儿童颅外混合性生殖细胞肿瘤(mixed germ cell tumor, MGCT)是一种罕见的恶性生殖细胞肿瘤，可发生于性腺(睾丸、卵巢)或性腺外(纵隔、腹膜后及骶尾部)^[1-2]。MGCT由两种及以上生殖细胞肿瘤成分组成，占所有生殖细胞肿瘤的10% ~20%，发病率低，易误诊^[3]。本研究对MGCT患儿临床及随访资料进行总结分析，旨在初步探讨颅外MGCT的临床特征、诊断、治疗及预后等，为MGCT的临床诊治提供参考。

回顾性分析2015年1月至2023年6月中南大学湘雅医学院附属儿童医院(湖南省儿童医院)普外科收治的颅外MGCT患儿临床资料。病例纳入标准：①经病理检查诊断为颅外MGCT；②年龄 < 18岁。排除标准：①颅内MGCT；②临床资料不完整且未获得规律随访；③合并其他肿瘤。共纳入13例患儿，其中男5例、女8例；发病年龄4天至12岁9个月，中位发病年龄10岁。临床特征：腹痛6例，阴囊肿大2例，体检发现2例，以发热、胸闷就诊发现2例，孕期四维彩超检查发现1例。本研究通过中南大学湘雅医学院附属儿童医院(湖南省儿童医院)伦理委员会审核批准(HCHLL — 2025 — 149)，患儿及家属均签署知情同意书。

13例初诊时甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)均升高，7例初诊时β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-HCG)升高。术前均完善彩超、增强CT或MRI检查。肿瘤中位最大长径为13.0 cm(范围：3.0~20.5 cm)；原发瘤灶位于性腺7例(睾丸2例、卵巢5例)，性腺外6例(纵隔3例、腹膜后2例、骶尾部1例)。

随访截至2024年6月，中位随访时间33个月；随访时间节点分别为术后1个月、3个月、6个月、1年、2年和5年，采用电话及门诊方式进行随访。观察指标：①有无腹痛、呕吐、胸闷、发热等症状；②血清AFP和β-HCG等肿瘤标志物变化；③根据肿瘤原发部位行彩超、CT或MRI检查，评估有无肿瘤复发与转移。

参照儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)标准：Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，Ⅲ期3例，Ⅳ期5例；恶性生殖细胞国际联盟(Malignant Germ Cell International Alliance, MaGIC)危险度分组：低危组4例，中危组3例，高危组6例。13例均接受手术(其中一期根治性手术10例，先活检后化疗、二期行根治性手术3例)。手术时间(190±55)min，术中出血量(105±35)mL，肿瘤重量(1050±132)g。术后参照文献方案予以规范化疗^[4-5]，部分患儿接受放疗^[6-7]。经治疗后，12例完全缓解(complete response，CR)，1例复发，无一例死亡及失访病例。13例颅外MGCT患儿临床特征、诊断、治疗及预后情况见表 1。

表 1 Table 1

表 1 13例颅外MGCT患儿临床特征、治疗及预后情况 Table 1 Clinical characteristics, treatments and prognoses of 13 children with extracranial mixed germ cell tumor

表 1 13例颅外MGCT患儿临床特征、治疗及预后情况 Table 1 Clinical characteristics, treatments and prognoses of 13 children with extracranial mixed germ cell tumor 病例 性别 就诊时年龄 临床表现 肿瘤位置 肿瘤大小(cm×cm×cm) 初诊时AFP水平(ng/mL) 初诊时β-HCG水平(mIU/mL) COG分期/MaGIC危险分组 1 女 10岁6个月 腹痛 左侧卵巢 5.0×6.0×8.0 237.0 正常 Ⅰ期/低危 2 女 1岁6个月 反复发热 左后纵隔 3.5×4.0×7.0 >3 000.0 37.5 Ⅲ期/高危 3 女 11岁4个月 检查发现 右侧卵巢 10.0×16.5×20.0 >3 000.0 83.6 Ⅱ期/中危 4 男 12岁9个月 阴囊肿大 左侧睾丸 6.0×6.0×8.0 2 612.6 >1292.0 Ⅰ期/低危 5 女 7岁8个月 腹痛 左侧卵巢 5.5×7.0×7.0 279.3 正常 Ⅰ期/低危 6 女 8岁7个月 腹痛 左侧卵巢 8.0×14.5×20.5 >3 000.0 正常 Ⅲ期/中危 7 男 10岁7个月 阴囊肿大 左侧睾丸 2.0×2.0×3.0 277.0 298.2 Ⅱ期/低危 8 男 10岁 发热、胸闷 右纵隔 13.0×14.0×14.0 >3 000.0 正常 Ⅳ期/高危 9 男 4天 孕期四维彩超检查异常 腹膜后 8.0×12.0×13.0 26 165.0 398.2 Ⅳ期/高危 10 女 7岁9个月 腹痛 左侧卵巢 8.0×15.0×18.5 24 262.0 455.3 Ⅲ期/中危 11 女 11岁4个月 腹痛 腹膜后 14.0×17.5×18.0 >3 000.0 正常 Ⅳ期/高危 12 男 11岁11个月 腹痛 右纵隔 9.5×12.0×15.5 204 765.1 正常 Ⅳ期/高危 13 女 11岁 检查发现 骶尾部 6.0×6.0×9.5 >3 000.0 80.4 Ⅳ期/高危 病例 手术情况 辅助治疗 转移及周围侵犯 病理结果 随访时间(月) 治疗结局 1 左侧卵巢肿物、左侧附件及大网膜切除术 JEB方案，4个疗程 无 无性细胞瘤+卵黄囊瘤+畸胎瘤 61 无瘤生存 2 左后纵隔肿物切除、左下肺楔形切除及左侧胸膜烙解术 JEB方案，8个疗程及院外放疗 左侧肺胸膜 卵黄囊瘤+畸胎瘤 40 无瘤生存 3 右侧卵巢肿物、右侧附件+阑尾及大网膜切除术 JEB方案，6个疗程 无 卵黄囊瘤+畸胎瘤 46 无瘤生存 4 腹腔镜辅助左侧睾丸及肿瘤切除、同侧精索高位切除、左侧腹膜后及腹股沟淋巴结清扫术 无 无 胚胎性癌+卵黄囊瘤+畸胎瘤+散在绒毛膜癌 40 无瘤生存 5 左侧卵巢肿物、左侧附件+大网膜切除及盆腔淋巴结清扫术 PEB方案，4个疗程 无 卵黄囊瘤+畸胎瘤 33 无瘤生存 6 左侧卵巢肿物、左侧附件+大网膜及腹腔种植病灶切除术 C-PEB方案，4个疗程 腹膜、大网膜、膀胱底部 卵黄囊瘤+畸胎瘤 42 无瘤生存 7 腹腔镜辅助左侧睾丸及肿瘤切除、同侧精索高位切除、左侧腹膜后及腹股沟淋巴结清扫术 PEB方案，4个疗程 无 胚胎性癌+卵黄囊瘤+畸胎瘤+绒毛膜癌 21 无瘤生存 8 一期行右侧纵隔肿瘤活检术，4次化疗后行右侧纵隔肿瘤切除术 C-PEB方案，8个疗程及院外放疗 左下肺 卵黄囊瘤+畸胎瘤+精原细胞瘤 14 无瘤生存 9 腹膜后肿瘤切除及部分大网膜切除术 PEB与C-PEB方案交替，共8个疗程 无 卵黄囊瘤+未成熟畸胎瘤(AFIP Ⅲ级) 17 无瘤生存 10 左侧卵巢肿物、左侧附件及大网膜切除术 PEB方案，6个疗程 无 胚胎性癌+卵黄囊瘤+无性细胞瘤+散在绒毛膜癌 23 无瘤生存 11 一期行腹膜后肿瘤活检术，4次化疗后行腹膜后肿瘤切除术 PEB与C-PEB方案交替，共8个疗程 肝 胚胎性癌+卵黄囊瘤 11 无瘤生存 12 一期行右侧纵隔肿瘤活检术，4次化疗后行右侧纵隔肿瘤切除术 PEB与C-PEB方案交替，共8个疗程及院外放疗 肝、肺转移，胸膜及纵隔淋巴结 卵黄囊瘤+畸胎瘤 18 复发 13 骶腹联合骶尾部肿瘤切除术及盆、腹腔淋巴结清扫术 PEB与C-PEB方案交替，共8个疗程 肺部 卵黄囊瘤+畸胎瘤 57 无瘤生存 注 MGCT：混合性生殖细胞肿瘤；AFP：甲胎蛋白；β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素；COG：儿童肿瘤协作组；MaGIC：恶性生殖细胞国际联盟；JEB方案：卡铂+依托泊苷+博来霉素；PEB方案：顺铂+依托泊苷+博来霉素；C-PEB方案：环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+博来霉素

颅外MGCT是一类罕见的恶性肿瘤，起源于胚胎发育过程中迁移异常的多能生殖干细胞^{[1, 6]}。文献报道，儿童颅外MGCT可发生于任何年龄，发病部位异质性较强，与年龄存在一定相关性，两个发病年龄高峰分别是0~4岁和11岁至成人期。青春期儿童好发部位以睾丸、卵巢为主，婴幼儿则常见于骶尾部、腹膜后等部位^[1-2]。

颅外MGCT临床表现缺乏特异性，常与发生肿瘤的部位密切相关，易误诊、漏诊^[3]。本组有6例出现腹痛，2例发现阴囊肿大，2例因发热、胸闷就诊发现，1例于孕期四维彩超检查发现，另有2例在健康检查时发现。发生于性腺者多表现为一侧阴囊或附件占位，在男性患者出现睾丸疼痛症状时，及时行超声检查是十分必要的。本研究中有1例因左侧阴囊肿大伴疼痛，初诊时误诊为睾丸炎，仅予以对症处理，治疗后行彩超检查提示睾丸肿瘤可能，在影像学检查确诊后行手术治疗。女性患儿出现腹痛时，需行腹部体查和盆腔彩超检查，警惕性腺肿瘤的发生。肿瘤发生于性腺以外者，可出现相应器官受压或功能紊乱，引起相应症状^[4-5]：腹膜后肿瘤常以腹痛、腹部包块为首发症状；骶尾部肿瘤多见于婴幼儿，表现为排便困难、尿潴留或骶尾部肿块；发生在纵隔的肿瘤，常因肿物较大压迫心、肺等重要器官而表现为胸闷、咳嗽，甚至出现胸腔积液、呼吸困难等症状。

超声为颅外MGCT首选检查手段，CT、MRI检查必不可少，可清晰显示肿瘤边界、内部结构(如囊性变、钙化)及邻近组织浸润情况。因MGCT含多种肿瘤成分，影象学上常表现为混杂信号，增强扫描呈不均匀强化；有条件者可完善PET-CT检查，有助于评估全身转移灶及治疗后有无肿瘤残留。AFP、β-hCG是辅助诊断的重要参考指标，同时也是肿瘤放、化疗评估的重要考量依据^{[5, 7]}。在MGCT患儿中，AFP升高常提示肿瘤为卵黄囊瘤或未成熟畸胎瘤成分，而β-HCG升高则与绒毛膜癌或合体滋养层细胞相关^{[1, 6]}。

儿童生殖细胞肿瘤采用COG的肿瘤分期标准^{[4, 8]}。其中，影像学及肿瘤标志物检查是肿瘤分期、危险度分组的重要参考指标。2015年，MaGIC按照年龄、分期和病变部位进行危险度分组，并确定了导致患儿预后较差的3个重要因素：年龄≥11岁、进展期病变(初诊时远处脏器转移)、卵巢或性腺外原发性肿瘤^[5]。近年来儿童生殖细胞肿瘤治疗已达成共识，不同危险度、不同分期的颅外MGCT治疗模式均可参照执行。

目前，手术是儿童颅外MGCT综合治疗的重要组成部分^{[4-5, 8]}。本中心参照COG肿瘤分期的手术治疗原则，术前由多学科协作制定手术计划，尤其对部位复杂(纵隔、腹膜后)或转移病例，需平衡根治性切除与功能保留：①对于局限性疾病首选根治性切除(R0切除)，完整切除肿瘤及包膜，避免破裂导致种植转移；②如肿瘤侵犯重要结构(如骶尾部肿瘤累及直肠、膀胱)、转移灶无法同期切除或化疗后残留病灶，则行减瘤手术(R1/R2切除)，以减少肿瘤负荷(残留 < 1 cm³)，为后续放化疗创造条件；③二次手术需在新辅助化疗后肿瘤缩小，并再次评估切除可能性(如腹膜后肿瘤化疗后粘连)后实施。针对不同部位肿瘤手术，我们的体会是：①骶尾部肿瘤需根据Altman分型选择手术入路，本组1例骶尾部肿瘤患儿采取骶腹联合切口完整切除。术中需保护第2至第4骶椎神经，结合神经电生理监测以降低损伤风险，术后应加强引流管理。②纵隔肿瘤入路选择：前纵隔肿瘤多采用胸骨正中切口；后纵隔肿瘤可选后外侧开胸或胸腔镜手术，避免损伤膈神经、喉返神经及大血管(如上腔静脉)。③腹膜后肿瘤常包裹腹腔大血管(腹主动脉或肾血管等)，可采取血管骨骼化技术精细分离，并于术中超声辅助定位血管走行^[9]。微创腹腔镜手术适用于小体积肿瘤(< 5 cm)，需警惕囊内破裂风险。④性腺肿瘤(睾丸)：睾丸肿瘤需经腹股沟切口高位结扎精索，避免取阴囊切口(降低种植风险)。COG对于儿童卵巢生殖细胞肿瘤有明确建议^{[4, 8]}：①收集腹水细胞检查；②腹膜表面可疑区域或病灶需活检；③腹膜后硬结或肿大淋巴结应取样；④去除大网膜、粘连或异常区域；⑤对侧卵巢异常部位需活检；⑥完整切除包含肿瘤的卵巢(尽量保留输卵管)。腹腔镜/机器人手术常用于纵隔、腹膜后或盆腔肿瘤，创伤小且恢复快，但需严格选择病例(如肿瘤边界清晰、无大血管侵犯及肿瘤破裂等)。新兴术中影像导航技术(实时MRI或超声导航)可提高深部肿瘤(如骶前间隙)的切除精度，降低肿瘤残留风险。儿童颅外MGCT的手术治疗需兼顾根治与功能保留，强调术前精准评估、多学科协作及个体化技术选择。随着微创技术、新辅助治疗策略的进步，手术安全性和远期生存率显著提高，但复杂部位肿瘤的功能保护仍是未来研究重点。

对于生殖细胞肿瘤，美国COG的PEB(顺铂+依托泊苷+博来霉素)化疗方案为每个疗程21 d，共3~6个疗程；英国JEB(卡铂+依托泊苷+博来霉素)化疗方案为每个疗程21~28 d，完全缓解(肿瘤标志物正常，无残留肿瘤)后继续化疗2个疗程^[10]。本组患儿化疗方案主要依据COG分期及MaGIC危险度分组选择，对于合并严重基础疾病或存在顺铂禁忌者(如肾功能不全)，优先选择JEB方案以降低肾毒性及耳毒性。本中心经验表明，高危组患儿对PEB方案或交替的C-PEB耐受性更佳，且与文献报道的生存率无显著差异^[10-11]。辅助治疗通常在术后2~4周开始，放疗适用于残留病灶或高危病理类型(如绒毛膜癌)。研究表明，女性卵巢无性生殖细胞瘤、男性睾丸与纵隔生殖细胞瘤对放疗敏感，但因存在后期不良反应的风险而较少应用，额外的“巩固治疗”并不能带来生存优势^{[6, 11]}。近年研究发现，新辅助化疗可优化手术结局，术前BEP方案(顺铂+依托泊苷+博来霉素)可使60% ~80%的不可切除肿瘤转为可切除，尤其是纵隔及腹膜后MGCT^[10-11]；同时发现手术无法完整切除、AFP下降缓慢是预后不良的重要相关因素^[11]。

综上所述，儿童颅外MGCT发病率低，易误诊，临床表现缺乏特异性。手术为颅外MGCT首选治疗方法，联合化疗及放疗等综合治疗，通常预后良好。本研究作为一项回顾性研究，存在一定的局限性：第一，本研究中患儿虽进行长期随访，但因样本量限制，未对影响其预后的危险因素进行分析。第二，对于高危MGCT患者，有必要进一步研究其临床特征和遗传特征，同时开展多中心、大样本临床研究进一步验证。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  刘登辉负责病例收集、数据整理、文献检索及论文撰写；唐湘莲、李勇负责研究指导、数据整理；黎明、黄召、文佳冰负责病例收集、数据整理；李勇对文章知识性内容进行审阅