Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)发病率约1/3 000，以牛奶咖啡斑、皮肤神经纤维瘤、骨骼异常等为特征，是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病^[1-2]。其中，骨骼病变是NF1患者致残的主要原因，包括脊柱侧凸、胫骨假关节和蝶骨翼发育不良等^[3-5]。由于NF1合并骨骼疾病的异质性和复杂性，其诊疗一直以来是临床工作的一大难题。本文阐述NF1的诊断及相关骨科疾病(如肢体神经纤维瘤、先天性胫骨假关节、脊柱侧凸及骨密度减低)的诊疗进展。

一、NF1的诊断

2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对初版NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断^[6]。无父母患病史的患儿满足以下7条中2条或2条以上临床特征，可以诊断为NF1；有父母患病史的患儿满足以下7条中1条或1条以上临床特征，可以诊断为NF1。①6个或6个以上咖啡牛奶斑(café-au-lait macules, CALMs)，且青春期前直径>5 mm或青春期后直径>15 mm；②2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma，pNF)；③腋窝或腹股沟区雀斑；④视路胶质瘤(optic gliomas，OPG)；⑤裂隙灯检查发现2个或2个以上Lisch结节(虹膜错构瘤)，或光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)/近红外影像(near infrared imaging，NIR)发现2处或2处以上脉络膜异常；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节；⑦在正常组织(如白细胞)中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。

由于NF1患儿在不同年龄段出现的症状、体征不同，以及某些患儿虽有某些皮肤病特征，但不完全符合上述诊断标准，因此，临床上对于NF1的诊断可能会出现延迟，而基因检测可以明确NF1的诊断。因此，建议对于年龄7岁以下以及症状不典型的患儿采取NF1基因芯片检测和全外显子组基因测序^[7]。

二、NF1神经纤维瘤的分类和治疗

根据NF1患者神经纤维瘤的分布特征，可将神经纤维瘤分为皮肤型神经纤维瘤、结节型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤。其中丛状神经纤维瘤可能深入骨骼、肌肉和内脏，青春期后侵袭性更强，成年期大小和数量不断增加，易转化为恶性神经鞘瘤^[8]。除神经纤维瘤以外，神经纤维瘤病还可能与其他中枢神经系统肿瘤有关，如视神经胶质瘤、虹膜错构瘤、脑膜瘤和胶质母细胞瘤等。

《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》推荐对于出现临床症状的神经纤维瘤、具有恶变影像学证据的病灶以及体积过大的肿瘤(直径＞6 cm)采取手术治疗^[7]。但手术时机尚存在争议，有学者认为，早期手术会增加后期再次手术的概率^[9]。也有部分学者建议早期手术以防止病情发展或恶化^[10]。笔者建议对于存在明确手术指征的患者, 进行综合评估后行限期手术。手术的目的在于切除肿瘤、减除压迫、预防恶变、改善外观等。应该指出的是，对于神经纤维瘤的治疗决策应以症状为导向，而不是单纯依据肿瘤大小决定，因为体积较小的肿瘤可能会引起严重症状，而体积较大的肿瘤也可能没有明显症状。

神经纤维瘤手术切除的方法有全切除/近全切除、次全切除、部分切除等，取决于肿瘤的生长特征、生长部位、对局部器官功能的影响以及患儿一般状况。如病情允许，建议行肿瘤全切除/近全切除。对于肿瘤体积巨大或浸润性生长、无法全部切除者，可考虑部分切除，目的在于缓解症状的同时保留神经功能^[11]。

丛状神经纤维瘤呈丛状生长，与周围组织边界不清，手术时出血量大，难以完全切除；其对放疗和化疗不敏感，术后复发率较高^[12]。近年来，有较多针对无法切除的丛状神经纤维瘤的临床药物试验陆续开展，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase kinase，MEK)抑制剂、酪氨酸抑制剂等^[13-14]。2023年我国批准了首款丛状神经纤维瘤靶向治疗药物-MEK抑制剂司美替尼，用于治疗3岁及3岁以上伴有症状和无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者。《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》也指出，司美替尼可作为丛状神经纤维瘤的靶向治疗新选择^[7]。司美替尼通过抑制信号通路中MEK酶活性而阻断下游通路的方式来发挥抗肿瘤作用，可有效抑制瘤体生长，延长无进展生存期，并在减轻疼痛、改善生活质量和运动功能等方面有额外获益。国外有少量临床试验的病例报道，但国内暂无相关临床试验报道。未来可对此类患儿开展司美替尼靶向治疗的真实世界研究，以丰富临床研究数据及进一步评价临床效果。

NF1患儿同时有骨骼损害和神经纤维瘤时，也可同时按照神经纤维瘤的治疗原则进行治疗。如对于长骨发育不良或脊柱侧凸在采取骨科手术治疗的同时，可行神经纤维瘤全切或次全切除手术，以切除肿瘤或减小肿瘤体积。对于丛状神经纤维瘤未完全切除肿瘤者，还可以术后辅以MEK抑制剂口服治疗。

三、NF1相关骨损害 (一) 先天性胫骨假关节(congenital pseudoarthrosis of the tibia，CPT)

文献报道2%~4%的NF1患者发生长骨发育不良，以胫骨最常见，包括先天性胫骨前外侧弯曲畸形和CPT，发病率约十四万分之一^[15]。笔者对514例CPT患儿进行的一项横断面研究表明，约67.9%的CPT患儿同时确诊为NF1^[16]。

先天性胫骨前外侧弯曲畸形(anterolateral bowing of the tibia，ALBT)被称为CPT的骨折前状态，临床特点为胫骨向前方及外侧的成角畸形，自发或轻微外力作用下发生骨折后骨不愈合，最终形成假关节。在骨折发生前，佩戴下肢支具是治疗ALBT的较好办法。也有学者采取积极的手术方案，该病发生骨折前的治疗方案包括病变骨膜切除及骨膜移植、胫骨截骨矫形、胫骨引导性生长技术；发生骨折后的治疗方案包括腓骨旁路移植、联合手术(病变切除+内外固定+植骨)等^[17-18]。上述方案均可获得一定的效果，其中胫骨引导性生长技术对于预防胫骨骨折展示出一定的优势，联合手术获得了较高的愈合率^[17]。但各种方法报道的病例数均较少，需要更多的临床数据和长期随访结果来佐证。

关于CPT的具体发病机制目前尚存在争议，多数观点倾向于假关节处骨膜异常增厚，伴有纤维组织增生、厚壁血管、局部细胞成骨分化能力受损、破骨能力增强导致^[19]。部分CPT患儿在宫内即出现胫骨骨折，大部分在轻微外伤后出现难以愈合的骨折。患儿通过常规治疗方法(如石膏固定、钢板螺钉固定等)无法使骨折愈合，最终形成假关节，出现下肢成角畸形、短缩，影响下肢功能。

CPT在骨折发生前，建议使用支具固定。骨折一旦发生，如患儿年龄在2岁以下，可使用克氏针髓内固定，维持胫骨机械轴线，防止断端骨萎缩和胫骨成角畸形进一步加重，为二期行联合手术创造条件。国内有多中心研究报道约43%的患儿能获得胫骨初期愈合，如果患儿年龄在2岁及以上，可考虑进行联合手术，切除胫骨假关节，行胫骨髓内固定+外固定器固定和自体髂骨植骨手术，具体手术方法包括“三合一手术”、“四合一手术”、“Paley交叉骨融合术”等^[20-22]。三合一骨融合术将胫骨假关节与腓骨融合，增大假关节愈合处的横断面积，主要适用于腓骨完整的CPT。四合一骨融合术主要用于CPT合并同平面腓骨假关节的复杂病例(Crawford Ⅳ型)，术中将假关节周围胫骨、腓骨各自两个断端聚合成一个整体，能够大大增强假关节处骨愈合的有效面积。Paley交叉骨融合术适用于胫腓骨假关节或病变范围较大、骨质萎缩明显的复杂型CPT。对于存在大段骨缺损的CPT常采取Masquelet技术来重建骨的完整性。

尽管采用规范化治疗，CPT治疗后残余畸形及并发症仍然存在。主要包括再骨折、胫骨近端外翻、踝外翻、下肢不等长等^[23]。文献报道再骨折的发生率约45.4%，可能与术后骨质疏松、未穿戴保护性支具及外伤应力有关^[24]。一旦发生再骨折，可先予石膏固定4~6个月，部分患者能达到愈合；若6个月以后仍不愈合，可考虑再次行联合手术或包裹式自体髂骨植骨。胫骨近端外翻可能与初次手术时下肢力线异常未纠正有关，也可能是胫骨近端发育不良导致。对于超过10°的胫骨近端外翻可考虑行胫骨近端内侧半骨骺阻滞术纠正，骨骼成熟的患儿可考虑截骨矫形。踝外翻多见于合并腓骨假关节的CPT，胫腓骨远端干骺端融合术是预防踝外翻进展的经典手术。但是年幼儿童随着年龄增长，会有踝外翻加重的风险，因此，胫骨远端内侧伴骨骺阻滞术是必要的辅助手术。笔者建议，对于胫骨远端外侧角超过94°者应予积极干预，可采用内踝半骨骺阻滞方法(8字钢板或U型钉)。对于骨骼成熟患儿可采用踝上截骨术矫正踝外翻畸形。CPT手术后下肢不等长也较常见，以患侧短缩更为多见，常因胫骨断端萎缩导致。临床上也可见到患侧较对侧长的病例，可能是由于下肢存在神经纤维瘤病变，导致患侧股骨或胫骨过长。下肢不等长小于3 cm时，可采取观察及垫高短缩侧的方法来平衡下肢长度。下肢长度大于3 cm时，如患儿有2年以上生长潜力，可考虑行长侧的全骨骺阻滞术。如患儿生长潜力小于2年，可考虑行短侧的骨延长手术^[22]。

CPT是NF1的骨骼表现之一，治疗过程中，除对患儿胫骨情况进行监测外，建议每年复查脊柱X线片、头颅MRI、视力、腹部彩超以及心脏彩超等，以排除其他器官、系统受累的可能。

(二) NF1相关脊柱侧凸

21%~49%的NF1患儿存在脊柱侧凸。与NF1相关的脊柱侧凸可以是营养不良性的，虽不常见，但更严重，且进展迅速；也可以是非营养不良性的，NF1非营养不良性脊柱侧凸更常见，临床表现和营养不良性脊柱侧凸相同，但发病早、预后差^[25]。神经纤维瘤病患者需要早期进行脊柱侧凸筛查。确诊后应进行MRI和CT检查，评估畸形和营养不良改变，并检测有无椎管内/外神经纤维瘤。对于NF1导致的脊柱侧凸，其治疗取决于侧凸的程度^[26]。如Cobb角＜20°，观察即可；Cobb角在20°~40°之间或进展迅速者，可考虑支具治疗；Cobb角大于40°者可行后路融合手术；Cobb角大于90°者，建议采取前后路融合手术^[3]。NF1合并脊柱侧凸患者畸形严重，存在骨质疏松，可能合并神经纤维瘤导致的椎体破坏，术中出血多，手术治疗难度大，置钉困难，建议术前进行多学科团队评估，合理制定手术方案，术中采用机器人导航、自体血液回收和术中神经电生理监测，以保障手术安全实施。

(三) NF1相关骨质疏松

和正常儿童相比，NF1患儿骨密度减低，原因可能与NF1患儿成骨细胞功能降低、破骨细胞功能增强有关。对于NF1引起的骨密度减低，治疗重点在补充维生素D和钙剂，以及适量的运动^{[5, 27]}。也有研究报道双膦酸盐可用于治疗NF1骨密度减低，双膦酸盐可以改善NF1患者骨密度，减少骨折的发生，常见副作用是轻微的胃肠道症状和短暂的肌肉骨骼疼痛^[28-29]。然而，由于研究数量少、患者群体和治疗方案的异质性，证据数量有限，未来需要更严格、更大规模的临床研究，以建立标准化的双膦酸盐治疗方案和进行长期安全性评价。

四、NF1相关骨科疾病的多学科诊疗

NF1患者发病年龄不一，临床表现多样，累及系统较多。因此，NF1患者存在骨损害时，更需关注其他系统问题。建议有条件的医疗单位建立NF1多学科诊疗平台，参与人员涉及神经内科、神经外科、骨科、遗传科、康复科、眼科、皮肤科、耳鼻咽喉科、心血管内科、放射科等，对NF1骨损害患者进行定期健康检测和体检，以评估疾病进展，必要时进行干预。具体检查项目包括基因检测、全身骨骼系统体格检查和常规头颅及脊柱MRI检查(每年1次)、生长发育评估(每年1次)、智力评估、皮肤检查(每年1次)、眼科检查(每年1次，含视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动等)、心脏体格检查(每年1次，必要时行心电图及心脏彩超检查)等^[30]。建议由一名NF1专家主导多学科诊疗平台，对患者进行规律随访，组织相关专家讨论最优治疗方案，明确不同时期的治疗重点，为患者进行整体性的评估、诊断、治疗、康复和全生命周期管理。随着新的靶向药物的出现，临床指南和专家共识的出台，以及成熟的MDT团队的参与，将进一步推动NF1的规范化诊疗。

总之，NF1可累及四肢和骨骼，最常见为CPT、脊柱侧凸、肢体神经纤维瘤及骨质疏松，严重者可致残。通过仔细的多学科检查，可作出临床诊断。患儿部分体征和表现在出生时即存在，而很多其他体征会随年龄的增长而出现或加重。笔者建议，对于NF1患儿的骨损害，除关注其骨骼表现以外，还需进行多学科(包括病理学、放射学、眼科、神经内科、神经外科、普通外科、医学遗传科等)追踪和定期监测。当骨骼畸形影响到功能时，应由骨科或脊柱外科专科医师进行手术干预，并定期进行多学科评估和复查，以提高患儿生活质量。

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