出血后脑积水(posthemorrhagic hydrocephalus, PHH)是脑室出血(intraventricular hemorrhage, IVH)的严重后遗症之一。早产儿IVH的发病率达25%，并可导致10%左右的新生儿发生脑积水，30% ~50%的严重IVH患儿可发展为出血后脑室扩张，其余IVH患儿的脑室扩张会随着时间的推移而消失，即无脑室扩张(resolved ventricular dilation, RVD)。研究表明对PHH进行早期诊断、及时干预可改善患儿的神经发育情况^[1-2]。虽有研究证实PHH的风险与原始IVH的位置、级别有关，但由于产前护理及随访的原因，临床医师仍不能全面了解PHH的危险因素，PHH干预措施的选择及神经外科干预时机仍存在争议^[3-4]。本研究旨在初步探讨婴幼儿IVH后PHH的相关因素。

本研究为回顾性研究，收集2013年6月至2022年1月在郑州大学第三附属医院神经外科住院治疗并诊断为IVH的患儿112例作为研究对象。病例纳入标准：①出生史明确，临床资料完整；②影像学检查证实有脑室出血。排除标准：患有严重畸形或综合征，包括中枢神经系统缺陷、先天性心脏病、胃肠道畸形和染色体异常。112例患儿中，男73例、女39例；Ⅱ级出血57例、Ⅲ级出血34例、Ⅳ级出血21例。胎龄(35.6±3.2)周，出生体重(2 683±646)g；采用单纯保守治疗58例，腰椎穿刺28例，脑室-腹腔分流术(ventriculoperitoneal shunt, VPS)26例。本研究遵循程序符合郑州大学第三附属医院医学伦理委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准[2022-323-01]，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

本研究中随访时间定义为IVH发生后0~90 d。随访期间每周对患儿进行实时超声监测，如患儿对保守或微创手术治疗无效果，且出现进行性脑室扩张，则进一步行头颅CT检查，如侧脑室体部宽度(lateral ventricle width, LVW)≥10 mm则确诊为脑积水，纳入PHH组，随访期间脑室扩张逐渐减小至消失则纳入RVD组。胎龄及体重分类标准：根据世界卫生组织相关指南标准进行胎龄和出生体重的分类。IVH分级采用Papile分级系统：Ⅰ级，出血局限于生发基质；Ⅱ级，IVH不伴脑室扩张；Ⅲ级，IVH伴脑室扩张；Ⅳ级，IVH伴脑实质内出血^[5-7]。

收集患儿性别、胎龄、出生体重、脑室出血级别、产前类固醇使用情况、单胎或多胎、分娩方式、母亲围产期并发症、母亲孕期并发症、住院时间等。通过门诊或电话随访，门诊随访的患儿复查头颅CT，以判断脑室恢复情况及脑积水是否复发；电话随访的患儿询问其症状改善情况。

采用SPSS 26.0进行数据的整理与分析。服从正态分布的连续变量采用x±s表示。分类变量采用例数和构成比表示，组间比较采用χ²检验。采用多因素Logistic回归探讨影响脑室出血患儿发展为脑积水的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

112例IVH患儿中，PHH的发生率为49%(55/112)。5例(4.46%)死亡，其中2例死于肺功能不全，3例死于多器官功能衰竭；107例存活的患儿中，随访期间出现3例(2.80%)癫痫，1例(0.93%)视力障碍，6例(5.61%)听力障碍，5例(4.67%)脑性瘫痪。

单因素分析发现，胎龄、出生体重、脑室出血级别和产前类固醇激素使用情况是IVH患儿发展为PHH的相关因素(P＜0.05)。多因素Logistic回归分析发现，出生时胎龄28~32周、产前未使用类固醇激素、脑室出血级别高是IVH患儿发生PHH的独立危险因素(P＜0.05)。见表 1、表 2。

表 1 Table 1

表 1 影响婴幼儿IVH发生脑积水的单因素分析(例) Table 1 Univariate analysis of hydrocephalus after intraventricular hemorrhage in infants(n)

表 1 影响婴幼儿IVH发生脑积水的单因素分析(例) Table 1 Univariate analysis of hydrocephalus after intraventricular hemorrhage in infants(n) 变量 RVD组(n=57) PHH组(n=55) χ2值 P值 性别 0.538 0.463   男 39 34   女 18 21 分娩方式 1.796 0.180   顺产 30 22   剖宫产 27 33 产前类固醇 20.148 ＜0.001   否 27 48   是 30 7 多胎 0.298 0.585   否 50 50   是 7 5 围产期并发症 2.752 0.097   无 45 35   有 12 19 出血级别 75.563 ＜0.001   2级 52 5   3级 3 31   4级 2 19 母孕期并发症 3.006 0.083   无 49 40   有 8 15 出生体重 14.940 ＜0.001   正常体重 29 39   低体重 27 9   极低体重 1 7 出生时胎龄 21.650 ＜0.001   足月儿 23 7   35~37周 13 6   32~35周 12 13   28~32周 9 29 注   IVH：脑室出血；PHH组：脑室出血后脑积水组；RVD组：无脑室扩张组

表 2 Table 2

表 2 婴幼儿IVH后发生脑积水影响因素的二元Logistic回归分析 Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of hydrocephalus after intraventricular hemorrhage in infants

表 2 婴幼儿IVH后发生脑积水影响因素的二元Logistic回归分析 Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of hydrocephalus after intraventricular hemorrhage in infants 临床因素 β值 SE值 χ2值 OR值 OR值95%CI P值 出生体重   正常体重 1   低体重 -4.097 1.285 10.167 0.017 0.001~0.206 0.001   极低体重 -1.175 3.166 0.138 0.309 0.001~152.802 0.710 出生时胎龄   足月儿 1.000   35~37周 1.523 1.148 1.759 4.585 0.483~43.511 0.185   32~35周 2.268 1.101 4.242 9.656 1.116~83.534 0.039   28~32周 2.949 1.056 7.797 19.078 2.408~151.140 0.005 产前类固醇 3.027 1.222 6.138 20.642 1.882~226.404 0.013 出血级别 4.545 0.886 26.305 94.193 16.583~535.043 0.001

PHH是IVH的严重并发症之一，PHH的发病机制主要为脑脊液循环障碍和淋巴系统受损^[8]。手术干预后也常遗留神经系统后遗症，因此全面了解IVH患儿发生PHH的相关因素、及早发现PHH是临床的关注要点。既往研究表明，母体羊膜炎、产前缺乏类固醇激素或宫缩治疗、孕龄较小、体重较低、输血、肺出血、窒息、败血症、气胸、低碳酸血症和男性是导致极低出生体重儿发生IVH的危险因素，然而IVH患儿发生PHH的相关因素还不十分明确^[9-11]。

生发基质是脑神经母细胞和胶质细胞的发源地，位于尾状核上方、侧脑室底部和丘脑丘脑沟中，包含着丰富而薄弱的毛细血管，在孕26~32周代谢活性较高，随着胎儿的生长发育，在孕36周左右逐步减少直至消失^[12-13]。文献报道显示，随着胎龄和出生体重的降低，生发基质微血管的脆性增加，进而导致IVH和PHH的风险增加^[14]。本研究将患儿胎龄进行分类，结果表明早期早产儿(胎龄28~32周)是导致PHH发生的独立危险因素，为足月儿的19.078倍。对于此类患儿，临床医师应在把握适应证的前提下尽早手术，减少后期神经发育障碍。本研究将患儿按出生体重分组为正常出生体重儿(≥2.5 kg)、低出生体重儿(1.5~2.5 kg)、极低出生体重儿(＜1.5 kg)，单因素分析结果显示出生体重是影响IVH发展为PHH的相关因素，但在多因素分析中不是PHH发生的独立危险因素，可能受混杂因素或样本量的影响，后期将进一步研究。

本研究中，8.77%的IVH 2级患儿、91.18%的IVH 3级患儿和90.47%的IVH 4级患儿发生PHH，而IVH 1级患儿无一例发生PHH，IVH的严重程度是导致PHH发生的独立危险因素。多因素分析结果显示，脑室出血级别越高，PHH的发生率越高，为上一级的94.193倍。Flores等^[15]研究发现，约38.1% 的IVH 3级患者和66.7%的IVH 4级患者发生PHH，而IVH 1级及2级的患者无一例发生PHH，IVH 4级患者PHH的发生率明显高于其他级别IVH患者。另一项研究表明，严重的IVH 3级(合并脑室扩张)常引起脑脊液吸收不平衡，易并发PHH，而实质损伤的IVH 4级由原发静脉梗塞导致，可能不会扰乱脑脊液的吸收。因此，对于高级别的脑室出血患儿，应密切关注脑室情况，及早干预，降低发展为PHH的概率。

国内外研究证实产前预防性使用类固醇激素类药物明显降低了IVH的发生率^[16]。Ment等^[17]学者于1995年首次提出产前使用类固醇激素可明显降低IVH的发生率，2012年的一项国家儿童健康和人类发展研究报告表明，研究期间常规使用产前激素可使高级别IVH的总体发生率由19%降至15%^[18]。2017年的一项研究进一步确定了产前皮质激素与IVH的相关性^[19]。本研究单因素分析结果显示，产前类固醇是影响IVH发展为PHH的相关因素；多因素分析结果显示，产前未使用类固醇是导致PHH发生的独立危险因素，为使用产前类固醇的20.642倍。后期将与产前诊断中心协作，增加产前保健宣传，合理使用产前类固醇激素，降低IVH的发病率，进而减少PHH的发生。围产期并发症的存在易导致患儿脑室毛细血管血流波动，增加IVH的发生率。本研究单因素分析结果显示围产期并发症不是PHH的相关因素，考虑可能与并发症的及时纠正或产前药物的应用有关，但这些因素持续存在是否会导致PHH尚需后续增加随访时间进一步探究。

既往研究表明，男性是PHH的独立危险因素^[20]。可能与男性自身激素水平调节有关，如雄激素、多巴胺等会导致男性相对女性而言脑血流灌注更不稳定，易发生PHH。本研究中性别不是PHH发生的独立危险因素，需积累更多临床病例继续研究。2006年的一项研究表明多胎是脑积水的危险因素^[21]，Munch等^[22]研究也显示，多胎导致脑积水的相对风险更高(OR=2.8，95%CI：2.3~3.5)。

至目前为止，国内外学者对脑室出血患儿发生PHH的相关因素的研究取得了一定进展，Lim等^[20]认为男性、多胎、脑室出血级别是导致PHH的相关因素。本研究发现，胎龄、出生体重、脑室出血级别是影响IVH患儿发展为PHH的相关因素。早期早产儿(胎龄28~32周)、产前未使用类固醇激素及脑室出血级别高是IVH患儿发展为脑积水的独立危险因素。本研究与国内外部分研究结果存在差异，可能与纳入的病例特征不同、病例数量及随访时间等不同有关。今后将收集更多样本以进一步研究脑室出血患儿发展为脑积水的相关因素，从而减少偏倚，使研究结果更具说服力。

综上所述，IVH患儿低胎龄，脑室出血级别高，产前未使用类固醇激素可致其发展为PHH的概率增加。围术期应关注IVH患儿胎龄、产前类固醇使用情况及脑室出血级别，及时干预，避免其发展为PHH，从而改善患儿预后。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  刘祎、董辉负责研究的设计、实施和起草文章；冯孟昭、张佳进行病例数据收集及分析；秦齐、李振涛负责研究设计与酝酿，并对文章知识性内容进行审阅