2024, Vol. 23
2. 昆明医科大学第一附属医院儿外科，昆明 650032
2. Department of Pediatric Surgery, First Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650032, China
新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是一种累及肠道的炎症坏死性疾病，以腹胀、血便、胃潴留为主要症状，主要发生于早产儿和低出生体质量儿，经手术治疗NEC患儿病死率仍高达15% ~30%[1-2]。一项基于全球NEC发病率的系统回顾分析发现，随着新生儿重症医学的迅速发展，早产儿和低出生体质量儿的存活率不断增加，NEC发病率也呈现不断增加的趋势[3]。随着生育年龄的推迟和辅助生殖技术的发展，多胎妊娠和早产儿的比例逐渐增加[4]。调查显示美国双胞胎出生率从1980年的1.89%上升到2009年的3.33%，双胞胎的出生率增加约76%[5]。多胎妊娠的产妇易发生早产，显著增加了新生儿不良结局的发生率[6]。本研究通过分析多胞胎早产儿NEC患儿的临床资料，探讨多胞胎NEC患儿的临床表现和治疗结果。
资料与方法 一、临床资料本研究为回顾性研究，选取2014年7月至2021年6月上海市儿童医院收治的319例NEC患儿为研究对象，排除足月儿13例、手术或影像学证实为肠狭窄34例、拒绝手术或放弃治疗11例、外院手术或临床资料不完整27例，共纳入早产儿NEC 234例。NEC的诊断标准参照修正Bell-NEC分级标准：Ⅰ期(ⅠA、ⅠB期)为疑似期；Ⅱ期(ⅡA、ⅡB期)为确诊期；Ⅲ期(ⅢA、ⅢB期)为进展期[7]。纳入的NEC相关并发症包括：败血症、化脓性脑膜炎、多器官功能衰竭、短肠综合征、静脉营养相关性肝病、切口感染或裂开、造瘘肠管脱垂等。本研究通过上海市儿童医院医学伦理委员会批准(2020R089-F01)，患儿家属均知情同意。
二、研究方法收集并分析单胎和多胞胎NEC患儿的一般资料、临床资料、手术情况和并发症，包括性别、出生体质量、胎龄、Apgar评分、母亲年龄、生产方式、采用辅助生殖技术比例、母亲孕期并发症、合并症(如动脉导管未闭)、出现NEC症状时间、出现症状前实验室检查结果(外周血白细胞、血红蛋白量、血小板、C反应蛋白)、血气分析pH值、严重酸中毒(pH值< 7.25)情况、Bell分期、手术方式、肠穿孔、病变范围(局灶型、多灶型、全肠道型)、术后并发症及住院期间死亡率。双胎发育不一致以双胎出生时体质量差≥20%为诊断标准，体质量差=(高体质量-低体质量)/高体质量×100%[8]。本研究分组情况如下：①按出生胎儿数量，分为单胎组(A组，n=155)、多胞胎组(B组n=79)。②按顺产的双胞胎出生先后顺序，分为双胎之大组(C组，n=9)与双胎之小组(D组，n=4)。③按双胞胎出生体质量，出生体质量大的为双胎之重组(E组，n=20)，出生体质量小的为双胎之轻组(F组，n=45)。④按双胞胎发育一致性，分为发育一致组(concordant twin, CT，G组，n=42)和发育不一致组(discordant twin, DT，H组，n=26)，在发育不一致组中NEC患儿与同胞比较，出生体质量大的为DT之重组(I组，n=5)，出生体质量小的为DT之轻组(J组，n=21)。
三、统计学处理应用SPSS 26.0对本研究数据进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以x ± s表示，两组间比较采用两独立样本t检验，三组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，三组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以例(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法。两两比较采用Bonferroni矫正。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果 一、多胞胎NEC患儿的一般资料纳入早产儿NEC共234例，包括单胎155例，多胞胎79例(其中双胞胎75例，三胞胎4例)。75例双胞胎NEC患儿平均胎龄31.60周，出生体重1 476.51 g，男49例、女26例，Bell分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为35例、21例和19例，需要手术治疗18例。有3对双胞胎同时患有NEC，Ⅰ期4例、Ⅱ期2例，均采用保守治疗。
二、单胎/多胞胎NEC患儿临床资料比较与单胎NEC患儿相比，多胞胎NEC患儿出生体质量较低，剖宫产率较高，采用辅助生殖技术比例较高，差异有统计学意义(P＜0.05)。而在胎龄，男女性别比例、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、母亲年龄、母亲妊娠期并发症、合并症、出现NEC症状时间，出现症状前48 h内血白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数、C反应蛋白、血气分析pH值、严重酸中毒、Bell分期、手术比例、手术患儿肠穿孔发生率、术中所见病变范围(局灶型、多灶型、全肠道型)、术后并发症发生比例、住院期间死亡率等方面，差异均无统计学意义(P＞0.05)。详见表 1、表 2。
| 表 1 单胎/多胞胎NEC患儿基本情况和实验室检查结果的比较 Table 1 Comparing demographic profiles and laboratory results between single birth and multiple birth groups |
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| 表 2 单胎/多胞胎NEC患儿临床资料、治疗和结果的比较 Table 2 Comparing clinical data, treatments and outcomes between single birth and multiple birth groups |
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双胎之大/双胎之小两组NEC患儿在性别比例、出生体质量、胎龄、1 min Apgar评分和5 min Apgar评分、采用辅助生殖技术、母亲年龄、患儿合并症、出现NEC症状时间、出现症状前48 h内外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白量、血小板计数、血气分析pH值、Bell分期、手术/保守治疗、并发症发生率及住院期间死亡率方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。C组和D组NEC患儿母亲妊娠期均无并发症。C组患儿中手术4例，术中证实为多灶型2例、全肠道型2例。详见表 3。
| 表 3 顺产双胎之大/小组NEC患儿临床资料比较 Table 3 Comparing clinical data between primary birth and secondary birth of vaginal delivery twins |
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双胞胎NEC患儿共75例，出生体质量大的为双胎之重(E组)20例，出生体质量小的为双胎之轻(F组)45例，双胎体质量相同3例，同胞另一胎出生体质量不详的NEC患儿7例。E和F两组NEC患儿在出生体质量、出现症状前48 h内外周血白细胞计数、术中所见病变范围、术后并发症等方面差异有统计学意义(P < 0.05)。与E组相比，F组NEC患儿中全肠道型占比较高，术后并发症明显增多，但患儿死亡率并未增加。
两组NEC患儿在性别比例、胎龄、1 min Apgar评分和5 min Apgar评分、剖宫产率，采用辅助生殖技术、母亲年龄、出现NEC症状时间、出现症状前48 h内中性粒细胞数、血小板数、血红蛋白量、C反应蛋白、血气分析pH值、严重酸中毒、Bell分期、手术比例、肠穿孔和住院期间死亡率等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。详见表 4和表 5。
| 表 4 双胎之重/双胎之轻NEC患儿基本情况和实验室检查结果的比较 Table 4 Comparing demographic profiles and laboratory results between higher birth weight and lower birth weight of twins |
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| 表 5 双胎之重/双胎之轻组NEC患儿临床资料、治疗和结果比较 Table 5 Comparing clinical data, treatments and outcomes between higher birth weight and lower birth weight of twins |
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发生双胎输血综合征(twin-to-twin transfusion syndrome, TTTS)的双胎NEC早产儿5例，其中属于双胎之轻组2例、同胞另一胎出生体质量不详组3例。5例临床资料如下：胎龄分别为35+4周、31+4周、32周、30+6周和33+3周；出生体质量分别为1 800 g、1 405 g、1 530 g、1 180 g和1 435 g；Bell分期分别为ⅢB、ⅠB、ⅠA、ⅡB和ⅠA期。1例因腹部X线平片提示气腹接受手术治疗，术中发现远端回肠坏死穿孔，切除坏死肠管后行回肠双腔造瘘，术后出现短肠综合征; 4例接受保守治疗。5例均存活。
五、发育不一致对双胞胎NEC患儿的影响双胞胎NEC患儿中发育一致组(concordant twin, CT，G组)42例，发育不一致组(discordant twin, DT，H组)26例，同胞另一胎出生体质量不详的NEC患儿7例。发育不一致组中出生体质量大的为DT之重(I组)5例，出生体质量小的为DT之轻(J组)21例。与G组相比，J组的NEC患儿胎龄较大，剖宫产比例较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。但是各组NEC患儿在出生体质量、性别分布、母亲妊娠期并发症、合并症、出现NEC症状时间、出现症状前48 h内血白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白量、血小板计数、C反应蛋白和血气分析pH值、Bell分期、手术比例、肠穿孔、术后并发症和住院期间死亡率等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。详见表 6、表 7。
| 表 6 双胎发育一致和发育不一致NEC患儿基本情况和实验室检查结果比较 Table 6 Comparing demographic profiles and laboratory results between CT and DT groups |
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| 表 7 双胎发育一致和发育不一致NEC患儿临床资料、治疗和结果的比较 Table 7 Comparing clinical data, treatments and outcomes between CT and DT groups |
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三胞胎NEC患儿共4例，胎龄分别为31+5周、31周、33+3周、28+1周；出生体质量分别为1 680 g、1 380 g、2 100 g和970 g；Bell分期为ⅡB、ⅡB、ⅢA和ⅢB期。2例发病前配方奶喂养，2例发病前捐赠母乳喂养，其中采用捐赠母乳喂养的患儿出现NEC临床症状的时间较晚(22 d和52 d)。3例接受保守治疗。1例因临床症状持续恶化行手术探查，发现肠管病变范围广泛，留置腹腔引流管，术后发生败血症。4例均存活。
讨论NEC的病因和发病机制十分复杂，多数研究者认为是多因素共同作用的结果，目前认为NEC的危险因素包括早产、低出生体质量、喂养不当、肠道未成熟、肠道菌群失调、过度自噬等[9-11]。由于辅助生殖技术的发展和生育年龄的推迟，高龄产妇、多胎妊娠的比例显著增加，随着母亲年龄增加，早产儿、低出生体质量儿比例增加，围产期胎儿死亡率增高[4, 12]。多胎妊娠产妇采用辅助生殖技术比例较高，说明辅助生殖技术与多胎妊娠相关。早产会影响胎儿的体质量增长和生长发育，多胎妊娠引起早产的可能性是单胎妊娠的6倍，多胎妊娠32周前分娩的可能性是单胎妊娠的13倍。除此之外，多胎妊娠的胎儿易发生宫内生长受限[6]。我国的一项多中心研究显示，NEC的总体发病率约为3.3%，并随着胎龄和体重的增加而下降[13]。本研究中多胞胎NEC患儿的出生体质量明显小于单胎，单胎/多胞胎NEC患儿的平均胎龄均在31周左右，说明单位时间内多胞胎NEC患儿体重增长速度慢于单胎，发育较单胎差。单胎/多胞胎NEC患儿Apgar评分、手术比例、术中所见病变范围、术后并发症发生率、住院期间死亡率均无差异，可能是因为多胞胎患儿的母亲产前接受了较完整的孕期保健，胎儿出生前后选择医疗水平较高的医院，受到产科医师和新生儿科医师的高度重视和密切观察有关。
本研究根据顺产情况下的双胞胎出生顺序，将双胞胎分为双胎之大组和双胎之小组。两组之间各临床指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，但有研究发现双胞胎中先出生的新生儿更易患NEC，推测可能是因为分娩时，母体释放能明显引起血管痉挛的催产素和肾上腺素，对胎儿肠壁的完整性产生影响，但在分析时并未区分双胞胎是否为顺产[14]。而另一研究发现自然分娩时，双胎之小组的NEC发病率高于双胎之大组，而分娩方式为剖宫产时，出生顺序与NEC发生率并无关联。推测可能是因为自然分娩时，第一胎出生后胎盘部分早剥，其中血流减少，子宫收缩减弱，导致第二胎宫内缺氧[15]。而在本研究中，由于自然分娩例数较少，并不能说明出生顺序与NEC发病严重程度及预后有关。
现已研究证明，出生体质量与NEC发病率有关。一项有关外科NEC的研究表明，与正常出生体质量相比，低出生体质量儿(< 2 500 g)对呼吸支持的需求更高，但其疾病严重程度、肠道病变范围、手术操作和术后并发症发生率均无差异[16]。本研究探讨双胞胎出生体质量的大小是否与NEC临床表现的严重程度及预后相关，发现双胞胎中出生体质量小的患儿肠穿孔和全肠道型所占比例较高，术后并发症发生率也较高。可能是因为体质量较小的患儿出生后一般情况较差、机体免疫功能和肠道发育更不成熟、肠道屏障功能和肠道免疫调节功能更差，在应对外界刺激或者喂养不当时更容易发生异常的过度炎症反应，引起抗炎和促炎介质平衡失调，导致肠道屏障功能受损，组织水肿、缺血、缺氧。组织损伤又会触发炎症反应，导致恶性循环，进一步加重肠道损伤[10, 17]。但是两组在出现NEC症状时间、疾病严重程度和住院期间死亡率等方面无明显差异。
双胎输血综合征(twin-to-twin transfusion syndrome, TTTS)是单绒毛膜双胎妊娠最严重的并发症之一，导致围产期胎儿死亡率和发病率增高，TTTS双胞胎中供体的存活率(60%)低于受体(70%)[18]。本研究中发生TTTS的双胎NEC早产儿5例，病例1病情最重(Bell分期为ⅢB)，发生肠穿孔，肠管病变范围为局灶型，术后随访患儿发生短肠综合征，在一定程度上影响患儿的生活质量。所以对于有TTTS病史的NEC患儿需要密切观察，早期诊断，及早干预。
为了进一步探究DT出生体质量对NEC临床诊治的影响，将双胎NEC患儿以出生时体质量差≥20%为标准分为CT与DT组，其中DT组进一步分为DT之重组与DT之轻组。结果显示NEC主要发生在DT中出生体质量小的早产儿(约80%)，但DT之重组与DT之轻组的1 min和5 min Apgar评分、NEC症状出现时间、出现症状前48 h内实验室检查结果无差异。因此对发育不一致的双胞胎(尤其是出生体质量小的早产儿)需要密切观察、早期识别NEC临床症状，同时需要选取合适的手术时机与手术方式，尽力减少术后并发症的发生，比如通过对降钙素原、白介素6、C反应蛋白进行联合监测，对手术时机选择具有一定的指导意义。
本研究中三胞胎NEC患儿4例，并对其临床基本资料、发病前喂养方式、Bell分期、是否手术治疗与结局进行总结，因例数太少，尚无法进行统计学分析。研究证实，多胎妊娠与早产相关，三胞胎中早产占40% ~60%[19-20]。本研究中4例三胞胎NEC患儿均为早产儿，其中2例为极低体重出生儿，1例进行了手术，4例全部存活。有关三胞胎NEC的发病率是否与单胎、双胞胎不同，还需要收集更多病例进行分析。
综上所述，多胞胎NEC患儿手术比例、病变累及范围、术后并发症和住院期间死亡率均未明显上升，Bell分期无明显改变。出生体质量对双胞胎NEC患儿的肠管病变范围和术后并发症有影响。出生顺序和发育不一致对双胞胎NEC患儿疾病严重程度和生存率无明显影响。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 文献检索为种庆奇、王志茹、张洪斌，论文调查设计为吕志宝、徐伟珏、刘江斌、盛庆丰，数据收集为种庆奇、王志茹，论文结果撰写为种庆奇、王志茹、张洪斌、盛庆丰，论文讨论和修改为种庆奇、张洪斌、盛庆丰
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