胆道闭锁(biliary atresia, BA)是婴儿期严重的胆汁淤积性疾病，若未及时干预，可快速进展为胆汁性肝硬化及肝衰竭，威胁患儿生命^[1-2]。Kasai手术是目前BA的首选治疗方式，但即便手术成功，仍有60% ~70%的患儿最终需接受肝移植^[3]。早诊断、早治疗是改善BA患儿自体肝生存率的关键^[4]。γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase, γ-GGT)是谷胱甘肽代谢的关键酶，主要表达于肝细胞及胆管细胞膜，其血清水平升高常提示胆道梗阻或肝细胞损伤，在BA的早期识别中具有重要价值，可用于鉴别BA与其他肝脏疾病^[5]。临床中BA患儿γ-GGT水平多会出现显著升高，300 IU/L被公认为最佳诊断临界值，具有较高的灵敏度和特异度^[6-7]。然而，部分确诊为BA的患儿术前γ-GGT水平低于300 IU/L，相关研究表明，此类患儿Kasai手术预后不良，但具体影响因素尚未完全明确^{[6, 8-9]}。本研究通过对比低水平与高水平γ-GGT BA患儿的术后预后差异，探讨低水平γ-GGT BA患儿预后的关键影响因素，为该特殊高危亚群的识别及预后评估提供理论依据。

本研究为回顾性队列研究，选取2016年6月至2023年10月在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心确诊为Ⅲ型BA并接受Kasai手术的患儿，筛选术前γ-GGT＜300 IU/L的51例患儿作为低水平γ-GGT组(LG组)；同期选取术前γ-GGT≥300 IU/L的BA患儿124例作为高水平γ-GGT组(HG组)进行对照分析。纳入标准：①经手术探查及临床病理活检确诊为Ⅲ型BA；②病历资料完整，包含术前检查、手术记录及术后随访信息。排除标准：①Ⅰ、Ⅱ型BA；②失访或随访资料不全。

收集患儿性别、手术日龄、体重、身体质量指数(body mass index, BMI)，术前丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、总胆汁酸(total bile acid, TBA)、白蛋白(albumin, ALB)等指标，记录术后胆管炎发生情况及早期胆汁引流(early bile drainage, EBD)效果。通过门诊复诊、电话随访，随访终点为患儿接受肝移植或死亡，计算Kasai术后自体肝生存时间(以月为单位)，随访截至2024年10月。

按术前γ-GGT水平分组：LG组(γ-GGT＜300 IU/L)、HG组(γ-GGT≥300 IU/L)。LG组按术后结局分组：自体肝生存组(Low γ-glutamyl transferase with native liver survival group，LG-G组)定义为随访期内维持自体肝功能，未行肝移植且未死亡；肝移植/死亡组(Low γ-glutamyl transferase with liver transplantation/mortality group，LG-P组)定义为随访期内接受肝移植或因BA相关并发症及肝移植相关原因死亡。按手术日龄60天分层分组：≤60天LG组(Younger-age low γ-glutamyl transferase group，Y-LG组)、≤60天HG组(Younger-age high γ-glutamyl transferase group, Y-HG组)、＞60天LG组(Older-age low γ-glutamyl transferase group, O-LG组)、＞60天HG组(Older-age high γ-glutamyl transferase group, O-HG组)。O-LG组按术后结局分组：自体肝生存组(Older-age Low γ-glutamyl transferase with native liver survival, O-LG-G组)、肝移植/死亡组(Older-age Low γ-glutamyl transferase with liver transplantation/mortality, O-LG-P组)。

早期胆汁引流：Kasai术后1个月内大便颜色变黄，皮肤巩膜黄染明显消退，血清胆红素水平较术前下降1/3，定义为早期胆汁引流良好(early bile drainage-good, EBD-G)；反之则为引流不良(early bile drainage-poor, EBD-P)^[10]。

胆管炎：①全身炎症反应(发热或中性粒细胞、C反应蛋白等炎症标志物升高)；②胆汁淤积表现(黄疸复发或加重、陶土样便、TBIL≥34 μmol/L且DBIL升高为主、转氨酶＞1.5倍正常值、影像学提示胆汁湖形成)。疑似诊断需符合①和②中任意2项，确诊需符合①中1项及②中2项，或疑似病例合并血培养阳性^[11]。

采用SPSS 25.0及GraphPad Prism 9.5.1进行数据整理与分析。计数资料以频数、构成比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法；服从正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不服从正态分布的计量资料以M(Q₁, Q₃)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；以Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

LG组共51例(男24例，女27例)，术后6个月、1年、3年及5年SNL分别为62.7%、41.2%、28.2%、28.2%(图 1)；HG组共124例(男65例，女59例)，术后6个月、1年、3年及5年SNL分别为69.4%、54.0%、45.2%、37.8%(图 2)。两组总体生存曲线比较，差异无统计学意义(Log-rank χ²=1.86，P＞0.05)。

图 1 LG组胆道闭锁患儿自体肝生存曲线 Fig.1 Native Liver Survival Curve in BA infants with LG group 注  LG组: 低水平γ-GGT(＜300 IU/L)组

图 2 HG组胆道闭锁患儿自体肝生存曲线 Fig.2 Native liver survival curve in BA infants with HG group 注  HG组: 高水平γ-GGT(≥300 IU/L)组

LG-G组(15例)手术日龄显著低于LG-P组(36例)[(55.80±12.35)d比(71.28±15.36)d]，差异有统计学意义(P＜0.05)；LG-G组早期胆汁引流良好率显著高于LG-P组(9/15比2/36)，差异有统计学意义(P＜0.001)；两组在性别、体重、BMI、术前肝功能指标(ALT、AST、TBIL等)及胆管炎发生情况方面，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

表 1 Table 1

表 1 LG-G组与LG-P组胆道闭锁患儿基本资料及围术期指标比较 Table 1 Comparison of basic profiles and perioperative parameters between LG-G and LG-P groups

表 1 LG-G组与LG-P组胆道闭锁患儿基本资料及围术期指标比较 Table 1 Comparison of basic profiles and perioperative parameters between LG-G and LG-P groups 分组 例数 性别(例) 手术日龄(x±s, d) 体重(x±s, kg) BMI (x±s, kg/m2) ALT (x±s, U/L) AST (x±s, U/L) 男 女 LG-G组 15 7 8 55.80±12.35 4.67±0.60 15.49±1.58 217.93±142.70 289.13±177.28 LG-P组 36 17 19 71.28±15.36 5.00±0.63 15.61±1.68 223.03±126.79 328.03±186.28 统计量 χ2= 0.001 t=-3.457 t=-1.700 t=-0.225 t=0.126 t=-0.689 P值 1.000 0.001 0.950 0.823 0.900 0.494 分组 TBIL (x±s, μmol/L) DBIL (x±s, μmol/L) TBA [M(Q1, Q3), μmol/L] ALB (x±sg/L) 胆管炎发生情况 胆汁引流效果 发生 未发生 良好 不良 LG-G组 167.16±62.38 125.55±46.45 145.60(116.20，243.70) 40.12±4.08 9 6 9 6 LG-P组 165.63±36.98 123.20±30.31 134.30(119.83，173.75) 41.91±3.27 18 18 2 34 统计量 t=0.089 t=0.181 Z=0.496 t=-1.657 χ2=0.427 χ2=17.544 P值 0.930 0.859 0.631 0.104 0.554 ＜0.001 注  LG-G组: 低水平γ-GGT自体肝生存组；LG-P组：低水平γ-GGT肝移植/死亡组；BMI: 身体质量指数；ALT: 丙氨酸氨基转移酶；AST: 天门冬氨酸氨基转移酶；TBIL: 总胆红素；DBIL: 直接胆红素；TBA: 总胆汁酸；ALB: 白蛋白

不同手术日龄亚组预后比较：①手术日龄≤60天亚组：Y-LG组(21例)，Y-HG组(37例)，两组自体肝生存率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；②手术日龄＞60天亚组：O-LG组30例，O-HG组87例，O-LG组5年SNL(15%)显著低于O-HG组(32.3%)，差异有统计学意义(Log-rank χ²=4.12，P＜0.05)。见图 3。

图 3 O-LG组与O-HG组胆道闭锁患儿自体肝生存率比较 Fig.3 Comparison of Native Liver Survival Rates in Infants with Biliary Atresia between O-LG and O-HG groups 注  O-LG组: 手术日龄＞60天的低水平γ-GGT组；O-HG组: 手术日龄＞60的高水平γ-GGT组

O-LG-G组(5例)早期胆汁引流良好率显著高于O-LG-P组(25例)(4/5比1/25)，差异有统计学意义(P＜0.001)；两组在性别、手术日龄、体重、BMI、术前肝功能指标及胆管炎发生情况方面，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

表 2 Table 2

表 2 O-LG-G组与O-LG-P组胆道闭锁患儿两组基本资料及围术期指标比较 Table 2 Comparison of basic profiles and perioperative parameters between O-LG-G and O-LG-P groups

表 2 O-LG-G组与O-LG-P组胆道闭锁患儿两组基本资料及围术期指标比较 Table 2 Comparison of basic profiles and perioperative parameters between O-LG-G and O-LG-P groups 分组 例数 性别(例) 手术日龄(x±s, d) 体重(x±s, kg) BMI (x±s, kg/m2) ALT (x±s, U/L) AST (x±s, U/L) 男 女 O-LG-G组 5 3 2 69.60±7.51 5.14±0.52 14.80(14.23，17.00) 258.00±156.55 334.80±167.77 O-LG-P组 25 9 16 78.84±11.76 5.02±0.63 15.40(14.82，16.55) 243.04±141.14 365.72±204.24 统计量 / t=-1.676 t=0.376 Z=-0.947 t=0.213 t =-0.316 P值 0.364 0.105 0.709 0.344 0.833 0.754 分组 TBIL (x±s, μmol/L) DBIL (x±s, μmol/L) TBA [M(Q1, Q3), μmol/L] ALB (x±sg/L) 胆管炎发生情况 胆汁引流效果 发生 未发生 良好 不良 O-LG-G组 173.42±59.18 126.90±36.92 210.90(81.15，285.75) 41.40(35.45，42.90) 3 2 4 1 O-LG-P组 165.98±33.88 124.82±30.95 147.30(127.90，238.80) 43.00(39.55，45.05) 12 13 1 24 统计量 t=0.394 t=0.133 Z=-0.280 Z =-1.252 / / P值 0.697 0.895 0.978 0.210 1.000 ＜0.001 注  O-LG-G组: 手术日龄＞60天的低水平γ-GGT自体肝生存组；O-LG-P组: 手术日龄＞60天的低水平γ-GGT肝移植/死亡组；BMI: 身体质量指数；ALT: 丙氨酸氨基转移酶；AST: 天门冬氨酸氨基转移酶；TBIL: 总胆红素；DBIL: 直接胆红素；TBA: 总胆汁酸；ALB: 白蛋白; /: 采用Fisher精确概率法

γ-GGT显著升高是BA筛查与诊断的重要生化指标^[12]，但临床中部分BA患儿术前γ-GGT水平低于300 IU/L，此类患儿预后相对较差^[8]。本研究结果显示，低水平γ-GGT BA患儿Kasai术后5年SNL仅28.2%，低于高水平γ-GGT组的37.8%，虽总体差异无统计学意义(可能与样本量较小有关)，但亚组分析提示手术日龄＞60天的低水平γ-GGT患儿预后显著更差，且早期胆汁引流效果是影响其预后的关键因素。

γ-GGT参与谷胱甘肽代谢，对维持细胞氧化还原平衡、抵御氧化应激损伤具有重要作用^[5]。在梗阻性胆汁淤积(如BA)中，胆道压力增高破坏胆- 血屏障，促使γ-GGT从胆管细胞膜脱落并反流入血，致其血清水平显著升高，这实质上是胆道梗阻及其引发的胆管细胞损伤的生化标志^[13-14]。然而，若患儿胆管细胞γ-GGT表达低下，或存在胆汁酸组成异常、胆汁酸转运相关基因(如ABCB11或ATP8B1)杂合变异，则即使存在胆道梗阻，血清γ-GGT也可能不会显著升高，常提示更复杂的肝内代谢缺陷，并可能伴随更严重的肝细胞损伤^{[6, 8]}。低水平γ-GGT可能意味着肝细胞及胆管细胞抗氧化应激能力不足，谷胱甘肽循环效能低，难以抵御胆汁淤积引发的氧化攻击，导致肝纤维化进程加速^[15]。Luo等^[15]研究也发现，长期自体肝生存的BA患儿其调控谷胱甘肽代谢的基因表达上调，提示抗氧化能力在疾病进展中的保护作用。此外，低γ-GGT水平可能使患儿被误判为非梗阻性肝病，延误最佳手术时机^[6]。本研究结果显示，手术日龄是决定低水平γ-GGT BA患儿预后的关键因素之一。LG-G组手术日龄显著低于LG-P组，且手术日龄＞60天的O-LG组5年SNL(15%)显著低于O-HG组(32.3%)，提示手术时机对低水平γ-GGT BA患儿预后至关重要。韩一江等^[16]也强调了早期手术对改善BA预后的意义。对于可能存在抗氧化能力不足和胆汁酸代谢紊乱的低γ-GGT BA患儿，早期手术可及时解除胆道梗阻，减少胆汁淤积对肝脏的持续损伤，而手术延迟会使氧化应激损伤不断累积，突破肝细胞防御阈值，导致不可逆肝损害。结合临床实践，这类患儿更应被视为需要尽早诊断、尽早手术干预的高危群体。

早期胆汁引流效果是评估BA患儿术后黄疸清除及肝功能恢复的重要指标^[17-18]。本研究显示，在低水平γ-GGT患儿中，自体肝生存组(LG-G组及O-LG-G组)早期胆汁引流良好率分别显著高于肝移植/死亡组(LG-P组及O-LG-P组)，成功的早期胆汁引流不仅意味着机械性梗阻的解除，更深层次的作用在于快速降低肝内胆汁酸浓度，减轻其对肝细胞及胆管细胞的直接毒性；改善肝内微循环与氧化还原状态，缓解因胆汁淤积引发的持续氧化应激；并可能延缓甚至部分逆转早期肝纤维化进程。葛亮等^[17]的研究亦表明，术后黄疸的快速清除有助于减缓肝纤维化，从而延长自体肝生存时间。对于抗氧化应激能力不足的低水平γ-GGT患儿，建立有效的胆汁引流通路更是关键的保护措施。

本研究存在一定局限性：样本量较小且为单中心回顾性分析，可能存在选择偏倚；未纳入术后γ-GGT动态变化、胆汁酸分析等更深入的指标。未来需通过多中心大样本研究进一步验证结论，并探索靶向抗氧化治疗等改善低水平γ-GGT BA患儿预后的新策略。

综上所述，低水平γ-GGT BA患儿手术日龄超过60天者预后差于高水平γ-GGT患儿，早期胆汁引流成功是改善其预后的重要因素。临床中对胆汁淤积患儿，无论γ-GGT水平如何，均应尽早开展BA鉴别诊断，把握60天内的最佳手术时机，以提高患儿自体肝生存率。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  文献检索为郭烁烁、刘斐；论文设计为郭烁烁、刘斐；数据收据收集与分析为郭烁烁、陶波圆、叶志华、兰梦龙、张红、李斯锦；论文结果撰写为郭烁烁、刘斐、曾纪晓、徐晓钢；论文讨论分析为郭烁烁、曾纪晓、徐晓钢、刘斐