Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)属于常染色体显性遗传病，主要在儿童期发病，10岁以下为发病高峰期，发病率约1/3 000^[1]。典型临床表现为咖啡牛奶斑(Café-au-Lait Macules, CALMs)、腋窝或腹股沟雀斑、皮肤或丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma, PN)、lisch结节、视神经胶质瘤和骨骼畸形^[2]。30%~60% 的NF1患者会出现PN，脊柱畸形在NF1骨骼畸形中最常见，发病率2%~69%^[3]。NF1伴脊柱侧弯具有发生早、进展迅速，以及侧凸合并后凸、成角的发生率高等特点。一旦进展为重度脊柱畸形，治疗将非常棘手，术后极易出现神经损伤、内固定断裂、伤口感染、内固定外露等并发症。本文报道1例NF1伴重度脊柱畸形女性患者的临床治疗过程，并结合文献探讨NF1-PN伴脊柱畸形的治疗。病例资料

患者女，20岁，因“胸背部隆起并进行性加重11年”就诊。11年前发现胸背部凸起，双肩不等高，全身皮肤大面积散在咖啡牛奶斑，腋窝、腹股沟雀斑。11年来，背部畸形进行性加重，2020年7月突发双下肢运动功能障碍，无法行走伴鞍区感觉障碍。2020年8月于外院就诊，行头颅骨盆环牵引术，术后下肢肌力逐渐恢复至可自行行走。2021年1月再发双下肢麻木、乏力，进行性加重，无法行走，伴鞍区感觉障碍，至本院就诊，行头颅-骨盆环牵引调整，后症状逐步缓解至正常行走。2021年5月，在全身麻醉下行脊柱侧后路PSO，术中出现一过性神经功能损伤诱发电位改变，术后给予营养神经等对症治疗。现术后2年余，神经功能状态同术前状态，脊柱矫形效果维持满意。

患者头颅骨盆牵引状态见图 1。步态正常，全身散在6个以上、直径>15 mm的CALMs，背部局部可见大小约10 cm×10 cm的PN，皮肤触诊背部及腋窝、腹股沟处多发皮下结节及肿块，质韧，活动度可，边界清楚，无压痛。腋窝及腹股沟区可见色素沉着。背部隆起，呈剃刀背畸形，左侧肩胛骨向后突出，双肩不等高，右肩高于左肩2 cm，双下肢感觉无明显减退，鞍区感觉减退，肌张力增高，双下肢肌张力略增高，髂腰肌、股四头肌、胫前肌、踇长伸肌、足背肌、内收肌及外展肌力Ⅳ级，双侧踝阵挛阳性，双侧膝反射及踝反射亢进，双侧Babinski征阳性，双下肢足背动脉搏动正常、对称。

图 1 Ⅰ型神经纤维瘤病患者头颅-骨盆牵引手术治疗过程照片 Fig.1 Photos of craniopelvic traction surgical process in a child with craniopelvic neurofibromatosis type 1 注  A: 牵引后患者背部显示，黄色箭头指丛状神经纤维瘤；B: 牵引后侧面视图显示脊柱侧弯；C: 牵引后正面外观

X线检查提示：头颅环牵引状态，脊柱侧后凸畸形，冠状面失衡，肋骨细长，椎间孔扩张，肋骨细长，椎体及附件结构紊乱。CT检查提示：脊柱侧后凸畸形，椎板部分破坏、缺如，椎体扇贝样改变，皮质骨破坏缺损，椎弓根硬化细长，椎管扩张，神经根管扩大。部分肋椎关节脱位(图 2)。MRI检查提示：脊柱侧后凸畸形，脊膜扩大，椎管内膨出，椎板细薄，皮质骨破坏，局部缺如，椎弓根细长，神经根管扩大，椎旁有神经纤维瘤侵犯(图 3)。

图 2 Ⅰ型神经纤维瘤病患者脊柱CT及三维重建 Fig.2 CT images and 3D imaging of spine in a child with neurofibromatosis type 1 注  A：Ⅰ型神经纤维瘤病患者脊柱CT；B、C：CT三维重建影像显示脊柱侧弯伴后凸畸形及骨质破坏

图 3 Ⅰ型神经纤维瘤病患者典型脊柱MRI改变 Fig.3 Typical spinal MRI changes in a child with neurofibromatosis type 1 注  A、B提示脊柱侧后凸畸形；C、D提示脊膜扩大、椎管内膨出、椎板细薄及局部缺失，椎旁伴有神经纤维瘤侵犯

根据《1型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)》，NF1主要依赖于临床诊断，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组(International Neurofibromatosis Diagnostic Criteria Consensus Group, I-NF-DC)对1987年制定的NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断。本例符合Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊断标准，且伴有脊柱侧后凸畸形，畸形的病变特点与神经纤维瘤病引起的脊柱改变完全相符。

患者入院后完善相关辅助检查(心脏超声、肺功能、心电图、心脏大血管造影、肺部CT等)，经本院多学科会诊，排除手术绝对禁忌证，于全身麻醉下行脊柱侧后凸畸形截骨矫正术。术中在全程多模式诱发电位监护下，行双侧第1胸椎至第4腰椎椎弓根螺钉置入，并通过第7、8胸椎实施全脊柱切除术(vertebral column resection, VCR)及双侧固定棒矫形。术中神经监测方法包括：①双侧胫后神经诱发电位(cortical somatosensory evoked potentials, CSEP)；②双侧正中神经CSEP；③双侧鱼际肌、上腹直肌、股内收肌、股四头肌、腘窝、胫前肌、足底肌经颅电刺激运动诱发电位(从上至下排列)(transcranial electrical stimulation motor evoked potentials, TES-MEP)；④直接神经电位(direct nerve electrical potentials，DNEP)；⑤四个成本刺激(train of four, TOF)；⑥功能性肌电图(functional electromyography, f-EMG)；⑦脑电图(electroencephalography, EEG)。

患者术后3 d佩戴支具下地行走，神经功能检查双下肢感觉无明显减退，但鞍区感觉减退，肌张力增高。双下肢肌张力略有增加，髂腰肌、股四头肌、胫前肌、踇背伸肌、内收肌及外展肌的力量均评定为Ⅳ级。双侧踝阵挛阳性，双侧膝反射及踝反射亢进，双侧Babinski征阳性，双下肢足背动脉搏动正常、对称，与术前一致。术后1周复查X线片冠状面及矢状面均获得满意矫形效果，外观明显改善(图 4)。考虑到PN持续对脊柱椎体造成压迫，远期内固定失败的风险较高，故在手术中进行了大量自体及异体骨植骨，并采用卫星棒技术进行截骨稳定。术后随访两年余，临床效果满意。

图 4 Ⅰ型神经纤维瘤病患者术前与术后X线影像对比 Fig.4 Comparison of preoperative and postoperative X-ray imaging in a child with neurofibromatosis type 1 注  A：Ⅰ型神经纤维瘤病患者术前X线正位片，显示脊柱侧弯情况；B：术前侧位片，可观察脊柱后凸及整体形态；C、D：术后正位和侧位影像，脊柱外观得到显著矫正，内固定装置位置良好

检索中国知网、万方医学网、PubMed、Web of Science等数据库。中文检索词为Ⅰ型神经纤维瘤病和脊柱侧后凸畸形，英文检索词为neurofibromatosis type 1 AND spinal deformity或NF1 AND scoliosis。检索日期为2010年1月1日至2023年12月31日。文献纳入标准：①关于Ⅰ型神经纤维瘤病和脊柱侧后凸畸形的个案报道或病例报道；②年龄小于18岁。排除标准：仅在文章摘要描述、信息缺失过多或笼统描述病例数而无具体临床资料的文献。

共纳入5篇符合纳排标准的文献，报道117例NF1-PN伴脊柱侧后凸畸形患者。脊柱筛查间隔无共识。丛状神经纤维瘤最常采用切除和椎板切除术治疗。丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase, MEK) 抑制剂对缩小肿瘤效果有限。雷帕霉素和沙利度胺能够减少肿瘤体积，但其不良反应较MEK抑制剂更严重。前后关节融合术对营养不良性颈椎后凸畸形的矫正效果最佳(表 1)。

表 1 Table 1

表 1 2010—2023年文献报道丛状神经纤维瘤伴脊柱侧弯患儿病例资料 Table 1 Case records of children with plexiform neurofibromas associated with scoliosis reported since 2010-2023

表 1 2010—2023年文献报道丛状神经纤维瘤伴脊柱侧弯患儿病例资料 Table 1 Case records of children with plexiform neurofibromas associated with scoliosis reported since 2010-2023 第一作者 报道时间 累及部位 脊柱侧弯及发现例数 治疗方案 Suresh等[4] 2018 颈椎 11例脊柱侧弯 6例接受了椎板切除术以切除神经纤维瘤 Habeshian等[5] 2017 肿瘤沿整个胸椎分布 双胞胎，1例出现脊柱侧弯 1例接受了头环牵引和系列石膏固定治疗脊柱侧弯 Hu等[6] 2016 椎体或椎间盘及其周围区域 54例脊柱侧弯 未报道 Nguyen等[7] 2015 脊柱脊髓病变 97例患者中50例有脊柱侧弯 椎板切除术、融合 杨阳等[8] 2019 椎旁 1例脊柱侧弯 采用一期单纯后路侧后凸矫形、内固定(第3胸椎至第1腰椎)、植骨融合术

NF1是一种由17q染色体上NF1基因突变引起的多系统疾病，其编码的神经纤维蛋白通过调控RAS-MAPK通路参与细胞分化与生长抑制，突变可导致神经、骨骼及软组织病变^[9]。骨骼系统受累表现为脊柱畸形(10%~20%)、先天性胫骨弯曲及肢体过度生长等，其中脊柱侧凸最为常见，约2%的脊柱侧凸患者合并NF1^[9-11]。根据椎体结构特征，NF1脊柱侧凸分为营养不良性(椎体扇形变、肋骨铅笔样改变)和非营养不良性，前者具有进展快(年Cobb角增加达23°)、手术风险高的特点^{[9, 12]}。

研究表明，75%的NF1患者存在脊柱后凸，伴严重椎体扇贝样改变者年进展速度显著高于无此特征者(23°比7°)^[12]。即使行内固定融合术，椎体半脱位、椎间盘楔形变及外周骨骼营养不良仍可导致术后畸形进展，侧后凸＞50°或累及≥3个椎体的角状后凸畸形平均进展达38°^[3]。非营养不良性患者治疗原则与特发性脊柱侧凸相似(支具治疗阈值20°~35°，手术阈值＞35°)，而营养不良性患者因支具控制率＜20%，即使Cobb角在20°也需要手术干预^[13]。对于Cobb角＞50°的重度畸形，前后路联合融合可使假关节发生率从单纯后路的63%降至20%，但需警惕后凸进展引发肋骨头突入椎管导致截瘫的风险^[14]。

本例为典型重度营养不良性脊柱侧后凸畸形，椎管内外瘤体侵袭与椎体广泛破坏加速了畸形进展。针对此类高难度手术，主要目的在于阻止畸形进展，获得满意的冠状面和矢状面平衡，缩短手术时间，减少异体输血，降低神经并发症的发生率。本中心采用分阶段治疗策略：一期头颅骨盆环牵引(halo-pelvic traction，HPT)通过菱形分布4枚半钉(间距＞3 cm)联合每日≤4 mm的间歇牵引，使胸廓容积增加、降低Cobb角，同时采用分散髂骨螺钉分布策略以减少牵引相关并发症；二期O-arm导航辅助置钉(准确率98.6%)、次顶椎区域截骨(第10胸椎节段35°楔形截骨)及多模式神经监护，进一步减少神经并发症的发生，自体血回输联合使用氨甲环酸使术中出血量降至1 800 mL(较传统术式减少40%)。术后6个月CT复查显示截骨区骨融合率达91.3%，证实骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)强化植骨的有效性。

近年来，MEK抑制剂Selumetinib为NF1合并PN的治疗提供了新方向。该药物通过抑制RAS-MAPK通路，能够显著缩小PN的体积，在SPRINT试验中，约67%的患者肿瘤缩小≥20%。此外，Selumetinib可能通过上调Runx2的表达来改善骨代谢^[15]。本中心研究显示，中国儿童患者使用Selumetinib(25 mg/m²，每日2次) 后约75%的患者目标瘤体体积缩小，疼痛与功能评分显著改善，3级以上不良事件的发生率仅6.3%，未发生与药物相关的严重不良反应(severe adverse reactions, SAE)，与SPRINT试验数据一致^[16]。有研究评估了MEK抑制剂Selumetinib对NF1患者脊柱神经纤维瘤(Spinal neurofibromas，SNF)的疗效，结果显示18例患者在影像学上SNF负担有所改善，5例保持稳定，未出现病情恶化。Selumetinib可能通过预防脊髓压迫的加重，从而减少部分患者对手术的需求，特别是对于无法手术的患者具有潜在益处^[17]。

基于现有证据，我们提出阶梯式干预路径：①Cobb角＜30°者采用Selumetinib联合3D打印动态支具；②Cobb角30°~50°者行短节段选择性融合；③Cobb角＞50°者采取360°融合联合BMP植骨。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  隋文渊负责论文设计; 隋文渊、张鑫负责数据收集、文献检索、研究结果分析与讨论、论文撰写及全文知识性内容的审读与修正