2026, Vol. 25
胎儿侧脑室增宽(fetal ventriculomegaly, FVM)是指产前超声检查显示胎儿侧脑室宽度≥10 mm的常见中枢神经系统(central nervous system, CNS)异常，在活产儿中发生率为0.03% ~0.15%[1]。根据侧脑室宽度，FVM可分为轻度(10~12 mm)、中度(13~15 mm)和重度(>15 mm)[2]。根据是否合并其他结构异常，可分为孤立性和非孤立性FVM。FVM的病因复杂多样，涉及染色体异常、单基因病，以及颅内出血、感染、肿瘤、其他占位性病变和中脑导水管狭窄等非遗传性因素[3]。FVM主要通过产前超声检查发现，超声具有安全、无创、可动态复查等优点，是产前筛查和诊断FVM的首选影像学方法[4]。其遗传学诊断主要依靠染色体核型分析和染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)或拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)。相较于染色体核型分析，CMA能检测到5% ~10% 的FVM病例中存在致病性拷贝数变异(copy number variations, CNVs)[5]。但仍有较多FVM病例(尤其是孤立性轻度FVM)无法通过上述技术明确病因。单基因病(孟德尔遗传病)是导致FVM的重要病因，其中有大量与大脑皮层发育、神经元迁移、纤毛功能、代谢过程等相关的基因[6]。由于这些基因导致的FVM产前表型有限且非特异性，通过以上方法难以诊断。全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)通过对人类所有外显子区域(1% ~2%的基因组)进行高通量测序，能系统、无偏倚地检测单核苷酸变异(single nucleotide variations, SNVs)和小片段插入/缺失(indels)，是发现FVM的分子病因的有效工具[7]。近年来，多项大规模前瞻性研究证实了WES在具有结构性异常的胎儿(包括FVM)中的诊断效能，本文系统综述WES在FVM遗传诊断中的应用价值以及FVM的常见致病基因、临床影响以及面临挑战与展望。
一、胎儿侧脑室增宽的临床与遗传学背景FVM的预后与其严重程度、是否为孤立性以及潜在病因密切相关。总体而言，胎儿孤立性、轻度FVM预后相对较好，多数可保持病情稳定或自行消退，出生后神经发育正常的比例达80% ~90%[8-9]。但仍有部分孤立性轻度FVM患儿后期出现神经发育迟滞，提示存在潜在微小异常或遗传病因[10]。非孤立性FVM和重度FVM通常预后较差，常与染色体异常、综合征性疾病或严重CNS畸形相关，患儿出生后出现智力障碍、脑瘫、癫痫等神经系统后遗症的风险显著增高[11]。CMA作为一线产前遗传学检测技术，将FVM的遗传诊断率提高了6% ~8%(相较于核型分析)[12]。但该技术无法检测出平衡易位、倒位以及单碱基层面的突变，因此，许多由单基因病引起的FVM病例无法被CMA识别。如X连锁的L1综合征由L1CAM基因突变引起，常表现为FVM，其致病机制多为点突变，因此，CMA无法明确诊断部分患者[13]。这种诊断空白催生了对于更精准分子诊断工具的需求。
二、WES技术及其在产前诊断中的应用WES利用序列捕获技术富集全基因组中外显子区域DNA，再进行高通量测序，可检测出约85%的致病突变编码区及毗邻剪接区域的变异[14]。其产前诊断流程为：对先证者(胎儿)及其父母进行同步测序，通过生物信息学分析筛选出胎儿的候选致病变异，结合家系数据验证de novo(先证者首次出现，非从其父母任何一方遗传而来的基因突变)、常染色体隐性、X连锁等遗传模式，最终根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南进行致病性解读[15]。多项研究确定了WES在产前诊断中的地位。如英国的超声检查发现胎儿结构异常的产前外显子组测序分析(prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography, PAGE)和加拿大的超声和外显子测序综合评估(Comprehensive Assessment of UltraSound and Exome Sequencing, CAUSES)表明，超声发现胎儿结构性异常而CMA检测阴性时，WES可提供8% ~10%的额外诊断率[16]。后续更大规模的中国系列研究及国际多中心研究显示，在涉及CNS、骨骼或多项异常的胎儿中，WES的额外诊断率提升至15% ~30%[17]。这些研究为WES应用于胎儿FVM这一特定表型提供了理论基础。
三、WES在FVM中的诊断价值Lord等[18]对610例产前胎儿的分析显示，CNS异常亚组的诊断率可达19%，而孤立性FVM仅有10%的诊断率。近年研究也揭示了一个显著趋势：非孤立性FVM的基因检出率远高于孤立性病例[19]。这意味着，当FVM合并其他结构异常时，特别是合并中枢神经系统或骨骼系统异常时，WES的诊断效能显著提升，这为临床提供了更精准的遗传学依据[20]。
WES的应用绘制出了胎儿FVM的详细分子图谱，揭示了许多与之相关的致病基因。这些基因主要涉及以下生物学过程：①神经元迁移与大脑皮层发育：为FVM最常见的致病机制，相关基因突变导致神经元无法正常迁移至大脑皮层正确位置，从而引起脑回异常(如无脑回、多小脑回)、皮层增厚或变薄，常伴随FVM。如TUBA1A编码微管蛋白是导致FVM和皮层发育畸形的常见基因，表型包括无脑回- 巨脑回畸形、小脑发育不良等，多为常染色体显性(AD)de novo突变[21]。DYNC1H1编码细胞质动力蛋白重链1参与细胞内物质运输，其突变可导致常染色体显性遗传的脑皮质畸形伴FVM和肢体异常[22]。L1CAM为X连锁基因，是导致X连锁脑积水(L1综合征)的主要原因，男性胎儿表现为严重的侧脑室增宽、胼胝体发育不良、拇指内收等[23]。WES能有效检测点突变，对于有家族史或怀疑患病男性胎儿至关重要。AKT3、PIK3R2、PIK3CA参与PI3K-AKT-mTOR信号通路，该通路过度活化会导致巨脑畸形- 多小脑回- 多指趾- 脑积水(megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome, MPPH)综合征或伴FVM的局灶性皮层发育不良[24]。②纤毛功能调控：纤毛是细胞表面的天线状结构，在脑脊液流动和信号转导中起关键作用，纤毛病常表现为FVM、多指趾、肾脏异常等。如CC2D2A、CEP290、TMEM67 (MKS3)是导致Joubert综合征、Meckel-Gruber综合征(MKS)的相关基因，MKS为致死性纤毛病，典型特征为枕部脑膨出、多囊肾、FVM和多指趾[25]。TMEM216、RPGRIP1L基因同样与MKS和Joubert综合征相关[26]。WES可在产前识别这些基因的双等位基因突变，为家庭提供明确的再发风险评估。③先天性代谢障碍：部分先天性代谢障碍可导致脑白质病变或脑组织损伤，继而引起FVM。如GLB1突变导致GM1神经节苷脂沉积症，可表现为FVM和骨骼异常[27]。ASPA突变导致Canavan病，一种常染色体隐性遗传的脑白质营养不良，其特征之一是巨脑和FVM[28]。PTEN为错构瘤综合征基因，其突变可能导致巨脑和FVM[29]。④其他原因：FLNA为X连锁基因，其突变导致脑室旁结节状异位(periventricular nodular heterotopia, PNH)，即神经元迁移阻滞在侧脑室旁，临床常伴有FVM[30]。
不同致病基因型深刻影响FVM的临床表征：高危基因型(如L1CAM、AP1S2、TRIM71)多导致导水管完全闭锁或神经发育关键通路障碍，出生后脑室增宽进展迅猛，需在神经功能损伤窗口期紧急干预；中危基因型(如CCDC88C、MPDZ及部分纤毛相关基因)常表现为渐进性扩大，需结合动态影像密切监测；而低危基因型(如部分ARL13B变异)或孤立性轻度FVM则存在较高的自限性，临床应避免过度干预。因此，WES对于临床实践具有指导意义：对高危基因型，应提前规划于具有小儿神经外科或新生儿监护室的医院分娩，出生后即启动高频监测，以头围或脑室宽度的快速进行性变化作为手术触发点，强调“预防性干预”而非等待典型症状出现；手术方式选择需结合致病基因与产前胎儿MRI，如导水管完全闭锁相关基因型优先选择脑室腹腔分流术(ventriculoperitoneal shunt, VP), 导水管狭窄为主者可评估内镜下第三脑室造瘘术(endoscopic third ventriculostomy, ETV)的可行性，纤毛病综合征或肿瘤易感基因携带者则需多学科协同制定个体化方案。术后管理中，高危基因型患儿需再次行VP分流术的比率高，中重度神经障碍发生率高，需多系统多学科长期随访；而低危或无明确致病突变者通常预后良好。高危基因型早期干预的依据源于其明确的病理生理机制：导水管梗阻引发的脑脊液循环中断具有严格的时间敏感性，延迟处理将显著增加不可逆脑白质损伤风险[31]。国际共识也将WES阳性结果列为强化监测与早期决策的重要指征。临床应用中需注意：WES结果应结合影像学、临床表现综合分析，对未明确提示变异者需谨慎验证，同时警惕非遗传因素所致FVM。当明确遗传模式后，可以精确计算下一次妊娠的再发风险，例如：常染色体隐性遗传病，父母为携带者，其后代再发风险为25%，这为家庭预测了妊娠风险。终止妊娠的原则为：确诊为严重致死性或致残性单基因病(如Meckel-Gruber综合征)的胎儿。WES结果为家庭做出终止妊娠的决定提供了分子证据，减轻了决策过程中的心理负担和不确定性。
四、WES应用面临的挑战与对策变异解读与意义未明变异(variant of uncertain significance, VUS)是WES应用的最大挑战，因产前表型有限，缺乏出生后的临床信息辅助解读，使得VUS的发现比例相对较高。VUS可能给孕妇和家庭带来焦虑和困惑，且无助于临床决策[32]。面对产前WES检出的VUS，临床实践需双轨并进：一方面通过技术提升解读精度，另一方面建立透明、有温度的沟通机制。①加强家系分析，明确变异来源(新生突变/遗传)，同步采集父母隐匿表型(如轻微神经认知特征、既往影像资料)，结合分析提升判读效力。②开展变异功能验证：对关键候选变异，在伦理审批框架下启动快速功能实验，如利用患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，IPSC)构建脑类器官，观察神经管腔形成。③依托产前基因型- 表型数据库比对，将胎儿MRI细节(如导水管形态、胼胝体压部信号、小脑蚓部结构)结构化录入，对接国际产前数据库(PAGE、DECIPHER产前队列)，匹配相似基因型- 影像表型案例。④多学科协同，由产前诊断中心牵头，组织遗传、胎儿MRI影像科、神经外科、儿科专家联合研判，整合超声动态轨迹、TORCH结果等多维信息，形成VUS临床相关性评估意见。对于VUS遗传咨询始终秉持“证据说话”原则，清晰告知家庭“当前科学证据尚不足以判定该变异与胎儿表现之间存在的因果关联”，避免使用“可能致病”等模糊或诱导性表述，避免主观推断，引导家庭聚焦于可观察的影像学动态变化作为决策依据。
对CMA阴性的孤立性轻度FVM，是否行WES目前尚存在争议。其诊断率相对较低(5% ~10%)，且检出的部分变异可能表现为不完全外显或可变表达，使得预后预测更加复杂[33]。对于此类病例是否行WES检测，建议先通过动态超声监测、头颅MRI、TORCH筛查综合评估，高危病例(有家族史、病变进展、不良生育史等)优先行家系三联体WES，低危病例可暂缓检测、持续随访。WES可能带来偶然发现(如成人期发病的疾病基因携带状态)或次级发现(如与胎儿表型无关但具有重要医疗意义的基因变异，如癌症易感基因)[34]。在检测前必须进行充分的遗传咨询，明确检测范围，并让父母选择是否接受次级发现的告知。咨询过程应确保父母理解检测的复杂性，并尊重其自主选择权[35]。WES无法检测内含子深部调控区域、线粒体基因组变异以及某些类型的结构变异(如平衡易位)。此外，对于三核苷酸重复序列扩展疾病和镶嵌体现象，WES的敏感性也有限[36]。当临床高度怀疑而WES结果为阴性时，可考虑采用全基因组测序(whole genome sequencing, WGS)或特殊技术进行补充检测。对于WES在FVM胎儿中的应用，我们提出VM产前遗传风险分层模型，高风险组(推荐CMA+WES)是指非孤立性FVM或重度FVM(>15mm)，双侧VM伴其他软指标异常；中风险组(推荐CMA，阴性者酌情WES)是指中度VM(13~15 mm)或孤立性但进行性加重；低风险组(密切超声随访)是指孤立性轻度VM(10~12 mm)，无其他高危因素。
五、展望随着技术发展和研究深入，WES在FVM管理中的应用前景广阔。一方面，测序成本和时间持续下降将使WES更易普及；同时，人工智能和机器学习工具的发展将加速变异解读过程，降低VUS的比例，提高诊断效率和准确性[37]。另一方面，建立全球共享的产前基因型- 表型数据库(如Prenatal GENE Atlas)至关重要，这将为罕见变异的解读提供强大数据支持，尤其是种族特异性变异[38]。从WES到WGS，WGS理论上可以覆盖WES盲区，未来可能成为终极的产前遗传学诊断工具。目前已有研究探索WGS在产前的应用，但其数据量、解读难度和成本仍是影响其发展的障碍[39]。将基因组学与表观基因组学、转录组学等相结合，有望为那些“WES阴性”的病例提供新的诊断线索和深入理解FVM的病理生理机制[40]。精准的遗传诊断是精准治疗的前提。虽然大多数神经发育障碍尚无根治方法，但早期诊断有助于症状管理、早期干预和康复。极少数情况下(如某些代谢病)，产后早期干预可能改善预后。此外，基因治疗技术的飞速发展也为未来治疗某些单基因遗传病带来了希望[41]。
综上，WES技术正在深刻变革FVM的产前遗传诊断模式。大量证据表明，WES能够为相当一部分(尤其是非孤立性)传统检测(CMA)阴性的FVM胎儿明确分子诊断，不仅揭示了FVM背后高度异质性的单基因病因谱，包括众多与神经元迁移、纤毛功能和代谢相关的关键基因，更将遗传咨询和临床管理推进到了“精准医学”时代，为预后评估、围产期规划和家庭再发风险咨询提供了不可或缺的依据。然而，其临床应用仍需谨慎，VUS的解读、孤立性轻度FVM的检测策略以及相关伦理问题仍然是当前面临的挑战。通过严格的检测前遗传咨询、三联体家系测序和多学科团队协作，可以最大化WES的收益并最小化其潜在风险。未来，随着数据库的完善、解读能力的提升以及成本的下降，WES有望成为FVM以及其他产前结构异常的一线或二线诊断工具，最终实现改善患儿预后、指导家庭生殖选择的终极目标。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
| [1] |
Pilu G, Hobbins JC. Sonography of fetal cerebrospinal anomalies[J]. Prenat Diagn, 2002, 22(4): 321-330. DOI:10.1002/pd.310 |
| [2] |
Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Fox NS, Montea-gudo A, et al. Mild fetal ventriculomegaly: diagnosis, evaluation, and management[J]. Am J Obstet Gynecol, 2018, 219(1): B2-B9. DOI:10.1016/j.ajog.2018.04.039 |
| [3] |
Kahle KT, Klinge PM, Koschnitzky JE, et al. Paediatric hydrocephalus[J]. Nat Rev Dis Primers, 2024, 10(1): 35. DOI:10.1038/s41572-024-00519-9 |
| [4] |
孟小军, 胡翀, 肖鸽飞. 产前超声检查胎儿侧脑室增宽的临床意义[J]. 临床小儿外科杂志, 2013, 12(5): 418-420. Meng XJ, Hu C, Xiao GF. Clinical significance of fetal lateral ventriculomegaly with prenatal ultrasonography[J]. J Clin Ped Sur, 2013, 12(5): 418-420. DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2013.05.02 |
| [5] |
Chang Q, Yang Y, Peng Y, et al. Prenatal detection of chromosomal abnormalities and copy number variants in fetuses with ventriculomegaly[J]. European Journal of Paediatric Neurology, 2020, 25: 106-112. DOI:10.1016/j.ejpn.2020.01.016 |
| [6] |
Schiller S, Rosewich H, Grünewald S, et al. Inborn errors of metabolism leading to neuronal migration defects[J]. J Inherit Metab Dis, 2020, 43(1): 145-155. DOI:10.1002/jimd.12194 |
| [7] |
Yang Y, Muzny D M, Reid J G, et al. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(16): 1502-1511. |
| [8] |
Letouzey M, Chadie A, Brasseur-Daudruy M, et al. Severe apparently isolated fetal ventriculomegaly and neurodevelopmental Outcome[J]. Prenatal Diagnosis, 2017, 37(8): 820-826. |
| [9] |
Beeghly M, Ware J, Soul J, et al. Neurodevelopmental outcome of fetuses referred for ventriculomegaly[J]. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2010, 35(4): 405-416. |
| [10] |
Ouahba J, Luton D, Vuillard E, et al. Prenatal isolated mild ventriculomegaly: outcome in 167 cases[J]. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2006, 113(9): 1072-1079. DOI:10.1111/j.1471-0528.2006.01050.x |
| [11] |
Norton ME, Fox NS, Monteagudo A, et al. Fetal ventriculomegaly[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2020, 223(6): B30--B33. DOI:10.1016/j.ajog.2020.08.182 |
| [12] |
Shaffer LG, Coppinger J, Alliman S, et al. Comparison of microarray-based detection rates for cytogenetic abnormalities in prenatal and neonatal specimens[J]. Prenat Diagn, 2008, 28(9): 789-795. DOI:10.1002/pd.2053 |
| [13] |
Vos YJ, de Walle HEK, Bos KK, et al. Genotype-phenotype correlations in L1 syndrome: a guide for genetic counselling and mutation analysis[J]. J Med Genet, 2010, 47(3): 169-175. DOI:10.1136/jmg.2009.071688 |
| [14] |
Rabbani B, Tekin M, Mahdieh N. The promise of whole-exome sequencing in medical genetics[J]. J Hum Genet, 2014, 59(1): 5-15. DOI:10.1038/jhg.2013.114 |
| [15] |
Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. DOI:10.1038/gim.2015.30 |
| [16] |
Elliott AM, Souich C, Adam S, et al. The genomic consultation service: a clinical service designed to improve patient selection for genome-wide sequencing in British Columbia[J]. Mol Genet Genomic Med, 2018, 6(4): 592-600. DOI:10.1002/mgg3.410 |
| [17] |
Mone F, Quinlan-Jones E, Kilby MD. Clinical utility of exome sequencing in the prenatal diagnosis of congenital anomalies: a review[J]. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2018, 231: 19-24. DOI:10.1016/j.ejogrb.2018.10.016 |
| [18] |
Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study[J]. Lancet, 2019, 393(10173): 747-757. DOI:10.1016/S0140-6736(18)31940-8 |
| [19] |
Mustafa HJ, Sambatur EV, Barbera JP, et al. Diagnostic yield with exome sequencing in prenatal severe bilateral ventriculomegaly: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Obstet Gynecol MFM, 2023, 5(9): 101048. DOI:10.1016/j.ajogmf.2023.101048 |
| [20] |
Zhao CY, Xue HQ, Gao JB, et al. Genetic etiology of ventriculomegaly in 73 fetuses identified by high-throughput sequencing[J]. Sci Rep, 2025, 15(1): 23622. DOI:10.1038/s41598-025-06714-2 |
| [21] |
Kumar RA, Pilz DT, Babatz TD, et al. TUBA1A mutations cause wide spectrum lissencephaly (smooth brain) and suggest that multiple neuronal migration pathways converge on alpha tubulins[J]. Human molecular genetics, 2010, 19(14): 2817-2827. DOI:10.1093/hmg/ddq182 |
| [22] |
Hoang HT, Schlager MA, Carter AP, et al. DYNC1H1 mutations associated with neurological diseases compromise processivity of dynein-dynactin-cargo adaptor complexes[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114(9): E1597-E1606. DOI:10.1073/pnas.1620141114 |
| [23] |
Shrinivasamurthy M, Benakanal SV, Kakanahalli N. The Study of Clinical Phenotypes and Analysis of Mutations in L1 Syndrome[J]. Annals of Neurosciences, 2025, 32(1): 38-46. DOI:10.1177/09727531231185224 |
| [24] |
钟家斐, 纪新婷. 综合征型脑积水的研究进展[J]. 临床小儿外科杂志, 2021, 20(3): 285-291. Zhong JF, Ji XT. Recent advances in diagnosis and treatment of syndromic hydrocephalus[J]. J Clin Ped Sur, 2021, 20(3): 285-291. DOI:10.12260/lcxewkzz.2021.03.016 |
| [25] |
Valente EM, Dallapiccola B, Bertini E. Joubert syndrome and related disorders[J]. Handb Clin Neurol, 2013, 113: 1879-1888. DOI:10.1016/B978-0-444-59565-2.00058-7 |
| [26] |
Valente EM, Logan CV, Mougou-Zerelli S, et al. Mutations in TMEM216 perturb ciliogenesis and cause Joubert, Meckel and related syndromes[J]. Nat Genet, 2010, 42(7): 619-625. DOI:10.1038/ng.594 |
| [27] |
Zhang B, Huang X, Lu X, et al. Clinical and genetic analysis of a Chinese family with GM1 gangliosidosis caused by a novel mutation in GLB1 gene[J]. Frontiers in Pediatrics, 2025, 13: 1507098. DOI:10.3389/fped.2025.1507098 |
| [28] |
Roscoe RB, Elliott C, Zarros A, et al. Non-genetic therapeutic approaches to Canavan disease[J]. J Neurol Sci, 2016, 366: 116-124. DOI:10.1016/j.jns.2016.05.012 |
| [29] |
DeSpenza T, Kizlitug E, Allington G, et al. 184 PTEN mutations portend cerebral ventriculomegaly with autism-like deficits in cortical circuitry[J]. Neurosurgery, 2024, 70(S1): 46. DOI:10.1227/neu.0000000000002809_184 |
| [30] |
Xue CR, Wang YS, Peng J, et al. Unraveling the pathogenic mechanism of a novel filamin a frameshift variant in periventricular nodular heterotopia[J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1429177. DOI:10.3389/fphar.2024.1429177 |
| [31] |
Ballabh P, De Vries LS. White matter injury in infants with intraventricular haemorrhage: mechanisms and therapies[J]. Nat Rev Neurol, 2021, 17(4): 199-214. DOI:10.1038/s41582-020-00447-8 |
| [32] |
Bernhardt BA, Roche MI, Perry DL, et al. Experiences with obtaining informed consent for genomic sequencing[J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2015, 167(11): 2635-2646. DOI:10.1002/ajmg.a.37256 |
| [33] |
Guadagnolo D, Mastromoro G, Di Palma F, et al. Prenatal exome sequencing: background, current practice and future perspectives-A systematic review[J]. Diagnostics (Basel), 2021, 11(2): 224. DOI:10.3390/diagnostics11020224 |
| [34] |
Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J]. Genet Med, 2017, 19(2): 249-255. DOI:10.1038/gim.2016.190 |
| [35] |
David KL, Best RG, Brenman LM, et al. Patient re-contact after revision of genomic test results: points to consider-a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)[J]. Genet Med, 2019, 21(4): 769-771. DOI:10.1038/s41436-018-0391-z |
| [36] |
Belkadi A, Bolze A, Itan Y, et al. Whole-genome sequencing is more powerful than whole-exome sequencing for detecting exome variants[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(17): 5473-5478. DOI:10.1073/pnas.1418631112 |
| [37] |
Molotkov I, Mardis ER, Artomov M. Making sense of missense: challenges and opportunities in variant pathogenicity prediction[J]. Dis Model Mech, 2024, 17(12): dmm052218. DOI:10.1242/dmm.052218 |
| [38] |
Venner E, Patterson K, Kalra D, et al. The frequency of pathogenic variation in the All of Us cohort reveals ancestry-driven disparities[J]. Commun Biol, 2024, 7(1): 174. DOI:10.1038/s42003-023-05708-y |
| [39] |
Normand EA, Braxton A, Nassef S, et al. Clinical exome sequencing for fetuses with ultrasound abnormalities and a suspected Mendelian disorder[J]. Genome Med, 2018, 10(1): 74. DOI:10.1186/s13073-018-0582-x |
| [40] |
Clark MM, Stark Z, Farnaes L, et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases[J]. NPJ Genom Med, 2018, 3: 16. DOI:10.1038/s41525-018-0053-8 |
| [41] |
Bateman-House A. Somatic gene therapy: ethics and access[J]. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2024, 25(1): 421-438. DOI:10.1146/annurev-genom-021623-104458 |