2024, Vol. 23
胆管闭锁(biliary atresia, BA)是一种严重的、致死性、以肝内外胆管不同程度闭锁为特点的新生儿疾病，活产婴儿发病率为0.55/10 000~1.3/10 000，上海地区活产婴儿发病率约1.086/10 000[1]。Kasai肝门空肠吻合术(Kasai portoenterostomy, KP)是BA的主要治疗手段之一，通过KP可以重建胆汁引流，改善患儿预后。尽管目前KP已在世界范围内广泛应用，但各中心在KP后辅助治疗方面仍然存在较大差异。胆管炎是KP常见并发症之一，被认为是肝移植的危险因素，与预后不良相关[2-3]。文献报道KP后胆管炎的发病率为22% ~93%，术后6个月内发病率为30% ~70%[4-5]。目前抗生素被广泛应用于预防KP后胆管炎，但无论是围手术期静脉使用还是预防性口服抗生素，其用药方案及时长并未形成共识，且抗生素预防胆管炎的作用缺乏足够证据。本文通过对BA患儿KP后静脉及口服抗生素预防胆管炎的相关文献进行系统综述，探讨是否存在相关证据表明KP后预防性使用抗生素存在益处。
资料与方法 一、文献检索方法对以下数据库进行检索：PubMed、Web of Science、EMBASE，Cochrane、Clinical trials(检索时间截至2024年3月18日)。检索关键词包括“biliary atresia”、“bile duct abnormalities”、“portoenterostomy”、“anti bacterial agents”等。PubMed检索式为(“biliary atresia”[MeSH Terms]OR (“biliary”[All Fields]AND “atresia”[All Fields]) OR ((“bile ducts”[MeSH Terms]OR (“bile”[All Fields]AND “ducts”[All Fields]) OR “bile ducts”[All Fields]OR (“bile”[All Fields]AND “duct”[All Fields]) OR “bile duct”[All Fields]) AND (“abnormalities”[MeSH Subheading]OR “abnormalities”[All Fields]OR “atresia”[All Fields]OR “atresiae”[All Fields]OR “atresias”[All Fields]))) AND (“kasai”[All Fields]OR “portoenterostomies”[All Fields]OR “portoenterostomy, hepatic”[MeSH Terms]OR “portoenterostomy”[All Fields]) AND (“anti bacterial agents”[Pharmacological Action]OR “anti bacterial agents”[MeSH Terms]OR (“anti bacterial”[All Fields]AND “agents”[All Fields]) OR “anti bacterial agents”[All Fields]OR “antibiotic”[All Fields]OR “antibiotics”[All Fields]OR “antibiotical”[All Fields]OR “anti infective agents”[Pharmacological Action]OR “anti infective agents”[MeSH Terms]OR (“anti infective”[All Fields]AND “agents”[All Fields]) OR “anti infective agents”[All Fields]OR “antimicrobial”[All Fields]OR “antimicrobials”[All Fields]OR “antimicrobially”[All Fields])。将检索获得的文献整理、去重后，由2位研究者独立进行以下两个阶段的筛选，首先按标题和摘要筛选，然后进行全文筛选。对于存在分歧的文献，由两位研究者协商决定是否纳入。
二、文献纳入与排除标准纳入标准：①文献类型为已发表的原创文章和带有原始数据的摘要；②文献比较了接受过肝门空肠吻合术的BA患儿预防性口服抗生素与未预防性口服抗生素的胆管炎发生情况，或比较了围手术期采用不同静脉抗生素治疗方案的BA患儿胆管炎发生情况；③文献语种为英文。排除标准：①研究类型为病例报告以及综述；②研究对象为KP后的某一特定人群(如术后黄疸清除的患儿)，而非一般的KP后BA患儿。
三、结局指标主要结局指标为胆管炎发生率，次要结局指标为自体肝生存率及黄疸清除率。
四、数据提炼从文献中提炼以下数据：标题、作者、发表年份、期刊、参与者特征、胆管炎诊断标准、干预措施(包括抗生素类型、给药途径、治疗时间和持续时间)、对照组特征、结果指标的类型及结果。
五、质量评估对于非随机研究，使用纽卡斯尔- 渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)进行评价。该量表包括选择、可比性和结局3个部分，共8个条目，评价采用计分制，各部分满分分别为4、2、3分，总得分范围为0~9分。根据评分划分为以下风险等级：A(7~9分，低偏倚风险)，B(4~6分，中等偏倚风险)，C(1~3分，高偏倚风险)[6]。对于随机对照试验，借助Review Manager RevMan Software(RevMan software, Version 5.3, Cochrane Collaborations, UK)使用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的研究进行方法学质量评估[7]。当研究人员产生分歧时通过协商达成统一意见。
结果 一、文献检索结果从数据库中初步检索得到727篇文献，去除重复文献后共539篇进入审查(图 1)。经过标题及摘要筛查后493篇文献被排除，原因包括：标题及摘要未包含关于BA、KP、抗生素预防、胆管炎发生情况的内容，或文献类型为综述、病例报告。在阅读全文后，36篇文献被排除，其中6篇无对照组，6篇未清晰报道抗生素使用方案，16篇未报道采用不同抗生素方案患儿胆管炎的发生情况，2篇研究对象为非KP后的一般患儿(术后黄疸清除的患儿)，4篇为重复的病例或资料，2篇为中文文献[8-9]。最终10篇文献纳入本系统综述。
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图 1 文献筛选过程 Fig.1 Literature screening process |
10篇文献中，6篇关于KP后预防性口服抗生素的文献被纳入(表 1)，其中1篇为随机对照试验，5篇为回顾性队列研究[10-15]。共4篇关于KP后静脉使用抗生素的文献被纳入(表 2)，其中1篇为随机对照试验，3篇为回顾性队列研究[5,16-18]。这些研究来自英国、美国、中国、新加坡、荷兰和意大利，发表时间为1986—2021年，样本量37~218例，共计纳入991例患儿。上述研究中，抗生素选择和使用时间存在很大差异，复方磺胺甲噁唑(trimethoprim/sulfamethoxazole, TMP/SMZ)是最常被选择的口服抗生素，而围手术期静脉用药则以三代头孢最常见。
| 表 1 胆道闭锁KP后预防性口服抗生素相关纳入文献汇总 Table 1 Summary of included literature on prophylactic oral antibiotics after KP for biliary atresia |
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| 表 2 胆道闭锁KP后静脉使用抗生素相关纳入文献汇总 Table 2 Summary of included literature on intravenous antibiotics after KP for biliary atresia |
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使用纽卡斯尔- 渥太华量表对8篇非随机性研究文献进行质量评价(表 3)，均为低偏倚风险(7~9分)。对2篇随机对照试验进行质量评估(图 2)，其中Howard等[10]的研究偏倚风险较高，为含原始数据的摘要，未对纳排标准、随机分配方案、分配隐藏、盲法、失访情况等内容进行报道；Chen等[5]的研究未采用盲法，其余文献偏倚风险较低。
| 表 3 胆道闭锁预防性抗生素使用的非随机性研究文献质量评价 Table 3 Quality evaluation of non-randomized studies on prophylactic antibiotic use in biliary atresia |
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图 2 胆道闭锁预防性抗生素使用的随机对照试验研究质量评价 Fig.2 Quality assessment of randomized controlled trials on prophylactic antibiotic use in biliary atresia 注 对偏倚风险进行评估，“+”表示低风险，“-”表示高风险，“？”表示未知风险 |
在关于KP后预防性口服抗生素的研究中，3篇文献对胆管炎发生率进行了报道。Lally等[11]的研究发现非抗生素组胆管炎发生率较高，差异有统计学意义(57%比15%，P < 0.05)，但非抗生素组样本量较小，仅7例。Howard等[10]从46例患儿中随机选取22例予TMP/SMZ预防，其中50%的患儿发生胆管炎；而非抗生素组胆管炎发生率较高(77%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。de Vries等[13]回顾了1987—2008年间荷兰6个中心的BA患儿资料，这些患儿接受了不同的抗生素治疗方案，部分未使用抗生素，其余使用了包括新霉素、粘菌素、制霉菌素、环丙沙星和TMP/SMZ等抗生素，其中TMP/SMZ最常用(44.8%)。该研究结果表明，相较于未使用抗生素的患儿，预防性口服抗生素的患儿胆管炎发生率较高，但差异无统计学意义(51%比62%，P=0.15)。
Wu等[12]回顾了37例KP后的BA患儿，统计了BA患儿KP后胆管炎和非胆管炎的相关数据，分析胆管炎的危险因素。结果显示，共发生78次胆管炎，其中41次(53%)发生在抗生素预防的患儿中，但作者未提供足够的数据以评估不同抗生素方案的胆管炎发生率。Pietrobattista等[14]在2012—2015年间给予KP后患儿口服激素及阿莫西林克拉维酸、TMP每3周交替使用(辅助治疗组)，而2015—2018年间未给予激素及抗生素治疗(非辅助治疗组)，结果显示，两组患儿术后6个月胆管炎发生率无显著差异(28%比33%，P=0.18)。Tarro等[15]回顾了104例BA患儿，抗生素组胆管炎发生次数的中位数为1次，而非抗生素组为0次，差异有统计学意义(P=0.0201)。
(二) 次要结局共2篇关于KP后预防性口服抗生素的研究对自体肝生存率进行了报道。de Vries等[13]发现抗生素组患儿4年自体肝生存率较非抗生素组高，差异有统计学意义(54%比34%，P=0.001)；Pietrobattista等[14]研究表明术后1年辅助治疗组与非辅助治疗组自体肝生存率无显著差异(57.1%比50%，P=0.08)。
而在黄疸清除率方面，各项研究的结论并不一致。Howard等[10]发现预防性口服抗生素的患儿黄疸清除率较未使用口服抗生素的患儿低(53%比77%)，但de Vries等[13]的研究结果相反(43%比26%，P=0.009)，而Pietrobattista等[14]的研究表明, 术后6个月辅助治疗组与非辅助治疗组黄疸清除率差异无统计学意义(60.8%比50%，P>0.05)。
三、KP后静脉使用抗生素 (一) 主要结局Pang等[16]比较了术后静脉滴注亚胺培南西司他丁和三代头孢菌素+甲硝唑的患儿胆管炎发生率，发现亚胺培南西司他丁可显著降低术后6个月的胆管炎发生率(9.9%比59.2，P＜0.001)。Chen等[5]的一项随机对照试验比较了KP后静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam)、奥硝唑1周(实验组)与2周(对照组)的胆管炎发生率，发现实验组早期胆管炎(< 1个月)的发生率更高(39%比24%，P=0.02)，而术后6个月差异无统计学意义(69%比63%，P=0.42)。Goh等[17]回顾了1999—2017年间不同时期接受不同术后辅助治疗方案的BA患儿相关数据，1999—2010年为围手术期静脉滴注头孢曲松(ceftriaxone)或头孢唑林5 d(A组)，2010—2012年为围手术期静脉注射头孢曲松5 d+低剂量泼尼松龙1个月以上(B组)，2012—2017为围手术期静脉滴注哌拉西林他唑巴坦+高剂量泼尼松龙至少14 d(C组)，3组均预防性口服TMP/SMZ至少1年；结果显示三组患儿胆管炎发生率在术后1个月(20%比0%比35%)及3年(68%比67%比80%)内差异均无统计学意义(P>0.05)。Guan等[18]回顾性分析了2018年KP后BA患儿情况，根据静脉抗生素预防时长中位数(11 d)分为短期组(≤11 d)与长期组(>11 d)，发现术后1年内短期组(27/42，64.3%)与长期组(25/35，71.4%)胆管炎发生率差异无统计学意义(P=0.51)。此外，当以预防性抗生素使用时长14 d分为短期组与长期组时，胆管炎的发生率差异同样无统计学意义(63%比77%，P=0.2)。
(二) 次要结局自体肝生存率方面，Chen等[5]比较了使用静脉抗生素1周与2周的患儿，术后6个月的自体肝生存率差异无统计学意义(89%比79%，P=0.07)；Goh等[17]及Guan等[18]同样发现术后长期与短期静脉应用抗生素的自体肝生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
而黄疸清除率方面，Chen等[5]研究发现术后静脉使用抗生素1周与2周，患儿KP后3个月、6个月的黄疸清除率差异无统计学意义(37%比32%，42%比42%，P>0.05)。而Goh等[17]及Guan等[18]的研究也显示更长时间的静脉抗生素使用对黄疸清除率无显著影响(P>0.05)。见表 2。
讨论胆道闭锁KP后胆管炎的确切发病机制尚不清楚，目前认为可能的原因包括胆汁流减少、肠道细菌上行感染、肠道细菌过度生长、肝门淋巴引流减少、门静脉上行感染等[19]。常见致病微生物包括克雷伯氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、链球菌和伤寒沙门氏菌等[20]。使用抗生素预防KP后胆管炎的机制同样不明确，通常认为是抗生素在胆汁内达到足够浓度或通过减少肠道内细菌数量而发挥作用。目前各个中心对于胆管炎术后抗生素的使用并未形成统一标准[21]。在一项面向加拿大11个医疗中心的调查中，约81%的胃肠病医师会于术后静脉使用抗生素，而约76%的胃肠病医师和约59%的外科医师在患儿出院时予口服抗生素，且方案差异较大[22]。与之类似，欧洲的一项研究中，仅约68%(13/19)的中心使用口服预防性抗生素，且持续时间不同(4~52周)[23]。TMP/SMZ是目前最常见的预防性抗生素[4]，Bu等[24]研究表明其能有效降低胆管炎复发且效果与新霉素相当。而静脉用药方面，不同中心用药的方案、时长存在差异，如5 d、3周或使用静脉抗生素直至C-反应蛋白水平(C-reactive protein, CRP)正常等[17,25-27]。国内胆道闭锁诊断及治疗指南(2018版)推荐术后静脉滴注三代头孢类抗生素至少2周，后改口服三代头孢类抗生素3~6个月[28]。
本研究共纳入了10项KP后抗生素使用相关的研究，与此前Decharun等[29]的系统综述及近期一篇Meta分析[21]结果相似，并未得到十分有力且一致的结论。Lally等[11]发现口服抗生素可以降低胆管炎的发生率(15%比57%，P < 0.05)；Howard等[10]研究也发现抗生素组胆管炎发生率更低(50%比77%)，但差异无统计学意义(P=0.0556)。而de Vries等[13]和Tarro等[15]的研究发现不预防性使用口服抗生素的患儿更少发生胆管炎。多数研究未发现口服与未口服抗生素的患儿胆管炎发生率之间存在显著差异[10,12-14]。三项研究均表明更长的术后静脉抗生素使用时长并未对术后6个月以上的胆管炎发生率有显著影响[5,17-18]，但Chen等[5]发现相较于短期静脉应用抗生素(1周)，长期组(2周)术后1个月内胆管炎发生率更低(P=0.02)；而Pang等[16]发现亚胺培南西司他丁钠相较于三代头孢菌素+甲硝唑的组合可降低术后6个月的胆管炎发生率。在黄疸清除率及自体肝生存率方面，静脉抗生素使用的时间长短似乎并不会造成显著影响[5,17-18]；而口服抗生素的研究中结论并不一致[10,13-14]。由于各项研究所采用的用药方案、手术方式、胆管炎诊断标准以及随访时长存在较大差异，因而难以将文献结果进行汇总分析。
胆管炎的诊断多是经验性的，本文纳入的研究主要以发热、黄疸、白陶土便、炎症指标及胆红素升高作为诊断依据。部分文献参考了2018年东京指南，其以全身炎症(发热、寒战、炎症指标升高)、胆汁淤积(黄疸、肝功能异常)、影像学检查(胆管扩张、狭窄、结石、支架等病因)为诊断依据[30]。但该指南主要针对成人，其中影像学检查部分并不符合KP后BA患儿的常见情况。不同中心所采用的诊断标准不一致会对结论造成影响，因此形成统一的胆管炎诊断标准尤为重要。如Calinescu等[4]采用Delphi法针对KP后胆管炎制定了一套诊断标准，包括临床表现(发热、寒战、粪便颜色改变、黄疸加重、腹部不适)和实验室检查(WBC或CRP升高、转氨酶升高、γ-谷氨酰转肽酶或胆红素升高、影像学检查见胆汁湖)两部分。而2022胆道闭锁Kasai术后胆管炎诊疗专家共识则结合了上述2篇文献，从全身炎症反应和胆汁淤积或肝功能异常两方面提出了胆管炎的诊断标准[31]。此外，本研究纳入的文献中多数未报告胆管炎的统计时间，且对胆管炎发生情况的描述方式不同，这大大降低了研究之间的可比性。
与之前的系统综述和Meta分析相比，我们的研究更新了数据，并纳入了更多的研究[21,29,32]。这些研究涵盖了多个国家，包括发达国家和发展中国家。我们的文献检索可能没有包括所有已发表的数据。由于胆道闭锁是罕见病，难以开展大规模的临床试验，纳入的研究大多为回顾性，增加了偏倚的风险。本综述检索的文献显示，不同研究的结论差异较大。由于胆管炎的发生机制及抗生素预防胆管炎的作用机制尚不明确，各中心KP后的用药多为经验性，且无统一方案。此外，对于胆管炎发生情况的评价指标也存在差异，因此难以系统比较、分析各项研究的结论。现有研究无法很好地证明KP后预防性口服抗生素对胆管炎的预防作用。临床上通常使用静脉抗生素来治疗胆管炎，这也被证明是有效的[33]。但即使预防性口服抗生素，仍有许多患儿会发生胆管炎，这可能与抗生素难以在肠道或胆管达到足够浓度、耐药菌感染、胆汁排泄不畅、细菌上行定植等因素有关。而术后静脉抗生素方面，并未发现更长的使用时长能够降低6个月及以上胆管炎的发生率，但可能降低早期胆管炎(< 1个月)的发生率[5,17-18]。目前KP后抗生素使用仍需要更多高质量的前瞻性临床试验来证明其有效性，亟待更深入地研究。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 陈迪负责文献检索、归纳、总结，综述撰写、修改、答复；郑珊负责修改、指导；陈功负责总体设计、指导、修改、答复、经费支持
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