2024, Vol. 23
2. 甘肃省中医院创伤中心，兰州 730050
2. Trauma Centre, Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China
特发性脊柱侧弯(idiopathic scoliosis, IS)是儿童青少年常见的脊柱疾病之一，是早发性脊柱侧弯的常见类型[1]。虽然病因尚不明确，但IS有很强的遗传背景。雌激素通过各种途径调节骨代谢、影响骨骼生长，控制松质骨的结构变化，并和其他调节骨骼生长重塑和影响骨骼结构的因素相互作用，最终影响脊柱侧弯进展。本文主要从雌激素影响脊柱易损期、调节骨代谢、影响椎旁肌肉三个方面对雌激素与IS相关性的研究进行综述。
一、雌激素缺乏导致脊柱易损期延长初潮年龄推迟导致脊柱易损期延长是IS发展的重要原因之一。长期的低雌激素水平可导致月经初潮年龄延迟，骨骼成熟延缓，脊柱生长易损期延长，增加脊柱致畸概率，引起脊柱生长发育畸形，从而诱导IS的发生、发展。Liang等[2]针对女性芭蕾舞演员的研究发现，女性雌激素水平低和月经初潮延迟会导致骨矿化和强度下降，增加骨骼畸形的发生风险。Mao等[3]研究发现IS患者月经初潮晚于14岁的人数比例高于正常群体。此外，在Cobb角大于60°的患者中，初潮延迟的情况更为显著。Mao等[3]进一步研究发现，雌激素受体α基因的XbaI多态性被证实与IS的易患性、IS患者Cobb角大小以及月经初潮延迟有关。
二、雌激素对骨代谢的整体调节雌激素受体在人的骨生长板中广泛表达，雌激素水平异常可直接影响骨代谢和骨重塑，导致椎体软骨生长板软骨内的骨化程度降低。雌激素主要通过雌激素受体(estrogen receptor, ESR)1途径介导的下游信号通路和骨代谢相关的细胞因子影响骨骼发育，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞增殖，促进破骨细胞凋亡[4]。雌激素缺乏导致骨代谢异常、骨形成- 骨吸收不平衡、骨密度下降和骨骼生长发育畸形，诱导IS进展。骨密度下降也是IS患者的重要表现。
(一) 雌激素对成骨细胞的直接作用雌激素诱导成骨细胞的生物学效应显示，雌激素能通过与雌激素受体直接结合降低成骨细胞的凋亡率，延长成骨细胞的存活时间。雌激素可以直接作用于成骨细胞，与成骨细胞上的雌激素受体结合形成受体- 配体复合物，激活雌激素受体相关信号转导途径，直接促进成骨细胞增殖分化并影响骨组织中胶原蛋白、糖蛋白数量的平衡。Fan等[4]通过将骨质疏松患者的骨髓基质干细胞暴露在含有17β-雌二醇的成骨诱导培养基中，并检测成骨细胞标记Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2, Runx-2)以及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的表达，发现17β-雌二醇上调了骨髓间充质干细胞中成骨基因mRNA的表达，增强了成骨细胞的分化。且ESRα在骨细胞中的缺失会导致成骨细胞标志物mRNA表达降低，进而抑制成骨细胞的分化。Tian等[5]通过研究雌激素与骨密度的关系表明，血清雌激素水平与Cobb角呈显著负相关，与腰椎骨密度呈显著正相关，进一步表明雌激素及其受体水平的降低影响了IS患者的骨代谢，导致其骨代谢异常，成骨细胞增殖分化降低，骨密度下降，IS患者Cobb角进行性增大。
(二) 雌激素对成骨细胞的间接作用雌激素对成骨细胞的间接作用主要是通过对胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、Wnt/β-caten信号通路、转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、降钙素等多种复杂因素的作用而影响骨代谢异常，进一步导致IS的发生。
(1) 雌激素对IGF-1的影响IS患者存在骨形成- 骨吸收不平衡和骨密度下降。就骨形成不足而言，IGF-1发挥了重要作用。雌激素对生长激素和IGF-1轴的增强是青春期早期、中期线性生长加速和骨骼大小增加的主要中介。IGF-1由肝脏产生，通过与成骨细胞上IGF-1受体结合，激活第二信使系统，导致成骨细胞分化，在骨组织生长过程中是维持骨骼纵向生长和钙磷代谢的关键因子，也被称为促生长因子。研究表明，IGF-1是雌激素介导的下游信号分子，雌激素可导致IGF-1分泌增加。在胰岛素生长因子结合蛋白中胰岛素样生长因子结合蛋白4 (insulinlike growth factor binding protein 4, IGFBP4)、胰岛素样生长因子结合蛋白5(insulin-like growth factor binding protein 5, IGFBP5)受雌激素影响最大，雌激素一方面能够上调促生长因子IGF-1和IGFBP5的表达，促进成骨细胞分化；另一方面可以下调IGFBP4的表达，抑制IGFBP4对IGF-1及IGF-1受体的拮抗作用，加强钙磷代谢。Ma等[6]指出IGF-1可促进骨基质合成，抑制骨分解代谢，防止骨钙流失，维持骨量平衡。此外，钙和磷酸盐储存与缓冲的主要场所是骨骼，可以提高骨骼强度，Bahamonde等[7]指出IGF-I可以增加1-α羟化酶活性，导致肠道吸收钙和磷增加，也增加了肾小管对磷的吸收。
(2) 雌激素对Wnt/β-catenin信号通路的影响Wnt/β-catenin信号通路对IS患者骨代谢异常的调节发挥着重要作用，Wnt/β-catenin信号通路的激活通过调控β-catenin的表达及其亚细胞定位促进成骨。雌激素主要通过调节成骨细胞的正调控蛋白Wnt/β-catenin信号途径有效降低机体氧化应激反应程度，从而增加成骨细胞的增殖。此外，还有研究发现雌激素受体与Wnt/β-catenin途径的协同效应，其通过促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，从而调控骨骼的生长。低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6 (low-density lipoprotein receptor-related proteins 5&6, LRP5/6)是Wnt/β-catenin信号通路的重要受体，雌激素可以抑制与LRP5/6结合的硬化蛋白产生，拮抗硬化蛋白对Wnt信号的抑制作用，从而增加骨形成。Liedert等[8]研究表明，Wnt/β-catenin信号在成骨细胞分化和成骨过程中起关键作用，而雌激素受体信号是骨量维持的强调节剂。实验研究发现骨骼对机械信号的反应依赖于功能性雌激素受体和Wnt/β-catenin信号，但机械转导的最终效应依赖于脊椎动物的雌激素状态。Cheng等[9]证实成骨细胞祖细胞中ER复合物激活Wnt/β-catenin信号，从而增加成骨，且雌激素还能上调BMP信号，促进间充质干细胞从前成骨细胞向成骨细胞分化。由此可见，雌激素可促进成骨细胞分化，其主要机制是通过改变IGF-1的活力和对Wnt/β-catenin信号途径的刺激，以此增强钙磷吸收，防止骨密度降低，预防IS进展。
(3) 雌激素对破骨细胞的间接作用雌激素通过对骨保护素/核因子-κB受体活化因子配体/核因子-κB受体活化因子(osteoprotegerin/receptor activator of NF-κB ligand/receptor activator of nuclear factor-κB, OPG/RANKL/RANK)信号通路的调节成为影响破骨细胞活性、预防发生以骨丢失为特征的脊柱侧弯的重要途径。当雌激素与破骨细胞前体受体结合时，可异常调节破骨细胞的分化[10]。雌激素可通过与雌激素受体结合，上调OPG的表达。一方面OPG通过与骨保护素配体(osteoprotegerin ligand, OPGL) 结合间接抑制破骨细胞的形成和活化；另一方面OPG能通过Ca-p38-MAPK信号通路和Fas/Fasl途径阻断核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL)与RANK的结合，从而抑制破骨细胞活性。Yoshida等[11]指出，17β-雌二醇可以增加骨保护素mRNA的表达，还提出雌激素可以通过改变OPG/RANKL的比例，从而减少破骨细胞形成。也有研究表明，雌激素水平降低可以促进白介素-1(interleukin-1, IL-1)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha, TNF-α)的分泌来刺激成骨细胞表达RANKL，刺激破骨细胞前体分化，增加破骨细胞活性。雌激素通过对OPG/RANK/RNKL信号通路的调节纠正了异常的骨代谢，调节了破骨细胞的异常分化，降低了IS患者发生因骨丢失、骨密度不足而导致侧弯进展的风险。
三、雌激素受体在椎旁肌肉中的表达ESR1和ESR2已被证实存在于IS患者椎旁骨骼肌中，雌激素与骨骼肌雌激素受体结合后导致骨骼肌细胞分化。而雌激素受体表达的不对称性被认为与脊柱侧凸畸形的严重程度以及进展有关。Kudo等[12]研究发现，IS患者椎旁肌肉中凸侧雌激素受体mRNA的表达水平明显高于凹侧，说明IS患者雌激素受体mRNA的不对称表达可能通过椎旁肌功能影响其Cobb角的大小。也有研究表明，雌激素受体调控区域的甲基化水平与IS密切相关[13]。实验研究表明，Cobb角＜70°的IS患者相比于Cobb角≥70°的IS患者，脊柱侧弯凹侧的椎旁深部肌肉组织的组织特异性和差异甲基化区域2 (tissue dependent and differential methylation region-2, T-DMR2) 甲基化水平显著降低，提示曲度凹侧椎旁深部肌肉组织ESR1 T-DMR2甲基化的差异可能与IS的严重程度有关[13]。Janusz等[14]也提出ESR1的组织特异性表达可能受到基因TDMRs区域甲基化的调控，且ESR1调控区域的甲基化水平与肌肉组织定位有关，T-DMR2 CpGs甲基化水平的差异可能与IS的严重程度有关。而Chmielewska等[15]发现IS患者椎旁骨骼肌中凹侧ESR2的甲基化和表达水平显著高于凸侧，而Cobb角≤70°组和Cobb角>70°组的曲度凹凸侧ESR2甲基化水平无差异，提示椎旁深部肌肉组织ESR2甲基化可能与特发性脊柱侧凸的发生有关，但与脊柱侧凸的严重程度无关。目前可以确认的是，IS患者椎旁骨骼肌中雌激素受体表达的不对称性及其调控区域的甲基化水平与IS发生、发展有关，但具体作用机制需要进一步研究。
四、总结与展望IS作为脊柱外科领域的多发疾病，其发生、发展受多种体内外机制及因素的共同影响，但是IS确切的、系统的发病机制目前仍不清楚。虽然每年有大量实验研究结果和理论依据被提出，但是单纯从某一个细胞因子或信号通路解释雌激素对IS的进展影响仍具有一定的局限性。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
| [1] |
毛晓艳, 刘云, 梁舒涵, 等. 三步五法正脊术对于青少年特发性脊柱侧凸患者Cobb角的影响[J]. 中医药导报, 2016, 22(8): 64-66. Mao XY, Liu Y, Liang SH, et al. Effects of three-step five-method spinesetting on the Cobb angle of adolescent idiopathic scoliosis[J]. Guid J Tradit Chin Med Pharm, 2016, 22(8): 64-66. DOI:10.13862/j.cnki.cn43-1446/r.2016.08.021 |
| [2] |
Liang ZT, Guo CF, Li J, et al. The role of endocrine hormones in the pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis[J]. FASEB J, 2021, 35(9): e21839. DOI:10.1096/fj.202100759R |
| [3] |
Mao SH, Jiang J, Sun X, et al. Timing of menarche in Chinese girls with and without adolescent idiopathic scoliosis: current results and review of the literature[J]. Eur Spine J, 2011, 20(2): 260-265. DOI:10.1007/s00586-010-1649-6 |
| [4] |
Fan JZ, Yang L, Meng GL, et al. Estrogen improves the proliferation and differentiation of hBMSCs derived from postmenopausal osteoporosis through notch signaling pathway[J]. Mol Cell Biochem, 2014, 392(1/2): 85-93. DOI:10.1007/s11010-014-2021-7 |
| [5] |
Tian LJ, Guo YS, Guo ZM. Association between serum β-oestradiol and health-related quality of life in postmenopausal women with degenerative lumbar scoliosis[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2023, 98(1): 91-97. DOI:10.1111/cen.14786 |
| [6] |
Ma YG, Chai Z, Ren LL, et al. Bazedoxifene effects on osteoprotegerin, insulin-like growth factor, tumor necrosis factor and bone mineral density[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2020, 66(3): 109-112. |
| [7] |
Bahamonde M, Misra M. Potential applications for rhIGF-I: bone disease and IGFI[J]. Growth Horm IGF Res, 2020, 52: 101317. DOI:10.1016/j.ghir.2020.101317 |
| [8] |
Liedert A, Nemitz C, Haffner-Luntzer M, et al. Effects of estrogen receptor and Wnt signaling activation on mechanically induced bone formation in a mouse model of postmenopausal bone loss[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(21): 8301. DOI:10.3390/ijms21218301 |
| [9] |
Cheng CH, Chen LR, Chen KH. Osteoporosis due to hormone imbalance: an overview of the effects of estrogen deficiency and glucocorticoid overuse on bone turnover[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(3): 1376. DOI:10.3390/ijms23031376 |
| [10] |
McNamara LM. Osteocytes and estrogen deficiency[J]. Curr Osteoporos Rep, 2021, 19(6): 592-603. DOI:10.1007/s11914-021-00702-x |
| [11] |
Yoshida T, Wang J, Stern PH. Gonadal hormones and bone[J]. Handb Exp Pharmacol, 2020, 262: 65-91. DOI:10.1007/164_2019_327 |
| [12] |
Kudo D, Miyakoshi N, Hongo M, et al. Nerve growth factor and estrogen receptor mRNA expression in paravertebral muscles of patients with adolescent idiopathic scoliosis: a preliminary study[J]. Spine Deform, 2015, 3(2): 122-127. DOI:10.1016/j.jspd.2014.07.006 |
| [13] |
Janusz P, Chmielewska M, Andrusiewicz M, et al. Methylation of estrogen receptor 1 gene in the paraspinal muscles of girls with idiopathic scoliosis and its association with disease severity[J]. Genes (Basel), 2021, 12(6): 790. DOI:10.3390/genes12060790 |
| [14] |
Janusz P, Chmielewska M, Andrusiewicz M, et al. Methylation level of the regulatory regions of the estrogen receptor type 1 gene in paravertebral muscles of girls with idiopathic scoliosis[J]. Stud Health Technol Inform, 2021, 280: 254. DOI:10.3233/SHTI210484 |
| [15] |
Chmielewska M, Janusz P, Andrusiewicz M, et al. Methylation of estrogen receptor 2 (ESR2) in deep paravertebral muscles and its association with idiopathic scoliosis[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 22331. DOI:10.1038/s41598-020-78454-4 |