态性(即男性群体与女性群体存在明显差异)，具体表现为男性显著小于女性[1]。人类2D ∶ 4D在胚胎发育第8周开始形成，于男性化编程窗口(masculinization programming window，MPW)期(即胚胎发育第8~14周)稳定，之后2D ∶ 4D数值不再受年龄与体格发育影响而变化[2]。
MPW期雄激素水平决定外生殖器的雄性化发育程度。若男性胎儿在此期间雄激素不足，可导致阴茎发育障碍，表现为小阴茎或“阴蒂”外观；反之，若女性胎儿在此期间雄激素过量，可致阴蒂明显肥大。由于2D ∶ 4D的形成期与MPW期高度重合，有学者推测其与雄激素暴露水平密切相关[1]。动物实验证实，2D ∶ 4D数值与MPW期雄激素暴露关系密切，MPW期雄激素高暴露的小鼠2D ∶ 4D降低[3]；而建立MPW期低睾酮暴露的小鼠模型后发现，小鼠的2D ∶ 4D升高[4]。人体研究也发现，胎儿期性激素暴露水平(尤其是雄激素和雌激素)可影响手指发育模式[3]。也有研究发现胎儿软骨发育与产前雄激素暴露有关[5]。因此，2D ∶ 4D被认为是反映孕早期尤其是MPW期胎内雄激素水平的间接标志物。
性发育异常(disorders/differences of sex development, DSD)是一类先天性疾病，表现为个体的染色体、性腺或解剖性别发育不典型，常与性激素合成、代谢或受体功能异常相关[6]。不同类型DSD患者胎内雄激素暴露水平存在差别，雄激素暴露低下可致出生后男性外生殖器出现不同程度的女性化表现，如17α羟化酶/17, 20-裂解酶缺陷、雄激素受体不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)、性腺发育不全等；雄激素暴露过高则导致女性外生殖器出现不同程度的男性化表现，如21羟化酶缺乏所致先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)女性患儿。然而，目前仍有相当比例的DSD患者无法通过现有技术明确病因，或无法明确胎儿期尤其是MPW期的雄激素水平，从而难以描述该类疾病在胎内的病理生理演变过程，进一步认识此类罕见疾病，需追溯其胚胎期雄激素暴露水平，这对临床及科研均有重要意义。然而现有技术手段和孕检流程难以获取孕期胎儿雄激素数值，因而需要可靠的替代指标来间接反映胚胎期雄激素暴露水平。
如前所述，2D ∶ 4D被认为是反映MPW期雄激素暴露水平的潜在“生物学标志物”，具有一定的可靠性和可重复性[7]。然而，目前尚无研究综合不同类型DSD患者的2D ∶ 4D数据，并验证其作为DSD患者MPW期雄激素暴露评价标准及辅助诊断的价值。基于上述背景，本研究假设DSD患者因胎儿期雄激素环境显著偏离典型模式，其2D ∶ 4D可能呈现特殊分布，从而为DSD的鉴别及机制探讨提供线索。本研究旨在通过2D ∶ 4D这一无创、易测的指标，辅助理解DSD患儿胚胎发育内分泌环境，并评估其作为反映胎儿MPW期雄激素水平的潜力。
资料与方法 一、临床资料 (一) 一般资料与分组本研究采取前瞻性研究设计。收集2023年10月至2026年2月上海市儿童医院收治的DSD患儿作为观察组，按照疾病类型分为46, XX 21羟化酶缺乏症、46，XY 5α还原酶缺乏症、46, XY 17α羟化酶缺乏症、双侧性腺发育不良(46, XY及含Y染色体的嵌合型)、完全性雄激素受体不敏感综合征(complete androgen insensitivity syndrome, CAIS)、克氏综合征6个亚组。同时收集本院同期接诊的男性包茎和(或)鞘膜积液患儿及女性阑尾炎和(或)腹股沟斜疝患儿作为正常对照组。
(二) 纳入与排除标准1. 纳入标准：观察组：经术前外周血染色体分析及基因检测，并经MDT讨论后诊断明确的特定类型DSD患儿，包括：21羟化酶缺乏症(46, XX，基因检测明确为CYP21A2突变)、5α还原酶缺乏症(46，XY，基因检测明确为SRD5A2突变)、17α羟化酶缺乏症(46, XY，基因检测明确为CYP17A1突变)、CAIS(46, XY，完全女性表型，基因检测明确为AR基因突变)、46, XY或46, XY嵌合体(其他染色体核型)、克氏综合征(核型为47, XXY)、经术中及术后病理检查明确诊断为双侧性腺发育不良。
对照组：同期住院的性发育正常儿童，诊断为包茎、鞘膜积液、阑尾炎或腹股沟斜疝，且无内外生殖器发育异常表现。男性要求阴茎长度正常，双侧睾丸位于阴囊且发育正常；女性要求大小阴唇及阴蒂发育正常。
2. 排除标准：①手指复印件模糊或有阴影；②合并骨骼发育不良、多指(趾)畸形或手指弯曲；③仅单侧手指复印件可用；④合并其他系统畸形；⑤对照组为试管婴儿或有母体产前使用激素保胎史。
二、研究方法收集所有患儿双手复印件，方法如下：患儿手掌朝下，手指完全伸直，自然并拢。手掌面与指腹紧贴复印机玻璃面板，均匀按压。复印后取出复印件，检查手指指尖、手掌边缘及手腕线，确保手指完整印出，核对指尖和指根褶皱处是否清晰。若患儿手掌过大，可左右手掌分开复印。
手指长度测量方法：在手掌复印件上，测量自手掌与手指连接处掌面最根部褶皱处(掌指褶皱)中点至手指腹面指尖末端中点的直线距离。使用测量精度为0.01 mm的电子游标卡尺分别测量患儿第二指(2D)与第四指(4D)长度，手指长度单位为mm，测量数值精确至小数点后2位数。每个手指长度重复测量2次，取2次测量平均值作为最终手指长度，并计算患儿左侧2D ∶ 4D(L 2D ∶ 4D), 右侧2D ∶ 4D(R 2D ∶ 4D), 以及双侧2D ∶ 4D的平均值(M 2D ∶ 4D)，比较正常男性、正常女性与观察组内各组患儿的M 2D ∶ 4D差异。
三、统计学处理应用SPSS 20.0进行统计学分析，采用Shapiro-Wilk检验对数据进行正态性检验，并结合Q-Q图进行综合判断。对于不服从正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)描述，同一手指重复测量结果的一致性使用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评价，L 2D ∶ 4D与R 2D ∶ 4D对比采用Wilcoxon符号秩检验，两组间M 2D ∶ 4D比较采用Mann-Whitney U检验，多组间M 2D ∶ 4D比较采用Kruskal-Wallis检验，将对照组(正常男性组、正常女性组)和观察组(6组疾病组)的M 2D ∶ 4D进行整体Kruskal-Wallis检验，随后对照组(正常男性组、正常女性组)分别与观察组各亚组进行Kruskal-Wallis检验，采用Dunn检验进行事后两两比较，并使用Bonferroni校正显著水平。采用受试者操作特征曲线评价M 2D ∶ 4D对DSD(满足样本量要求)的诊断价值，绘制ROC曲线。计算曲线下面积(area under the curve, AUC)及其95%CI，并计算最佳截断值对应的灵敏度与特异度。组间比较图像和ROC曲线使用GraphPad Prism 10进行绘制，P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果本研究共纳入患儿137例(表 1)，年龄9.00(5.80, 11.87)岁。观察组77例中，46，XX 21羟化酶缺乏症21例，46, XY 5α还原酶缺乏症12例，46，XY 17α羟化酶缺乏症6例，双侧性腺发育不良11例，CAIS18例，克氏综合征9例。对照组60例中，男30例，女30例。组内相关系数评价重复测量数据可信度结果显示，左侧第二指重复测量2次的一致性ICC值为0.999，F检验结果显著(P＜0.001)；左侧第四指重复测量2次的一致性ICC值为0.998，F检验结果显著(P＜0.001)；右侧第二指重复测量2次的一致性ICC值为0.999，F检验结果显著(P＜0.001)；右手第四指重复测量2次的一致性ICC值为0.999，F检验结果显著(P＜0.001)。经Wilcoxon符号秩检验分析提示，137例患儿左右两侧2D ∶ 4D差异无统计学意义(P=0.230)。
| 表 1 性发育异常患儿第二指与第四指长度比研究中观察组与对照组临床资料 Table 1 Clinical characteristics of DSD children in observation and control groups for 2D∶4D ratio study |
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Mann-Whitney U检验分析显示，正常男性与女性左侧2D ∶ 4D(P=0.017)和右侧2D ∶ 4D(P=0.032) 差异均存在统计学意义，正常男性与正常女性的M 2D ∶ 4D差异也存在统计学意义(P=0.010)，正常男性的M 2D ∶ 4D小于正常女性。
将观察组患儿按照病种分为6个亚组，经过整体Kruskal-Wallis检验显示，本研究共8组患儿M 2D ∶ 4D差异具有统计学意义(H=40.71，P＜0.0001)。各观察组分别与对照组中正常男性和正常女性的M 2D ∶ 4D进行比较，各组间Kruskal-Wallis检验显示，46，XX 21羟化酶缺乏症亚组(P＜0.001)、46，XY 5α还原酶缺乏症亚组(P=0.001)、46，XY 17α羟化酶缺乏症亚组(P=0.018)、双侧性腺发育不良亚组(P=0.007)、CAIS亚组(P＜0.001)及克氏综合征亚组(P=0.003)的组间M 2D ∶ 4D差异有统计学意义。除46，XY 17α羟化酶缺乏症患儿外，观察组中各类疾病与正常男性和正常女性的M 2D ∶ 4D差异均存在统计学意义(P＜0.05)。见图 1。随后采用Dunn检验经Bonferroni矫正对各观察组与对照组(正常男性和正常女性)的M 2D ∶ 4D进行两两比较，结果(图 2)显示：①46，XX 21羟化酶缺乏症患儿的M 2D ∶ 4D显著低于正常女性(矫正后P=0.002)，与正常男性差异无统计学意义(矫正后P＞0.05)。②5α还原酶缺乏症患儿的M 2D ∶ 4D低于正常女性(矫正后P=0.003)，与正常男性差异无统计学意义(矫正后P＞0.05)。③17α羟化酶缺乏症患儿的M 2D ∶ 4D较正常男性和正常女性的差异均无统计学意义(矫正后P＞0.05)。④双侧性腺发育不良患儿M 2D ∶ 4D高于正常男性(矫正后P=0.019)。⑤CAIS患儿M 2D ∶ 4D高于正常男性(矫正后P＜0.0001)。⑥克氏综合征患儿M 2D ∶ 4D高于正常男性(矫正后P＜0.001)。左侧2D ∶ 4D和右侧2D ∶ 4D分析与上述结果相似。
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图 1 观察组性发育不良患儿与对照组M 2D ∶ 4D比较 Fig.1 Pairwise comparison of M 2D ∶ 4D ratios between various types between DSD and control groups 注 M 2D ∶ 4D: 第二指与第四指长度比平均值；CAIS：完全性雄激素受体不敏感综合征；事后两两比较采用Dunn检验，经Bonferroni校正，a: P＜0.05，b: P＜0.01，c: P＜0.001，d: P＜0.0001；ns: 无统计学意义 |
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图 2 M 2D ∶ 4D预测21羟化酶缺乏症(A)和完全性雄激素受体不敏感综合征(B)的ROC曲线 Fig.2 ROC curves of M 2D ∶ 4D for predicting 21-hydroxylase deficiency(A) and CAIS(B) 注 M 2D ∶ 4D: 第二指与第四指长度比平均值；ROC曲线：受试者操作特征曲线 |
本研究中21羟化酶缺乏症和CAIS患儿满足ROC曲线样本量要求，ROC曲线分析(图 2)显示，M 2D ∶ 4D对21羟化酶缺乏症和CAIS的预测具有较高的准确性。预测21羟化酶缺乏症(图 2A)的曲线下面积为0.820(P＜0.001，95%CI: 0.7064~0.9349)，M 2D ∶ 4D最佳截断值为0.955，灵敏度为90.48%，特异度为63.33%。预测CAIS(图 2B)的曲线下面积为0.845(P＜0.001，95%CI: 0.7363~0.9544)，M 2D ∶ 4D最佳截断值为0.965，灵敏度为72.22%，特异度为76.67%。
讨论有研究发现，脊椎动物中泌尿生殖系统和附肢骨骼的分化均受到HOX基因家族的调控[8]。雄激素和雌激素受体在发育中的手指间充质细胞也有表达[9]。宫内激素水平会影响性激素受体的激活比例，从而影响指骨软骨细胞增殖和分化速度[3]。Manning等[1]于1998年首次证明男性睾酮浓度与右手2D ∶ 4D呈负相关。Richards等[10]研究发现, 女婴2D ∶ 4D平均值与羊水睾酮呈负相关，但与母体睾酮无显著相关。Zheng等[3]利用小鼠模型研究发现雄激素和雌激素受体信号通路之间的平衡决定了指骨生长板软骨细胞的增殖，证明了手指长度与性别二态性的发育机制。
许多学者认为，右侧2D ∶ 4D的性别差异显著大于左侧，并提出右手更适合作为2D ∶ 4D测量的标准选择[11]。但也有研究证明左侧与右侧数值无明显差异，双手平均值可提高精度、减少单侧测量的误差[1]。本研究发现左右手并无明显差异(P=0.230)，为消除测量偏倚，选择以2D ∶ 4D平均值作为观察指标。手指长度的测量方法主要包括直接测量[1]、间接成像测量[12]、影像学测量[13]三类。目前多采用前两种测量方法。
MPW期(尤其8~12周)是外生殖器分化的关键期[14]。双氢睾酮通过雄激素受体调控形态发生，此时期激素暴露或者药物干扰是性别发育异常的主要诱因[15]。若此时期宫内激素暴露异常，对胎儿外生殖器发育可产生较大影响，如高雄激素可导致女性胎儿出现阴蒂肥大、阴唇融合等男性化表现，男性胎儿则出现阴茎增大或阴囊色素沉着等性早熟特征；高雌激素可导致男性胎儿出现阴茎发育不全、尿道下裂等女性化表现，女性胎儿则出现青春期性腺功能异常的风险。但由于技术手段与伦理的限制，目前临床上很难采集到准确的MPW期胎内雄激素水平，因此也无法对类似DSD及尿道下裂等先天性疾病做出精准的病因分析与病理生理演变推理。如前所述，2D ∶ 4D形成期与MPW期性激素暴露水平有关，有学者认为其可以间接反映患儿在母体MPW期的雄激素暴露水平[16]。本研究基于这个认识，通过对比分析不同类型DSD患者的2D ∶ 4D，来验证2D ∶ 4D能否作为孕早期雄激素水平的间接指标。
90% ~95%的CAH因21羟化酶缺乏引起，通过基因学检测多数可以发现CYP21A2突变(于孕8周左右开始)，由于21羟化酶缺乏导致皮质醇和醛固酮合成障碍，同时17羟孕酮大量堆积并转向雄激素合成途径，从而产生过量雄激素，这种情况会造成女性胎儿出生后外生殖器男性化表现，而男性胎儿外生殖器无明显异常[17]。本研究中21羟化酶缺乏症患儿染色体核型均为46，XX，就诊时外生殖器表现为不同程度男性化；女性21羟化酶缺乏症患儿2D ∶ 4D数值明显低于正常女性，可能更偏向典型男性模式，这一结果与文献报道相符[18]。该结果验证了21羟化酶缺乏的女性患儿在孕早期宫内雄激素水平高于正常女性胎儿，与21羟化酶缺乏症的发病机制相符，同时也验证了2D ∶ 4D可以作为反映孕早期女性胎儿雄激素暴露水平的重要标志。ROC结果显示，当46, XX患儿M 2D ∶ 4D=0.955时，诊断为21羟化酶缺乏症的灵敏度高达90.48%，手指比可以作为21羟化酶缺乏症辅助诊断的重要指标。
雄激素不敏感综合征患儿染色体核型为46，XY，因雄激素受体(androgen receptor, AR)基因异常，身体组织在不同程度上无法对睾酮和双氢睾酮产生反应，根据受体对激素的不敏感性，可分为完全型、部分型和轻微型。CAIS患儿在胎儿期体内雄激素水平虽然正常甚至偏高，但由于AR功能丧失，机体无法吸收和利用雄激素，等同于极低甚至无雄激素的状态，出生后外生殖器外观也表现为完全女性化。以往研究表明，CAIS患者2D ∶ 4D比值更趋向于女性化[19]。本研究显示，CAIS患者2D ∶ 4D与正常男性存在显著差异，更偏向典型女性模式。CAIS的2D ∶ 4D模式说明其不仅可以反映胎儿期雄激素暴露水平，也可以反映机体在此时期对雄激素的结合利用能力。ROC曲线结果显示，当46, XY患儿M 2D ∶ 4D为0.965时，预测CAIS的灵敏度和特异度在70%左右，说明手指比可以作为CAIS辅助诊断的参考指标。
17α羟化酶是皮质醇和性激素合成通路上的关键限速酶，若男性CYP17A1基因突变，则引起此酶出现缺陷，上述合成通路在早期阶段被阻断，无法生成脱氢表雄酮、雄烯二酮，进而无法合成睾酮，最终表现为外生殖器性别判断模糊甚至完全女性化，临床上称为17α羟化酶缺乏症，是一种常染色体隐性遗传病[20-21]。有学者对P450基因单核苷酸多态性与中国大学生2D ∶ 4D之间的关联性进行研究，发现CYP17A1基因中rs1004467和rs2486758是影响2D ∶ 4D的重要SNP位点，不同CYP基因之间的交互作用也可能参与调控2D ∶ 4D的形成[22]。目前尚无研究探索17-OHD患儿2D ∶ 4D情况，但因为患儿胎儿期雄激素合成严重不足，推测其2D ∶ 4D模式应更偏向女性。然而，本研究并未发现17-OHD患儿2D ∶ 4D与正常男性存在显著差异，但其数值表现出一定升高和偏向女性的趋势。这一结果可能与本研究中该病种入组人数较少有关。除样本量影响外，并非所有CYP17A1突变都会导致酶活性功能全部丧失，临床上存在联合性17α-羟化酶/17, 20-裂解酶完全缺乏、部分缺乏以及罕见的孤立性17, 20-裂解酶缺乏等多种类型[23]。不同类型对孕期激素水平的影响不同，从而影响2D ∶ 4D数值。其次，母体胎盘也表达CYP17A1，将胎儿来源的孕烯醇酮转化为雌激素前体，再转化为17α-羟孕烯醇酮，进一步转化为脱氢表雄酮[22]。CYP17A1突变患者与男性2D ∶ 4D数值差异无统计学意义，提示可能在孕早期存在未被完全阻断的母体雄激素活性，如来源于母体的少量雄激素或其他旁路途径，也可能提示正常男性手指比的维持不完全依赖于自身来源的雄激素。对于结果的验证，后续需要增加样本量后再进一步分析。
5α还原酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由于SRD5A2基因突变导致5α还原酶2型功能缺陷，患者睾丸功能正常，孕早期即可分泌足量的睾酮，但由于5α还原酶缺乏，睾酮转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)的效率呈不同程度降低[24]。在胎儿期因缺乏DHT，导致生殖结节向阴茎发育过程受阻，出生后表现出不同程度的小阴茎与尿道下裂表型。然而如前所述，5α还原酶缺乏症患儿在母体内早期雄激素暴露水平与正常男性胎儿应该是相似的。虽然目前尚未找到5α还原酶缺乏症与2D ∶ 4D的相关文献，但从本研究结果来看，5α还原酶缺乏症患儿2D ∶ 4D模式偏向典型男性模式，这一结果可以推测DHT在手指发育中的作用是次要或局部的，主要还是受睾酮影响，同时也可以验证2D ∶ 4D与MPW期雄激素水平的关系。
双侧性腺发育不良患儿双侧性腺均呈条索状，组织病理学检查提示纤维化，无曲细精管或卵巢组织，染色体可以是各种类型，最典型的是染色体核型为46，XY的Swyer综合征[25]。这类患者多数在胚胎发育过程中因性腺发育不良，无法产生睾酮，体内雄激素暴露水平显著低下甚至缺失，导致患儿出生后外生殖器呈完全女性化。虽然本组患儿中染色体核型含Y染色体，但其2D ∶ 4D模式与正常男性存在显著差异，其结果更偏向女性。这进一步证明双侧性发育不良的患儿在MPW期雄激素暴露水平显著低于正常男性胎儿，与预期结果相符。
克氏综合征核型为47，XXY，额外的X染色体会干扰睾丸的正常发育和功能；在胎儿期，会导致睾丸曲细精管发育不良和间质细胞功能相对不足，进而出现睾酮在正常范围或低于正常。克氏综合征患儿睾丸功能减退是渐进性的，在胎儿发育关键窗口期睾丸仍能分泌一定量的睾酮，胎儿期会出现轻度到中度雄激素相对不足[26]。研究结果提示克氏综合征患儿2D ∶ 4D数值与正常男性存在显著差异，其2D ∶ 4D数值更趋向女性，这一结果与既往文献报道相似[27]。但也有文献报道克氏综合征患儿在新生儿期睾酮水平与正常发育男性无差异[28]。据此可以推测这类患儿在MPW期雄激素暴露水平较正常男性偏低，但孕中期与孕晚期雄激素水平得到一定代偿。如果扩大样本后完全证实本研究的发现与推论，则可指导后续进一步探查此类疾病在胚胎期的病理生理演变过程。
本研究的局限性在于纳入观察组样本量偏少，可能造成部分有意义的结果未被发现。后续研究可以增加样本量，开展多中心、大样本联合研究。其次，DSD的发病与激素剂量- 时间效应密切相关，DSD患儿宫内激素异常可发生在任何时期，2D ∶ 4D仅可提示MPW期雄激素水平情况。肛门生殖器距离(anogential distance, AGD)可以评估产前雄激素作用水平及程度。AGD对DSD有一定研究价值，但在外生殖器异常、性别模糊的情况下(如阴唇部分融合)测量AGD存在较大困难与误差[29]。且AGD和阴茎长度受年龄、身高、体表脂肪等其他因素影响较大，对孕期激素水平的评估不如2D ∶ 4D准确性高。后续研究将结合上述受胎儿期雄激素影响的其他指标(包括阴茎长度、AGD等)，对DSD及其他先天性生殖系统病变进行多方面验证与分析，力争形成更全面的评估体系。
综上，本研究发现46，XX 21羟化酶缺乏症患儿2D ∶ 4D与遗传性别相反，更偏男性模式；46，XY CAIS、性腺发育不良、克氏综合征患儿2D ∶ 4D偏女性模式。以上几种DSD疾病的2D ∶ 4D模式与MPW期雄激素暴露预测相符。因此，笔者认为2D ∶ 4D是反映MPW期雄激素水平的稳定指标，可以作为诊断DSD的重要参考依据。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 梁妍、徐子涵负责文献检索，吕逸清负责论文设计，梁妍、徐子涵负责数据收集，吕逸清、梁妍负责研究结果分析与讨论，梁妍负责论文撰写，吕逸清、李嫔、黄轶晨、陈方负责全文知识性内容的审读与修正
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