2026, Vol. 25
膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是儿童泌尿系统常见疾病，文献报道发病率为1% ~2%，主要因膀胱输尿管连接部异常导致尿液反流至输尿管和肾脏，从而引发反流性肾病，进而导致肾脏瘢痕形成、高血压及慢性肾脏病[1-3]。目前诊断VUR的金标准为排泄性X线膀胱尿路造影(voiding cystourethrography, VCUG)，虽分辨率高、对低级别反流敏感，但具有辐射性且为侵入性操作，患儿家长依从性较低。近年来，无辐射的尿路超声造影(contrast-enhanced voiding urosonography, ceVUS)已逐步应用于VUR的筛查和随访[4-5]。评估肾功能时，血清肌酐(serum creatinine, Scr)受年龄、肌肉量等因素干扰，在儿童中敏感性不足；而血清胱抑素C(cystain C, Cys C)作为内源性肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)标志物，不受上述因素影响，可更早提示肾功能下降，在儿科肾功能评估中具有明显优势[6-7]。但目前关于Cys C与VUR严重程度的关系(尤其是双侧高级别反流对肾功能的累积影响)，尚缺乏充分循证依据。本研究联合ceVUS分级与血清Cys C检测，通过解剖与功能层面的相互印证，探讨二者在评估VUR肾损伤中的协同价值，为早期诊断与干预提供新依据。
资料与方法 一、一般资料本研究为回顾性病例系列研究，收集2019年12月至2025年3月苏州大学附属儿童医院超声科疑似VUR的516例患儿资料。病例纳入标准：①经尿培养及尿液分析确诊为反复尿路感染(UTI≥2次/年)；②于我院行超声造影评估。排除标准：①先天性肾发育不良、多囊肾等结构异常；②严重肝病、恶性肿瘤、糖尿病。最终共458例符合纳排标准，纳入本研究。男239例，女219例；按有无反流分为无VUR组(248例)和VUR组(210例)，无VUR组首次超声检查年龄为11.5(6，48)个月，VUR组为12(6，36)个月。VUR组根据国际分级标准分为：Ⅰ级(3例)、Ⅱ级(54例)、Ⅲ级(119例)、Ⅳ级(111例)、Ⅴ级(33例)。按肾输尿管单位分析，共纳入916个肾输尿管单位，分为VUR阳性组(320个单位)和阴性组(596个单位)；VUR阳性组进一步按是否合并IRR，分为IRR阳性亚组(126个单位)与IRR阴性亚组(194个单位)。458例患儿中180例同时行血清Cys C和Scr检测，按反流情况分为：双侧高级别(11例)、单侧高级别(35例)、双侧低级别(56例)及无反流(78例)。本研究经苏州大学附属儿童医院伦理委员会审批通过(2018003)。
二、仪器和方法 (一) ceVUS检查应用佳能Aplio 900及飞依诺80对比脉冲序列超声造影技术，造影剂为声诺维(SonoVue)。患儿提前清洁灌肠，造影前将5 mL无菌生理盐水注入声诺维，振荡摇匀制成微泡溶液备用。操作流程：先按年龄测算膀胱容量[1岁以下患儿：(38+2.5×月龄)mL；1岁以上患儿：(年龄+1)×30 mL]，将生理盐水袋悬挂于距检查床面约1 m处，利用重力匀速灌注。行无菌导尿术，患儿取仰卧位，消毒会阴区并铺无菌巾，插入导尿管连接生理盐水；灌注至膀胱中度充盈(约50%容量)时，经导管注入声诺维微泡混悬剂(≤3岁患儿1.5 mL，＞3岁患儿2 mL)，实时超声监测双侧输尿管及肾盂区域微泡显影情况。未发现反流则继续灌注至膀胱容量阈值的90%二次评估；发现反流则按国际反流研究委员会五级分类系统分级(Ⅰ~Ⅲ级为低级别反流，Ⅳ~Ⅴ级为高级别反流，图 1)。无明显反流患儿嘱自主排尿，同步观察排尿末期是否出现延迟性反流及IRR。
|
图 1 诊断为膀胱输尿管反流患儿的尿路超声造影 Fig.1 Contrast-enhanced voiding urosonography images of two VUR children 注 A: 左肾Ⅲ级反流，无肾内反流；B：左肾Ⅳ级反流，箭头所指处为肾内反流 |
① 血清Cys C：采用免疫比浊法检测，正常参考值0.59~1.03 mg/L；②血清Scr：采用肌氨酸氧化酶法检测，正常参考值按年龄分层设定。
(三) 统计学处理采用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料以频数、构成比描述，组间比较采用卡方检验；采用Spearman相关分析：①VUR分级与IRR发生率；②VUR分级与血清Cys C水平。通过受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估Cys C对不同级别VUR的鉴别效能，并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 一、VUR分级与IRR发生率相关性458例患儿(916个肾输尿管单位)中，320个单位(34.9%)存在VUR，126个单位(13.8%)发生IRR。不同VUR分级的IRR发生率呈显著分级依赖性：Ⅰ级0.0%(0/3)、Ⅱ级0.0%(0/54)、Ⅲ级32.8%(39/119)、Ⅳ级58.6%(65/111)、Ⅴ级66.7%(22/33)，各组间差异均有统计学意义(χ2=66.602，P＜0.01)。组间两两比较显示，Ⅲ级与Ⅳ级、Ⅲ级与Ⅴ级的IRR发生率差异均有统计学意义(P＜0.01)，其余组间差异无统计学意义(P>0.05)。VUR分级与IRR发生率呈显著正相关(r=0.680，P＜0.01)。
二、VUR分级与实验室指标相关性180例同时行ceVUS检查与实验室检测的患儿中，各组间Cys C升高比例差异有统计学意义(χ2=36.657，P < 0.01)：双侧高级别组10例(90.9%)、单侧高级别组12例(34.3%)、双侧低级别组14例(25.0%)、无反流组8例(10.3%)。Scr升高比例在各组间差异无统计学意义(χ2=2.307，P=0.511)，总计仅6例(3.3%)出现Scr升高(表 1)。
| 表 1 不同膀胱输尿管反流分级患儿的血清胱抑素C、血肌酐水平分析 Table 1 Analysis of serum cystatin C and creatinine levels in children with different grades of vesicoureteral reflux |
|
双侧高级别反流组与其余各组相比，Cys C水平差异均有统计学意义(P＜0.01)；单侧高级别组与无反流组间差异有统计学意义(χ2=9.577，P＜0.01)，其余组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。血清Cys C水平与VUR分级呈中度正相关(r=0.435，P＜0.01)。
三、血清Cys C鉴别不同级别VUR的效能分析ROC曲线分析显示，血清Cys C对不同级别VUR的鉴别效能如下：①鉴别双侧高级别反流组与单侧高级别反流组：截点值1.065 mg/L，灵敏度0.909，特异度0.686，AUC=0.800(95%CI：0.662~0.938)；②鉴别单侧高级别反流组与双侧低级别反流组：截断值0.815mg/L，灵敏度0.886，特异度0.411，AUC=0.669(95%CI：0.558~0.781)；③鉴别双侧低级别反流组与无反流组：截点值0.805 mg/L，灵敏度0.643，特异度0.911，AUC=0.648(95%CI：0.536~0.761)；④鉴别高级别反流组与低级别反流组：截断值0.920 mg/L，灵敏度0.761，特异度0.607，AUC=0.725(95%CI：0.627~0.823)(图 2)。
|
图 2 不同级别VUR的ROC曲线 Fig.2 ROC curve of different levels of VUR 注 双侧高级别反流组与单侧高级别反流组诊断效能最高，AUC=0.800 |
本研究联合ceVUS与Cys C检查，将解剖学指标与功能指标相结合，旨在尽早识别儿童VUR相关肾损害的高风险群体。结果证实，ceVUS可精确评估VUR分级与IRR情况，血清Cys C能敏感反映VUR导致的早期肾小球滤过功能下降，二者结合有助于实现更精准的风险分层与个性化管理。
本研究中，VUR患儿≤1岁者占比达55.7%(117/210)，这与婴幼儿膀胱输尿管连接部发育不成熟的生理特点密切相关[8-9]。Nino等[10]从胚胎学角度分析，输尿管芽发育异常可导致膀胱壁内输尿管段短缩、开口异位等缺陷，是VUR的重要发病基础。这一年龄分布特征提示，对于≤1岁且反复发生尿路感染的患儿，应优先开展ceVUS筛查，以实现VUR早期诊断。在解剖评估方面，ceVUS具有无辐射、可动态成像的优势，能实时、直观显示反流路径，精确评估反流的解剖学严重程度及肾内侵犯情况。本研究显示，VUR分级与IRR发生率呈显著正相关，反流达Ⅲ级时IRR风险显著增加。低级别VUR时，反流尿液多局限于输尿管或肾盂；随着VUR分级升高，反流压力增加、范围扩大，尿液穿透肾集合系统进入肾实质形成IRR，标志着损伤从集合系统延伸至肾实质，是VUR导致肾损伤的关键因素，与前期研究结果一致[11]。Saraga等[12]指出ceVUS对高级别VUR伴随的IRR敏感性高于VCUG，Simicic等[13]认为ceVUS有助于瘢痕肾风险评估。尽管ceVUS对Ⅰ-Ⅱ级低级别反流的灵敏度相对较低(本研究该级别未检出IRR)，但季丽娜等[14]研究发现其对高级别反流的识别准确性与VCUG一致性达93.2%。目前欧洲指南已将ceVUS列为VUR首选诊断工具，其“金标准”地位正逐步巩固，可为肾功能评估提供可靠的解剖学依据[15]。在功能评估层面，Cys C是提示VUR相关早期肾损害的敏感生物标志物。本研究发现，Scr尚未显著变化时，Cys C水平已在高级别VUR尤其是双侧高级别反流患儿中显著升高，并与VUR严重程度呈正相关。其生物学基础在于：Cys C由体内有核细胞恒定产生，分子量小且可自由通过肾小球滤过，血清浓度主要取决于GFR，且不受年龄、性别、肌肉量或炎症状态等因素干扰，相较于Scr能更早、更敏感反映GFR下降，在肌肉量少的婴幼儿中尤为突出[16-17]。本研究结果与此相符：高级别VUR更易引起IRR及肾实质损伤，直接损害肾小球滤过功能，导致血清Cys C水平升高；低级别VUR较少累及肾实质，故Cys C水平多正常。本研究仅3.3%的病例出现Scr升高，而Cys C总体异常率达35.3%，证实Cys C在捕捉早期肾损伤方面更具敏感性。基于徐虹等[18]的研究，建议对ceVUS确诊的双侧高级别VUR患儿，将血清Cys C纳入常规监测指标，对肾损伤早期预警及干预时机选择具有重要意义。
ROC曲线分析进一步验证，血清Cys C对不同严重程度VUR具有递进式鉴别价值。区分“双侧高级别”与“单侧高级别”反流时，Cys C鉴别性能较好(AUC=0.800，灵敏度0.909)，对双侧高级别反流引起的早期肾功能改变识别能力较高；区分“单侧高级别”与“双侧低级别”反流时，截点值落入正常范围(0.815 mg/L)且AUC较低(0.669)，可能与单侧高级别反流中对侧肾脏的代偿作用有关，van der Weijden等[19]发现，单侧肾脏切除后这种代偿性增强是维持长期肾功能稳定的关键机制，可能导致单侧高级别反流患者总体肾功能与双侧低级别反流患者相似，使Cys C水平差异不显著；整体鉴别高级别与低级别反流时，Cys C具有中等程度区分价值(AUC=0.725，灵敏度0.761，特异度0.607)，存在一定比例误判，可能因Cys C反映总体肾功能，单侧高级别反流中对侧代偿作用干扰鉴别结果，故截点值(0.920 mg/L)可作为高级别反流风险的筛查指标，但需结合影像学共同评估。
本研究存在一定局限性：①为单中心回顾性分析，样本量有限，部分亚组病例较少，可能影响统计效力，未来需多中心、大样本前瞻性研究进一步验证；②缺乏长期随访数据，未能明确Cys C水平与远期肾功能结局的关联，后续可通过长期随访评估其预后预测价值。
综上所述，ceVUS联合血清Cys C的评估模式，实现了从解剖反流到功能影响的递进式分析：ceVUS明确Ⅲ级以上反流与IRR的密切关联，奠定肾损伤的影像学基础；血清Cys C早期、敏感提示肾小球滤过功能下降。二者联合可避免对低风险患儿过度干预，早期识别需积极治疗的高危病例，为儿童VUR个体化精准管理提供无创、实用的决策依据。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 王正艳、夏斯莉、周建敏负责文献检索，王正艳、王文静、陆双泉负责论文调查设计，王正艳、王文静负责数据搜集与分析，王正艳、陆双泉、夏斯莉负责论文讨论分析，并对文章知识性内容进行审阅
| [1] |
Spencer JD, Schwaderer A, McHugh K, et al. The demographics and costs of inpatient vesicoureteral reflux management in the USA[J]. Pediatr Nephrol, 2011, 26(11): 1995-2001. DOI:10.1007/s00467-011-1900-3 |
| [2] |
Gnech M, 't Hoen L, Zachou A, et al. Update and summary of the European Association of Urology/European Society of Paediatric Urology Paediatric guidelines on vesicoureteral reflux in children[J]. Eur Urol, 2024, 85(5): 433-442. DOI:10.1016/j.eururo.2023.12.005 |
| [3] |
Puri P, Friedmacher F, Farrugia MK, et al. Primary vesicoureteral reflux[J]. Nat Rev Dis Primers, 2024, 10(1): 75. DOI:10.1038/s41572-024-00560-8 |
| [4] |
Kim D, Choi YH, Choi G, et al. Contrast-enhanced voiding urosonography for the diagnosis of vesicoureteral reflux and intrarenal reflux: a comparison of diagnostic performance with fluoroscopic voiding cystourethrography[J]. Ultrasonography, 2021, 40(4): 530-537. DOI:10.14366/usg.20157 |
| [5] |
邹翔宇, 孙佩璇, 石静, 等. 排尿性尿路超声造影对儿童原发性膀胱输尿管反流的诊断价值[J]. 临床小儿外科杂志, 2022, 21(2): 151-155. Zou XY, Sun PX, Shi J, et al. Role of contrast-enhanced voiding urosonography in the diagnosis of pediatric vesicoureteral reflux[J]. J Clin Ped Sur, 2022, 21(2): 151-155. DOI:10.3760/cma.j.cn101785-202006044-010 |
| [6] |
Skidmore M, Spencer S, Desborough R, et al. Cystatin C as a marker of kidney function in children[J]. Biomolecules, 2024, 14(8): 938. DOI:10.3390/biom14080938 |
| [7] |
Ghazi L, Farhat K, Hoenig MP, et al. Biomarkers vs machines: the race to predict acute kidney injury[J]. Clin Chem, 2024, 70(6): 805-819. DOI:10.1093/clinchem/hvad217 |
| [8] |
中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组. 儿童原发性膀胱输尿管反流专家共识[J]. 临床小儿外科杂志, 2019, 18(10): 811-816. Pediatric Urology Group, Branch of Pediatric Surgery, Chinese Medical Association. Expert consensus on management of primary vesicoureteral reflux in children[J]. J Clin Ped Sur, 2019, 18(10): 811-816. DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2019.10.002 |
| [9] |
王辉, 牛嘉慧. 儿童泌尿系感染与膀胱输尿管反流[J]. 中国实用儿科杂志, 2025, 40(1): 25-31. Wang H, Niu JH. Urinary tract infections and vesicoureteral reflux in children[J]. Chin J Pract Pediatr, 2025, 40(1): 25-31. DOI:10.19538/j.ek2025010604 |
| [10] |
Nino F, Ilari M, Noviello C, et al. Genetics of vesicoureteral reflux[J]. Curr Genomics, 2016, 17(1): 70-79. DOI:10.2174/1389202916666151014223507 |
| [11] |
夏斯莉, 周建敏, 王勤, 等. 声学造影诊断小儿膀胱输尿管反流及预测肾脏瘢痕的价值初探[J]. 中国超声医学杂志, 2022, 38(2): 173-176. Xia SL, Zhou JM, Wang Q, et al. Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound of urinary tract in vesicoureteral reflux and prediction of renal scarring in children[J]. Chin J Ultrasound Med, 2022, 38(2): 173-176. DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2022.02.018 |
| [12] |
Saraga M, Saraga-Babic' M, Arapovic' A, et al. The intrarenal reflux diagnosed by contrast-enhanced voiding urosonography (ceVUS): a reason for the reclassification of vesicoureteral reflux and new therapeutic approach?[J]. Biomedicines, 2024, 12(5): 1015. DOI:10.3390/biomedicines12051015 |
| [13] |
Simicic Majce A, Arapovic A, Saraga-Babic M, et al. Intrarenal reflux in the light of contrast-enhanced voiding urosonography[J]. Front Pediatr, 2021, 9: 642077. DOI:10.3389/fped.2021.642077 |
| [14] |
季丽娜, 曹力, 陈大坤, 等. 膀胱输尿管反流高危患儿的临床和影像学检查结果分析[J]. 中华儿科杂志, 2011, 49(4): 282-286. Ji LN, Cao L, Chen DK, et al. Evaluation of clinical and imaging examination in high-risk children with vesicoureteral reflux[J]. Chin J Pediatr, 2011, 49(4): 282-286. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2011.04.010 |
| [15] |
叶菁菁, 徐彬. 超声新技术在儿科领域中的应用[J]. 现代实用医学, 2020, 32(11): 1305-1308. Ye JJ, Xu B. Application of new ultrasound technologies in the pediatric field[J]. Mod Pract Med, 2020, 32(11): 1305-1308. DOI:10.3969/j.issn.1671-0800.2020.11.002 |
| [16] |
El-Sadek AE, El-Gamasy MA, Behiry EG, et al. Plasma cystatin C versus renal resistive index as early predictors of acute kidney injury in critically ill neonates[J]. J Pediatr Urol, 2020, 16(2): 206.e1-206.e8. DOI:10.1016/j.jpurol.2019.12.001 |
| [17] |
Zaitoun T, Megahed M, Elghoneimy H, et al. Renal arterial resistive index versus novel biomarkers for the early prediction of sepsis-associated acute kidney injury[J]. Intern Emerg Med, 2024, 19(4): 971-981. DOI:10.1007/s11739-024-03558-y |
| [18] |
徐虹, 张欣, 陈宏. 膀胱输尿管反流的精准诊治进展[J]. 中华肾病研究电子杂志, 2016, 5(2): 56-60. Xu H, Zhang X, Chen H. Advances of precise diagnosis and treatment for vesicoureteral reflux[J]. Chin J Kidney Dis Investig (Electronic Edition), 2016, 5(2): 56-60. DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2016.02.003 |
| [19] |
van der Weijden J, Mazhar F, Fu EL, et al. Early compensatory increase in single-kidney estimated GFR after unilateral nephrectomy is associated with a lower long-term risk of estimated GFR decline[J]. Nephrol Dial Transplant, 2025, 40(9): 1680-1687. DOI:10.1093/ndt/gfaf026 |