丙泊酚被广泛应用于全身麻醉诱导与维持，然而局部疼痛是注射丙泊酚时常见的不良反应。在儿科患者中，丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的发生率为40% ~80%^[1-2]。注射痛可引起患儿哭吵、体动及焦虑^[3]。因此必须尽量减少注射痛，以提高患儿的麻醉舒适度。氯胺酮通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate acid, NMDA)受体发挥镇静镇痛作用^[4]。既往研究报道，小剂量氯胺酮静脉注射可有效减轻成人和儿童的丙泊酚注射痛^{[2, 5-6]}。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更强的镇痛作用和更高的体内清除率，以及更少的腺体分泌和拟精神副作用^[7]。近期研究表明，少量艾司氯胺酮预先注射可减轻成人丙泊酚注射痛，但目前少见小儿关于艾司氯胺酮预先注射缓解丙泊酚及其乳剂注射痛的相关研究^[8-9]。因此，我们使用改良序贯法探索艾司氯胺酮减轻学龄期患儿丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的半数有效剂量(median effective dose, ED50)。

资料与方法 一、一般资料

本研究为前瞻性研究，以2023年5月至2023年7月湖南省儿童医院行全身麻醉手术的学龄期患儿作为研究对象。纳入标准：①年龄6~13岁；②美国麻醉医师协会分级Ⅰ~Ⅱ级。排除标准：①术前血流动力学不稳定；②对丙泊酚中/长链脂肪乳或艾司氯胺酮过敏；③术前哭吵、紧张焦虑；④患有神经系统疾病。本研究经过湖南省儿童医院伦理会批准(HCHLL-2023-157)，所有患儿家属均知情同意并签署同意书。

二、麻醉方法

所有患儿均于手术前一天晚采用留置针开放手背静脉。常规禁食6 h，禁饮2 h。入室后，连接输液管路，以10 mL/kg速度输注碳酸氢钠林格注射液，常规监测血压、心率、心电图及血氧饱和度。麻醉过程由2名麻醉医师完成，第一名麻醉医师负责抽药及给药，第二名麻醉医师不知晓药物剂量，于艾司氯胺酮注射后记录其不良反应，并评估丙泊酚中/长链脂肪乳注射后患儿注射疼痛程度。艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司)稀释为5 mg/mL，常温放置的丙泊酚中/长链脂肪乳(江苏盈科生物制药有限公司)直接抽取原液。预先注射艾司氯胺酮30 s后，注射1.5 mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳(速度为0.2 mL/s)，在注射同时由第二名麻醉医师观察患儿面部表情和肢体动作，并采用Ambesh四分法(0分：无疼痛；1分：轻度疼痛，轻度呻吟或痛苦表情，但无体动反应；2分：中度疼痛，有明显的呻吟，并出现体动反应；3分：重度疼痛主诉，并伴有痛苦面部表情、手臂回抽或流泪)记录疼痛评分。随后静脉注射舒芬太尼0.3 μg/kg、顺式阿曲库铵0.1 mg/kg、丙泊酚中/长链脂肪乳1.5 mg/kg进行麻醉诱导，根据手术需要放置喉罩或置入气管导管。术中持续吸入3%七氟烷，静脉持续泵注0.1~0.3 μg·kg^-1·min^-1瑞芬太尼、0.2~0.5 μg·kg^-1·h^-1右美托咪定并间断给予顺式阿曲库铵维持麻醉深度，脑电双频指数(bispectral index，BIS)维持在40~60之间。

三、序贯方法

采用改良序贯法，参考既往文献，首例患儿预先静脉注射艾司氯胺酮剂量为0.2 mg/kg，根据患儿疼痛表现及Ambesh评分确定下一例患儿预先注射艾司氯胺酮剂量^[9-10]。Ambesh评分≤1分被纳入有效组，下一例患儿艾司氯胺酮剂量较上一例患儿减少0.02 mg/kg；Ambesh评分＞1分被纳入无效组，下一例患儿艾司氯胺酮剂量较上一例患儿增加0.02 mg/kg。当出现7个交叉点(有效转为无效)时终止研究。

四、观察指标

① 患儿性别、年龄、身高、体重等一般资料; ②Ambesh评分; ③麻醉过程中不良事件以及注射后24 h内药物不良事件，包括肌肉震颤、皮疹、术后恶心呕吐、谵妄、精神症状以及心血管不良事件。

五、统计学处理

应用SPSS 20.0和GraphPad Prism 9进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用x±s进行描述，组间比较采用两独立样本t检验；不服从正态分布的计量资料采用M(Q₁, Q₃)表示，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)；计数资料采用频数、构成比进行描述，组间比较采用卡方检验。采用Probit回归分析法计算艾司氯胺酮的ED50、ED95、ED99及各自的95%CI，并绘制序贯试验图和剂量-反应曲线图。P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

共26例患儿完成本试验，其中有效组14例，无效组12例。两组患儿年龄、体重、身高、性别、留置针侧别差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

艾司氯胺酮减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的序贯试验过程见图 1。根据Probit回归分析拟合的概率单位回归方程为P(Probit)=-3.079+22.01×艾司氯胺酮剂量，拟合度检验P=0.755，说明该方程拟合度较高。根据Probit概率与剂量置信限度结果，艾司氯胺酮减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛ED50为0.14 mg/kg，95%CI(0.07~0.18 mg/kg)，ED95为0.22 mg/kg，95%CI(0.18~0.90 mg/kg)，ED99为0.25 mg/kg，95%CI(0.20~1.20 mg/kg)。艾司氯胺酮减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的剂量-反应关系见图 2。

在试验过程中，无一例发生低血压、高血压、心动过速，且无一例发生肌肉震颤、皮疹、术后恶心呕吐、谵妄、精神症状以及心血管不良事件。

讨论

丙泊酚起效快，不蓄积，在全身麻醉诱导和维持中发挥重要作用，但丙泊酚的注射痛仍然是影响舒适化医疗效果的重要问题，为了尽量减少丙泊酚注射痛，人们尝试了多种方法，包括改变注射速度、使用载体、进行稀释、降低温度，同时使用药物或修改丙泊酚乳剂^{[8, 11-17]}。丙泊酚中/长链脂肪乳中游离丙泊酚的含量低于丙泊酚长链脂肪乳，可在不改变药代动力学和药效动力学的前提下，一定程度上缓解注射痛^[18-19]。

研究表明，预先注射小剂量(0.5 mg/kg)氯胺酮可减轻丙泊酚注射痛，而注射大剂量(＞1 mg/kg) 氯胺酮，虽可完全抑制丙泊酚注射痛，但两者抑制率差异无统计学意义(P＞0.05)^[5]；且大剂量氯胺酮易诱发拟交感神经效应、幻觉等不良心理反应，影响其临床应用^[7]。艾司氯胺酮作用机制和药理特征与氯胺酮相似，主要通过作用于NMDA受体和阿片类受体来发挥麻醉和镇痛作用^[10]。艾司氯胺酮起效快、清除率高、恢复时间短，因此艾司氯胺酮比氯胺酮具有更快、更有效的镇痛效果，不良反应更少^[7]。目前，艾司氯胺酮在临床实践中越来越多地取代氯胺酮，特别是在日间手术中^[20-21]。与氯胺酮相似，艾司氯胺酮常见副作用包括幻觉、噩梦等精神不良反应，其副作用具有剂量相关性^[22]。研究表明，使用低剂量(0.125~0.25 mg/kg)艾司氯胺酮精神不良反应发生率很低，但高剂量时精神不良反应发生率可达12%^{[4, 7]}。

根据文献报道，本研究设定艾司氯胺酮首例剂量为0.2 mg/kg，相邻剂量梯度为0.02 mg/kg^[10]。艾司氯胺酮注射后30 s起效，叶国妹等^[23]发现，在3~11岁患儿中，艾司氯胺酮预先注射30 s与艾司氯胺酮预先注射60 s的两组患儿丙泊酚注射痛差异无统计学意义(P＞0.05)。鉴于患儿入室后可能存在焦虑，故本研究设定艾司氯胺酮注射30 s后静脉注射丙泊酚中/长链脂肪乳。

既往研究表明，小剂量艾司氯胺酮预先注射可以减轻成人丙泊酚注射痛。Fu等^[8]研究表明，0.15 mg/kg艾司氯胺酮预先注射可以缓解18~65岁接受耳部手术患者的丙泊酚注射痛。Tan等^[9]选取接受宫腔镜手术的女性患者为研究对象，采用改良序贯法得出艾司氯胺酮缓解丙泊酚注射痛的ED50为0.143 mg/kg, 患者均未发生严重不良反应。本研究采用改良序贯法测定学龄期患儿艾司氯胺酮减轻丙泊酚中/长链脂肪乳痛的ED50，得出艾司氯胺酮减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的ED50为0.14 mg/kg，且患儿均未发生麻醉相关不良反应，说明小剂量艾司氯胺酮预先注射对于学龄期患儿是安全有效的。

本研究存在一定的局限性。序贯法是确定药物有效剂量的经典方法，该方法简便、可靠，可用于小样本量的研究；本研究测定了艾司氯胺酮缓解丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的ED50，但本研究为单中心研究，仅评估学龄期患儿，样本相对单一且有限，应进一步采用大规模、多中心的随机对照试验对本研究结果进一步论证。

综上所述，本研究初步证实在学龄期患儿麻醉诱导中，使用改良序贯法测定预先注射艾司氯胺酮缓解丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的ED50为0.14 mg/kg，95%CI(0.07~0.18 mg/kg)，ED95为0.22 mg/kg，95%CI(0.18~0.90 mg/kg)，ED99为0.25 mg/kg，95%CI(0.20~1.20 mg/kg)。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  文献检索为姚奕屹、朱义，论文调查设计为姚奕屹、朱义，数据收集与分析为姚奕屹，论文结果撰写为姚奕屹，论文讨论分析为姚奕屹、陈政、杜真