2026, Vol. 25
2. 重庆医科大学附属儿童医院检验科 儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染与免疫罕见病重庆市重点实验室, 重庆 400014;
3. 重庆中医药学院, 重庆 402760
2. Department of Laboratory Medicine, Children's Hospital of Chongqing Medical University & National Clinical Research Center for Children and Adolescents' Health and Diseases & Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders & Chongqing Key Laboratory of Child Rare Diseases in Infection and Immunity, Chongqing 400014, China;
3. Chongqing University of Chinese Medicine, Chongqing 402760, China
化脓性关节炎是继发于感染性病因的关节炎症，约占儿童骨关节感染性疾病的21%，患儿主要表现为发热、关节疼痛及活动受限等症状，若治疗延误，可能导致关节破坏、功能丧失，甚至致残、致畸[1-3]。金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)是化脓性关节炎的主要致病菌，相较于其他致病菌，该菌不仅可侵袭皮肤软组织、骨关节等多个部位，还可通过释放多种毒力因子引发全身多器官感染，严重时导致脓毒败血症甚至危及生命[3-5]。目前，金葡菌感染诊断的金标准为病原菌培养，但结果需等待2~3天，且培养阳性率仅38% ~55%[6-7]。临床上部分患儿症状严重、病情进展迅速，但因病原学检测结果未明确，经验性抗生素治疗常难以及时有效控制病情。B超在化脓性关节炎诊断中主要用于评估关节腔积液量，无法鉴别具体致病菌。因此，通过分析患儿入院时临床特征及实验室检查结果，提前预测金葡菌感染状态并尽早干预，对改善患儿预后具有重要意义。临床预测模型是通过数学公式估算个体患病或临床结局概率的工具，可整合多维度临床特征精准预测疾病发生概率。XGBoost、GBDT等机器学习方法是临床预测模型的重要实现路径，相较于传统模型，其优势在于能自动挖掘各类数据间的复杂关系与交互作用，提升模型对复杂临床场景的适配性[8]。目前，已有大量研究发现机器学习预测模型在疾病诊断和预后分析中表现出较高的灵敏度和特异度，但机器学习技术在儿童化脓性关节炎病原学诊断领域的应用尚未见报道[8]。因此，本研究旨在探讨金葡菌所致化脓性关节炎的相关预测因子，基于机器学习算法构建预测模型，为临床早期诊断和针对性用药提供参考。
资料与方法 一、研究对象回顾性收集2014年1月至2024年12月重庆医科大学附属儿童医院收治的化脓性关节炎患儿病例资料，数据收集阶段筛选病例，对于缺失值＞30%的数据予以排除；缺失值≤30%的数据，在数据收集完成后，采用K最近邻数据填充法进行数据插补，最终纳入463份病例资料。其中2014年1月至2023年12月的380例用于模型构建，2024年1月至2024年12月的83例用于外部验证。病例纳入标准：根据临床表现、影像学资料、实验室检查及手术确诊为化脓性关节炎的患儿，符合以下诊断标准：①全身症状：寒战、发热、皮疹等；②局部症状：关节红、肿、热、痛或活动受限；③B超检查：患病关节局部软组织肿胀、关节间隙增宽、关节积液等；④实验室检查：白细胞计数(white blood cell，WBC)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)等炎性指标明显升高。排除标准：①合并肿瘤、免疫缺陷或其他炎症性疾病；②有临近部位外伤或手术史。本研究通过重庆医科大学附属儿童医院医学研究伦理委员会审查，伦理批件号：2024年伦审(研)第(325)号。
二、资料收集和变量纳入根据既往文献及临床经验确定数据收集内容，通过结构化电子病历系统采集信息，具体变量如下：①人口学资料：性别、年龄、居住地、季节；②入院时症状：发病天数、入院时体温、发热史(腋温＞37.3℃)、寒战、皮疹、休息后疼痛是否缓解、关节红、肿、热、痛、关节受限、患病关节部位数；③入院前处理：是否应用抗生素；④实验室指标：WBC、ESR、CRP、降钙素原(procalcitonin，PCT)、D-二聚体(d-dimer，D-D)、淋巴细胞绝对值计数(absolute lymphocyte count，ALC)、中性粒细胞绝对值计数(absolute neutrophil count，ANC)、中性粒细胞/淋巴细胞计数比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)。
结局变量定义：将血培养和关节液培养标本接种于血琼脂平板进行细菌培养，根据菌株形态和革兰染色结果分离菌株，采用梅里埃VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定及药敏分析系统检测。根据病原学培养结果，将患儿分为金葡菌培养阳性组和阴性组(含非金葡菌感染及培养阴性患儿)。
三、统计学处理采用Anaconda软件Python 3.12.5及R 4.4.1进行统计学分析。定性资料以频数(%)表示，组间比较采用χ2检验；服从正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布计量资料以M(Q1，Q3)表示；组间比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。采用LASSO回归算法的十折交叉验证法筛选特征变量，构建基于DT、XGBoost、RF及GBDT 4种算法的预测模型。通过特异度、精确率、准确率、灵敏度、F1分数及AUC评估模型性能，并对最优模型的特征变量进行可解释性分析。
结果 一、一般资料基线分析380例化脓性关节炎患儿中，男229例(60.3%)、女151例(39.7%)；城镇居住地181例(47.6%)、农村199例(52.4%)；金葡菌培养阳性组119例(31.3%)，阴性组261例(68.7%)。阴性组中，45例(11.8%)为其他细菌感染或混合感染，具体包括：化脓性链球菌8株(4.9%)、肺炎链球菌7株(4.3%)、沙门菌群及溶血性葡萄球菌各4株(各2.4%)、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、流感嗜血杆菌各2株(各1.2%)、产色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、缓症链球菌、科氏葡萄球菌解脲亚种、嗜水气单胞菌、星座链球菌各1株(各0.6%)，混合感染5例(3.0%)。两组患儿基线资料比较见表 1，其中居住地、是否应用抗生素、发热史、寒战、关节红、年龄、病程、入院时体温、ESR、WBC、CRP、PCT、D-D、ALC、ANC、NLR共16个变量的差异有统计学意义(P＜0.05)。
| 表 1 两组化脓性关节炎患儿基线资料比较 Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups of children with septic arthritis |
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对有统计学意义的分类变量进行赋值处理、连续型变量进行标准化处理后，将上述16个变量采用LASSO回归算法筛选特征变量。基于λse值筛选后，入院时体温、发热史、ESR、PCT、ALC、ANC、NLR 7个特征变量的系数不为0，纳入机器学习算法建模(图 1)。
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图 1 采用LASSO回归算法进行变量筛选 Fig.1 Variable selection using the LASSO regression algorithm 注 A: 变量系数分布图; B: 均方误差随λ参数的变化趋势; 变量赋值方式：①居住地：城镇=1，农村=2；②是否应用抗生素：是=1，否=2；③发热史：是=1，否=2；④寒战：是=1，否=2；⑤关节红：是=1，否=2 |
将7个特征变量纳入XGBoost、RF、GBDT及DT算法，采用五折交叉验证建立模型，每折通过随机搜索选择各算法最佳超参数，比较4种模型的特异度、准确率、精确率、灵敏度、F1分数及AUC(表 2)。结果显示，RF、XGBoost及GBDT算法的各项性能均良好，采用全部建模数据优化超参数后，最终建立基于最佳超参数的RF模型、XGBoost模型及GBDT模型。
| 表 2 各模型在测试集中的性能比较 Table 2 Comparison of model performance in the test dataset |
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采用83例病例资料对RF、XGBoost及GBDT模型进行外部验证，评估其预测能力(表 3、图 2)。结果显示，RF模型与XGBoost模型的预测能力均优于GBDT模型，且二者各项预测性能相近；校准曲线提示两模型预测概率与实际情况一致性良好，决策曲线提示两模型具有较强的临床适用性，均可用于儿童化脓性关节炎金葡菌感染预测。
| 表 3 三个模型在验证集中的性能比较 Table 3 Comparison of the performance of three models in the validation dataset |
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图 2 三个模型在验证集中预测发生金葡菌感染的ROC曲线、校准曲线和决策曲线分析 Fig.2 ROC curves, calibration curves, and decision curve analysis of three models for predicting Staphylococcus aureus infection in the validation dataset 注 A：外部验证ROC曲线对比图；B：外部验证决策曲线对比图；C：外部验证校准曲线对比图; XGBoost：极端梯度上升；RF：随机森林；GBDT：梯度提升决策树；Treat all：干预所有；Treat none: 不干预 |
在外部验证集中，采用沙普利加和解释(Shapley additive explanations，SHAP)算法对XGBoost模型的特征变量进行可解释性分析，并对RF模型进行特征变量重要性排序(图 3A、3B)。RF模型特征变量重要性前五名依次为：NLR、ALC、ANC、PCT、入院时体温；XGBoost模型特征变量重要性前五名依次为：NLR、ANC、ESR、PCT、ALC。两模型的主要重要特征变量相似，实验室检查指标为核心变量。特征对预测结果的影响见图 3C，NLR、ANC、ALC、PCT、ESR及入院时体温等指标取值较大时，SHAP值多＞0，提示上述指标值较高时，金葡菌感染预测概率增大。
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图 3 RF模型和XGBoost模型的可解释性分析 Fig.3 Interpretability analysis of the RF and XGBoost models 注 A：XGBoost模型特征重要性排序；B：XGBoost模型蜂群图；C：RF模型特征重要性排序；ESR：血沉；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞计数比值；ALC：淋巴细胞绝对值计数；ANC：中性粒细胞绝对值计数；PCT：降钙素原；history of fever_1:有发热史；temperature：入院时体温; Feature value：特征值 |
金葡菌是化脓性关节炎患儿的主要致病菌，其分泌的杀白细胞毒素毒力较强，且可逃避免疫系统及普通抗生素作用，持续侵袭软骨细胞，导致患儿临床症状危重、并发症发生率高、住院周期长、病情迁延不愈，复发率高[9-10]。病原学结果未明确时，临床常结合患儿实验室检查结果、临床表现及关节穿刺液性状等，采用经验性抗生素初始治疗，但不适当的经验性治疗会显著影响患儿预后。Wang等[11]对127例金葡菌血流感染患者的抗生素治疗进行回顾性分析，发现41例(含骨关节感染16例) 发生转移性感染，26例入住PICU，2例死亡，结论指出不适当的经验性抗生素治疗是金葡菌持续血流感染的独立危险因素(OR=7.26；95%CI：2.48~21.30；P＜0.01)。李媛媛等[12]对78例金葡菌脓毒症患儿的分析发现，不同经验性抗生素治疗类型是患儿院内死亡的独立危险因素，与经验性万古霉素治疗组相比，碳青霉烯类治疗组脓毒性休克发生率及院内死亡发生率显著升高(P＜0.05)。因此，探索金葡菌感染早期辅助诊断方法并指导针对性用药，对改善患儿预后至关重要。
本研究基于常规实验室检查指标及患儿临床特征，纳入380例化脓性关节炎患儿数据构建预测模型，采用83例样本进行外部验证。建模过程中，通过LASSO回归算法筛选变量。经五折交叉验证、超参数优化及外部验证后，建立了基于RF算法和XGBoost算法的儿童化脓性关节炎金葡菌感染预测模型，两模型在五折交叉验证及外部验证中的AUC均＞0.8，表现出良好的稳定性和预测性能。
《2024年成人和儿童化脓性关节炎诊断和治疗指南》指出，疑似化脓性关节炎时，应高度警惕感染性化脓性关节炎，立即进行血培养、血细胞计数及炎性指标等检测[13]。本研究中，RF模型与XGBoost模型的特征变量重要性排序显示，实验室指标是预测患儿金葡菌感染的主要因素，其中NLR为最重要预测指标，其次为ALC、ANC、ESR、PCT及入院时体温等。NLR是新兴炎症标志物，可反映中性粒细胞与淋巴细胞的动态关系：中性粒细胞参与先天性免疫，可放大促炎症反应，淋巴细胞为适应性免疫组成部分，可调节免疫反应[14]。机体炎症反应较重时，中性粒细胞促炎活性超过淋巴细胞调节功能，导致ANC及NLR升高。Salimi等[15]对12项NLR诊断骨关节感染的研究进行系统评价，发现NLR合并灵敏度为0.73(95%CI：0.65~0.79)、合并特异度为0.75(95%CI：0.71~0.78)，是辅助诊断假体周围感染的可靠标志物；de Jager等[16]在预测感染性急诊入院患者菌血症时，也发现NLR的AUC、阳性预测率及阴性预测率均显著高于其他传统感染指标，与本研究结果一致，提示其具有较高的临床决策辅助价值。
本研究存在一定局限性：①为单中心回顾性研究，结局指标细菌培养阳性率受本院检测设备影响，可能存在病原菌检出率偏低的情况；②样本量较小，仅聚焦金葡菌单一预测，未开展多菌种分类鉴别研究；③关节液生化检查可辅助诊断，但相较于普通血化验指标，其收集过程中可能存在血液污染、标本量过少无法检测等问题，本院近十年关节液分析有效样本量有限，未纳入变量研究。未来可增加关节液相关实验室指标、影像学检查结果等构建多模态模型，联合多中心进一步深入研究，以完善和优化儿童化脓性关节炎的诊断与治疗策略。
综上，本研究针对儿童化脓性关节炎患者，基于入院时可获取的临床表现及常规实验室指标，采用RF算法和XGBoost算法构建金葡菌感染预测模型。结果表明，RF模型与XGBoost模型在金葡菌感染早期诊断中性能优异，预测效能达到临床应用标准。在分子生物学检测技术尚未全面普及的背景下，本研究为临床精准识别儿童化脓性关节炎金葡菌感染提供了及时、高效、低成本的方案，可为临床早期诊断及用药提供参考。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 廖嘉丽、黎梓宇、李各芳、张群负责研究的设计、实施和起草文章；黎梓宇、廖嘉丽、游佳欣负责数据的收集和统计分析；廖嘉丽、李各芳、何波、张群负责对文章的知识性内容作批评性审阅和指导
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