Pacak-Zhuang综合征是一种由EPAS1基因突变所导致的罕见疾病。该病最早在2012年由Zhuang等^[1]所描述，并在2013年由Pacak等^[2]正式命名为Pacak-Zhuang综合征。患儿临床表现多样，可合并高血压、副神经节瘤、生长抑素瘤、胆结石、眼底病变等^[3-6]。PZS患者预后较差、病情易反复，肿瘤切除后多在术后1年左右复发^[6]。本文报道河北省儿童医院收治的1例女性PZS病例，对其临床表现、诊断及治疗进行总结分析。

患儿女，4岁，因高血压、红细胞增多症及肾门周围肿物复发多次入院。初次入院时，患儿血压为180/126 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；家族史无特殊。查体未触及明显肿物。辅助检查：红细胞7.84×10¹²/L(参考值3.50×10¹²~5.50×10¹²/L)，血清甲氧基去甲肾上腺素2.29 nmol/L(参考值≤0.90 nmol/L)，尿液甲氧基去甲肾上腺素934 nmol/24 h(参考值＜312 nmol/24 h)；腹部增强CT提示脊柱前缘旁左右两侧占位，右侧者直径1.4 cm，左侧者直径1.6 cm，双肾内片状低强化区，考虑副神经节瘤(图 1)。建议行PET/CT检查，家属拒绝。

为防止患儿血压在术中骤升骤降，决定分两次切除患儿瘤体。初次住院时，先行右侧肾门区肿物切除术，取右侧上腹部肋缘下弧形切口，逐层切开进入腹腔，可扪及右肾门区一类圆形肿物。游离肝区结肠、推开十二指肠以暴露肾门，于肾静脉汇入下腔静脉夹角内发现一约2 cm×2 cm×1.5 cm肿物，触之可致血压上升，将肿物充分游离后予以切除。患儿术后顺利出院，术后病理结果示：右侧肾门副神经节瘤，肿瘤细胞呈弥漫性及腺泡样生长，局部肿瘤细胞及细胞核呈多形性，核深染，可见巨大核仁，核分裂像活跃；免疫组化结果：CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、S-100(+)、INI-1(+)、Ki-67(5%)。2019年12月，患儿于外院行PET/CT检查提示：腹主动脉左侧可见稍低密度结节影，未见远处转移。采用石蜡病理行全外显子基因高通量测序，发现EPAS1基因12号外显子区域存在一个杂合错义突变c.1592C＞T(p.Pro531Leu)，提示存在EPAS1基因突变。随后，患儿再次于我院行左侧肾门区肿物切除术，取左侧上腹部肋缘下弧形切口，探查见腹主动脉左侧与左肾中下极内侧一约2 cm×2 cm×2 cm肿物，与周围组织粘连严重；左肾静脉水平以下腹主动脉右侧缘可见串珠样淋巴结，最大直径5 mm，均予以完整切除。术后病理结果示：左侧肾门副神经节瘤，肿瘤细胞呈巢状、片状生长，可见出血、囊性变，核仁明显，核分裂像活跃；免疫组化结果：CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、S-100(+)、INI-1(+)、Ki-67(3%)。

患儿术后2年，在我院常规随访时行腹部增强CT检查提示：左肾门前脊柱左旁可见软组织结节(图 2)，考虑为左侧副神经节瘤复发。遂取左上腹原切口，采用与第二次手术相同的手术方式进行治疗。术后病理结果示：左侧肾门副神经节瘤，肿瘤细胞呈圆形及多边形，部分可见核仁，可见瘤巨细胞，偶见核分裂像，间质血管丰富并伴出血；免疫组化结果：CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、Ki-67(2%)。

讨论    Pacak-Zhuang综合征由EPAS1基因突变引起^{[1-2, 7]}，该基因主要编码缺氧诱导因子，这类因子是可对组织氧浓度变化作出反应的转录因子。此类高度保守的蛋白质由α和β亚基组成，其中HIF-β亚基呈组成型表达，而α亚基受低氧条件诱导表达，且与强侵袭性、治疗抵抗性肿瘤密切相关^[8-9]。常氧条件下，HIF-α、HIF-2α及HIF-3α的特定脯氨酰残基会发生羟基化修饰，进而被von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白识别，经泛素化后通过蛋白酶体途径迅速降解^[10]；低氧条件下，HIF-α蛋白的脯氨酰羟基化程度降低，其稳定性发生改变，进而激活参与低氧反应的多种基因转录，这些基因涉及血管生成、糖酵解、细胞凋亡、增殖及生长等生物学过程^[11-12]。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤均为罕见的儿茶酚胺分泌性神经内分泌肿瘤^[13-14]，分别起源于肾上腺髓质、肾上腺外交感神经及副交感神经副神经节的神经嵴细胞。其中，嗜铬细胞瘤是由肾上腺髓质嗜铬细胞引发的儿茶酚胺分泌性肿瘤；而起源于胸、腹、骨盆的肾上腺外交感副神经节，偶尔发生于头颈部的儿茶酚胺分泌性肿瘤^[15-16]，称为副神经节瘤。第5版WHO分类中，将嗜铬细胞瘤定义为“一类起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，属于肾上腺内副神经节瘤”，即把嗜铬细胞瘤归为副神经节瘤范畴。Neumann等^[17]的研究显示，此类肿瘤中约四分之一为遗传性；随后，结合SDHA、SDHAF2、TMEM127及MAX等其他多个基因的突变鉴定结果，该比例被调整至接近1/3^[18]。红细胞增多症(又称多球细胞增多症)是一种以外周血中红细胞数量或血细胞比容浓度升高为特征的临床病症^[19]，可由先天性因素(如红系祖细胞异常导致的红系增殖异常增生)或后天因素(如体内促红细胞生成素水平升高)引发。Ladroue等^[20]研究发现，VHL、EGLN1或HIF-2α 基因种系突变均可导致促红细胞生成素升高及先天性红细胞增多症。本例患儿病理已证实为副神经节瘤，同时合并红细胞增多症、血尿儿茶酚胺水平增高及EPAS1基因突变，与上述综合征表现高度契合。

对于疑似Pacak-Zhuang综合征的患者，可采取以下管理策略：①初次肿瘤切除术后，建议6个月至1年内进行一次再评估，后续每年定期随访。②需动态监测患者的症状、血压、影像学及生化指标，包括儿茶酚胺类物质和红细胞相关参数等。对于PZS患者，需特别关注血红蛋白和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平的变化，因该综合征的EPAS1基因突变会导致HIF-2α降解减少，进而使缺氧相关基因转录上调，其中就包括编码EPO的基因，因此EPO水平进一步升高常提示肿瘤复发。③结合治疗经验，对于生长缓慢或无明显症状的病灶，可暂缓手术治疗，避免给患者造成不必要的创伤。④应联合内分泌科、外科、心理科及康复科等多学科力量，共同参与患者的综合管理。⑤针对本例患者多次接受手术的情况，还需重视其心理与生长发育支持；对于多次手术后可能出现的心理自卑、学习能力受限等问题，应纳入长期随访与康复计划中。2021年Kamihara等^[21]报道，1例复发患者采用Belzutifan治疗取得明显缓解。Belzutifan是一种有效的HIF-2α小分子抑制剂，它可以显著减轻患者机体的肿瘤反应，同时缓解高血压、头痛和长期存在的红细胞增多症等症状。该药物的开创性研究开启了嗜铬细胞瘤/副神经节瘤靶向治疗的新时代，奠定基于基因组分析的靶向分子疗法的应用在当代肿瘤治疗中的重要地位。

综上所述，Pacak-Zhuang综合征是一种临床极为罕见的综合征。虽然EPAS1基因突变与Pacak-Zhuang综合征的关联目前已较为明确，但在发病机制方面，EPAS1基因与众多癌基因、抑癌基因的关系及相互作用仍不明确；在临床表现方面，其在神经、消化、泌尿等系统的相关表现仍需进一步细致观察和总结；在治疗方面，单纯手术治疗往往难以实现长期控制，无法达到根治目的，多数患者会出现复发，但手术仍是控制或缓解相关症状的可行治疗手段。目前，针对该疾病的靶向药物Belzutifan，未来有望成为治疗该病的有效手段。结合上述特点，该疾病未来的治疗方案应采用靶向药物Belzutifan全身治疗联合手术症状性切除的综合治疗模式。因此，对于患有副神经节瘤且合并不明原因红细胞增多症的患儿，应警惕该疾病的可能，及时行基因检测以明确诊断，避免漏诊。

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