Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)是一种常染色体显性遗传性疾病，人群患病率约1/3 164(95%CI: 1/2132~1/4712)^[1]。NF1是一种单基因遗传病，其致病基因NF1位于17q11.2，负责神经纤维瘤蛋白的合成，在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中起着关键作用。NF1基因突变可导致神经纤维瘤蛋白合成障碍，进一步造成下游细胞增殖失控，进而使患儿出现全身牛奶咖啡斑(café au lait macules, CALMs)、丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma, PN)、视路胶质瘤、认知障碍、骨骼畸形等多系统受累表现^[2-3]。NF1患儿生活质量及平均寿命均明显低于正常人群，造成较大的个人、家庭及社会负担^[4-5]。

脊柱侧弯是NF1最常见的骨骼合并畸形，发生率达30%~60%^[2]。临床上将NF1脊柱畸形分为营养不良性和非营养不良性两类，以前者较多见。NF1脊柱侧弯往往发病早、进展快，治疗较为困难。生长期儿童持续进展的脊柱侧弯还会压迫心肺，影响正常胸廓和肺脏的发育，对生活质量造成影响^[6]。

目前，对于儿童NF1脊柱侧弯的诊治主要聚焦在早期明确诊断，对于进展的脊柱侧弯予以及时干预，以免影响儿童脊柱及胸廓的正常发育。在脊柱侧弯的治疗过程中，需要兼顾NF1合并其他部位或系统合并症的治疗，强调长期随访和多学科诊疗的作用。目前针对NF1下游细胞通路过度表达的靶向阻断药物给未来治疗提供了新的选择^[7-8]。

一、儿童NF1的诊断与鉴别诊断

目前，NF1的临床诊断标准主要根据美国卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)于1987年发表的相关共识，如患者情况符合以下2种或2种以上临床特征，则可诊断为NF1：①有6个或6个以上CALMs，且在青春期前直径>5 mm或青春期后直径>15 mm；②有2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个PN；③腋窝或腹股沟区雀斑；④有视路胶质瘤(optic pathway glioma, OPG)；⑤有2个或2个以上Lisch结节(提示虹膜错构瘤)；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦有一级亲属(父母、同胞或子女)根据上述标准诊断为NF1。

2021年，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对1987年制定的NF1诊断标准提出了修正建议，在保留1987版前1~4条的基础上，修改第5条为“裂隙灯检查到2个或2个以上Lisch结节，或经光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)/近红外影像检查到2个或2个以上脉络膜异常”；第6条修改为“特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节形成”；并新增第7条“在正常组织(如白细胞)中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体”。对于无父母患病史的患者，如满足上述7条中的2条或2条以上临床特征，即可诊断为NF1；对于有父母患病史的患者，如满足上述1条或1条以上临床特征，即可诊断为NF1。诊断NF1时需与其他类似综合征如Legius综合征、McCune-Albright综合征、Ⅱ型神经纤维瘤病、Noonan综合征和结构性错配修复缺陷综合征等相鉴别。

基因检测对于儿童或幼儿NF1的确诊有重要作用。儿童患者早期症状均不典型，目前的临床诊断标准对于儿童的准确性较低。因此，对于年龄小于7岁的儿童和只有CALMs、皮褶雀斑而无其他临床表现的患儿，可通过基因检测来确诊NF1，优先推荐针对患儿和父母进行三人全外显子组测序(Trio-whole exome sequencing, Trio-WES)。条件允许者可行全基因组测序(whole genome sequencing, WGS)^[9]。

节段型NF1是NF1的镶嵌形式，又称镶嵌型NF1，其病理基础为神经嵴来源细胞的NF1基因合子后突变体细胞和正常体细胞镶嵌。患者外周血基因检测常为阴性，因此手术中切除的肿瘤组织除病理检查外，也可行基因检测，以区别节段性NF1^[10]。

二、儿童NF1脊柱侧弯的畸形评估及合并症评估

临床上，儿童NF1的脊柱侧弯可分为营养不良性和非营养不良性两类。其中非营养不良性类似于特发性脊柱侧弯，病情进展速度和侧弯程度均较营养不良性患者轻。但在儿童生长发育过程中，非营养不良性有可能“突变”为营养不良性，其侧弯也会随之迅速进展。

常见的NF1营养不良性脊柱侧弯的骨骼改变包括椎体扇贝样改变、肋骨铅笔样改变、椎弓根变细、椎管扩张、硬膜囊扩张等。其对应的脊柱侧弯通常为短节段局部较大侧弯，合并局部后凸畸形；部分患儿可同时存在继发脊柱侧弯；严重病例顶椎两侧的椎体可出现反向旋转，从而造成局部半脱位；顶椎区域的肋骨头可能突入椎管压迫脊髓，引起相应神经症状。以上情况需要进行详细的影像学检查，包括脊柱站立位X线、脊柱Bending相X线、全脊柱CT以及脊髓核磁共振检查。

儿童NF1脊柱侧弯除脊柱畸形以外，其他合并情况也需要引起重视，包括如下情况：

(一) 椎旁肿瘤

椎旁肿瘤是NF1脊柱侧弯最常合并的情况。笔者通过全脊柱核磁共振检查，对120例NF1脊柱畸形患儿的椎旁肿瘤情况进行评估，其中79例(79/120，65.8%)存在椎旁肿瘤，41例(41/120，34.2%)无椎旁肿瘤；肿瘤形态包括结节状29例(29/79，36.7%)，不规则状50例(50/79，63.3%)；椎旁肿瘤多位于胸椎及腰椎，较少累及颈椎及骶椎，31例(31/79，39.2%)位于主弯凹侧，24例(24/79，30.4%)位于主弯凸侧，24例(24/79，30.4%)位于主弯双侧。笔者将患儿分为椎旁肿瘤组(79例)和无椎旁肿瘤组(41例)进行分析发现，椎旁肿瘤组中存在营养不良性改变者比例(93.7%比78.0%)、出现椎体旋转半脱位的比例(35.4%比17.1%)明显高于无椎旁肿瘤组，存在中位营养不良性改变椎体的数目(5.0个比4.0个)以及矢状位偏移数值(29.0 mm比20.0 mm)明显多于无椎旁肿瘤组。椎旁肿瘤的局部压迫以及对骨骼的侵蚀将造成侧弯加重和畸形快速进展。

(二) 其他部位的骨骼异常

儿童NF1除造成脊柱侧弯以外，还常合并其他骨骼异常，尤以下肢负重骨受累更为明显。下肢不等长是NF1常见的下肢畸形之一，通常表现为一条腿整体增粗、变长，这是由于患病下肢皮下及肌肉广泛分布丛状神经纤维瘤导致局部过快生长所致。下肢不等长除造成跛行以外，还会导致骨盆倾斜，进而出现代偿性脊柱侧弯。这在评估脊柱侧弯时尤需注意。

除下肢不等长外，下肢骨骼的营养不良性改变还可能造成胫骨假关节、髋关节脱位等情况。此外，上肢骨骼也可能存在异常。笔者统计本院120例接受脊柱侧弯手术治疗的患儿发现，7例存在下肢不等长(双下肢长度差异≥2.0 cm)，患儿中位年龄9.4岁，男性1例、女性6例；2例存在胫骨前弯；1例6岁女童因左前臂骨折导致左侧尺桡骨假关节形成。

(三) 胸廓畸形和呼吸功能异常

肋骨铅笔样改变是NF1常见的表现，有些患者还存在前方胸廓广泛畸形，如漏斗胸、鸡胸。严重的漏斗胸可导致心肺受压，造成呼吸功能异常。本院收治的120例NF1脊柱侧弯手术治疗患儿中，胸壁畸形15例，包括漏斗胸11例、鸡胸4例；21例肺功能受限，表现为限制性通气障碍，患儿胸廓容积减小、肺活量以及活动耐力均下降(图 1)。

三、儿童NF1脊柱侧弯的治疗要点

儿童NF1脊柱侧弯的治疗，需要根据侧弯部位、程度、范围，结合患者年龄和生长发育潜力，选择合适的治疗方式，以期尽可能矫正畸形，维持生长，减少并发症。

(一) 非手术治疗

针对低年龄段发病的NF1非营养不良性脊柱侧弯患者，其脊柱侧弯的治疗原则可参考特发性脊柱侧弯，即侧弯Cobb角 < 20°，可密切随诊观察；侧弯Cobb角大于20° ~25°，可行脊柱支具保守治疗。需要注意的是，非营养不良性脊柱侧弯可能在生长过程中突变为营养不良性脊柱侧弯。此时，脊柱支具治疗的效果十分有限，仅能在短时间起到延迟手术时间的作用。有研究表明，年龄小于7岁或表现出3个或3个以上营养不良性改变的患者更易出现进展^[11]。因此，多数学者认为对于儿童NF1脊柱侧凸患者，应保持相对积极的手术态度^[12]。

(二) 手术治疗

幼年及儿童NF1脊柱侧弯的治疗原则可参考早发性脊柱侧弯(early on-set scoliosis, EOS)，即5岁以前发病的脊柱侧弯可尽量采取保守治疗，延迟首次手术时间；如在5岁以后、10岁以前的生长发育过程中脊柱侧弯不断进展，则应尽量采取非融合手术以控制畸形进展并维持脊柱生长(常采用生长棒技术治疗)。传统生长棒技术由Harington于1962年首先报道，Moe等人随后对其进行了一系列改进，Jain等^[13]通过多中心回顾性临床研究发现，生长棒技术在矫正脊柱畸形的同时，可促进脊柱生长。祁新禹等^[14]应用主弯凸侧固定、凹侧生长棒撑开技术治疗儿童NF1脊柱侧凸，以加强顶椎区控制，矫正脊柱畸形，并最大限度保留脊柱生长潜力，取得了较好的矫形效果。Heflin等^[15]采用肋脊柱生长棒技术治疗NF1脊柱侧凸，在脊柱Cobb角得到矫正的同时，躯干高度每年增加1.35 cm，肺功能部分改善。值得注意的是，NF1患者肋椎关节及肋横突关节较为松弛，生长棒撑开过程中的阻力较小，应注意避免过度撑开，警惕神经系统并发症的发生^[16]。

年龄接近或骨骼发育完全成熟的NF1脊柱侧弯，可选择一期矫正脊柱侧弯、融合固定脊柱。通常认为对于曲度短而尖锐或年龄超过10岁的患儿，可以行早期脊柱后路融合手术^[17]。Wang等^[18]报道8~16岁脊柱侧凸患儿采用脊柱后路融合手术治疗后，平均冠状面Cobb角由术前的83.2°改善为27.6°，平均脊柱后凸角由术前的58.5°降至26.8°。Tauchi等^[19]报道经后路脊柱融合手术，患儿Cobb角由平均71.2°矫正至24.1°，矫正率为66%，术后平均第1胸椎至第1骶椎高度为30.7 cm，最终随访该高度为36.2 cm。此外，NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白丧失、脊柱强度降低，脊柱畸形通常进展较快，因此，可以适当放宽脊柱融合手术指征，对于生长棒技术后反复出现内固定并发症的患儿也可考虑提早进行脊柱融合手术^[18-21]。对于儿童末期至青春期早期的NF1脊柱侧弯，可根据畸形情况和患儿家庭接受程度，选择生长棒技术或一期融合手术。两种治疗方式中，生长棒技术能够带来更理想的脊柱生长和身高，但相应需要进行更多的手术，其器械相关并发症也更多。

NF1脊柱侧弯手术中由于椎弓根变细、椎管扩宽等营养不良性改变，会导致置钉困难。过低的置钉密度造成内固定把持力不足，从而导致术后内固定失效等严重后果，手术中可在导航辅助下进行置钉，或适当采用椎板钩固定，矫形后可采用卫星棒加强凹侧固定，固定范围应超过营养不良性椎体至正常椎体。术中截骨根据侧弯严重程度进行，由于大多数NF1脊柱侧弯较柔软，可优先选择后柱截骨(posterior column osteotomy, PCO)，如果存在局部严重侧弯后突，则选择三柱截骨，如经椎弓根椎体截骨术(pedicle subtraction osteotomy, PSO)或全脊椎切除术(vertebral column resection, VCR)，但需严密关注脊髓状况和控制术中出血。此外，在NF1脊柱侧凸矫形手术中，合理的融合范围、足够的内固定密度以及植骨材料均对脊柱获得稳定具有重要作用。术中可适当延长脊柱融合的范围，并采用较高内固定密度，以期获得更理想的矫形效果^[22]。由于NF1患者常伴骨质疏松和骨量减少，因此自体植骨材料往往不足，异种骨或人工骨也可适当用于术中植骨，以进一步提高脊柱融合率^[23]。此外，术中神经电生理监测技术和术中导航技术的飞速发展，也极大提高了椎弓根螺钉置入的准确性和安全性，从而改善了术中矫形效果。

若NF1脊柱侧凸患者营养状态及心肺功能较差、侧后凸畸形较重、合并神经压迫症状等，可考虑术前进行Halo头环重力牵引(halo gravity traction, HGT)^[24-26]。研究证明，HGT是一种安全且耐受性好的牵引方法，可以逐步矫正僵硬的脊柱畸形，有助于降低脊柱矫形手术的复杂程度，降低术中截骨等级，缩短手术时间，减少术中出血量，并提高手术的安全性^[27]。另有研究证实，术前HGT可以明显改善患者肺功能，进而提高患者对脊柱矫形手术的耐受性^[28]。

(三) 围手术期及合并症处理

针对肋骨头突入椎管的病例，如果术前有神经症状，神经学检查显示损伤节段与肋骨压迫椎管节段符合，则可以选择术中切除压迫脊髓的肋骨头以改善症状。而对于没有神经症状的病例，有学者提倡预防性切除，笔者倾向于手术矫形过程中密切监测，如术中出现肋骨头突入加剧或脊髓检测信号改变，再进行切除^[8]。

针对NF1下肢不等长的处理，若下肢不等长差值在2 cm以内，可通过垫高短缩下肢、平衡骨盆进行治疗；而对于差值超过2 cm且处于生长期的患者，可以通过对过度生长的下肢进行临时骨骺阻滞以治疗。

针对NF1合并胸廓畸形和呼吸功能受损的患者，需要在手术前和胸外科医师协商。若漏斗胸严重，符合胸科手术指征，可以先矫正漏斗胸，二期再矫正脊柱畸形。这样，进行俯卧位脊柱手术时，胸部置入的钢板能够保护心肺，让脊柱手术更加从容与安全。对于呼吸功能受损的患者，如果同时合并严重脊柱侧弯，可以在术前进行牵引，同时积极锻炼肺功能。

(四) 药物治疗

NF1脊柱侧弯合并的椎旁肿瘤，大多为PN，需要肿瘤外科、胸外科会诊确定能否手术切除。较多情况下，此类肿瘤由于与重要血管、神经关系密切，且范围广泛，难以手术切除。目前新药物的研发聚焦于这类难以手术切除的深部PN，MEK抑制剂司美替尼(Sunitinib)可用于减少丛状神经纤维瘤和缓解疼痛^[29-30]。但其远期效果以及对于NF1营养不良性患者骨骼改变的作用还需要进一步研究。

四、儿童NF1脊柱侧弯的整体治疗

针对儿童NF1脊柱侧弯的治疗，不能只关注脊柱侧弯本身，更要考虑NF1的整体治疗。NF1是一个多系统受累疾病，治疗过程需要多学科参与；很多临床症状是随着患者生长而逐渐出现和加重的，因此在患者整个生长期间，都需要进行个体化治疗和全周期健康监测。

有条件的医疗中心开设NF1专门诊疗平台进行全周期健康监测。如没有NF1专科门诊，小儿骨科医师在NF1患者的长期随诊过程中，也需要告知其疾病特点及潜在风险，如视神经胶质瘤影响视力、肿瘤可恶变为恶性神经鞘瘤等，提醒患者及家属定期在眼科、骨科、心血管科、神经科等专科随诊排查，以最大程度避免某一系统疾病被延误诊治，从而更好地改善NF1患者的生活质量与远期预后。

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