炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)是一种以肌成纤维细胞梭形细胞增生、浆细胞和(或)淋巴细胞明显浸润为特征的间充质肿瘤^[1]。常见于肺、腹膜、肠系膜以及头颈部等，病变累及胃肠道少见^[2-3]。因其发病率低，影像学及临床表现缺乏特异性，常易误诊或延误诊断，或仅于急诊手术中被发现。部分IMT具有难治性、复发性和侵袭性特点^{[1, 4]}。本研究通过回顾性分析湖南省儿童医院普外科收治的11例胃肠道IMT患儿临床资料，结合文献总结该病的临床特征、诊断及治疗进展，以提高临床医师对该病的诊治能力。

资料与方法 一、研究对象

2010年1月至2021年12月本院共收治胃肠道IMT患儿11例，其中男7例、女4例，发病年龄8个月至15岁，中位发病年龄4岁8个月。主要以腹痛、腹胀、呕吐、发热、血便及腹部肿物等症状就诊。本研究通过湖南省儿童医院医学伦理委员会审核批准(HCHLL—2023—164)，患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。

二、术前肿瘤标志物与影像学检查情况

11例患儿神经元特异性希醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)等肿瘤标志物检查均无异常。CT或MRI影像学检查显示病变涉及胃、十二指肠至直肠各段肠管，回盲部的IMT病灶弥漫性浸润明显，边界不清楚，且肠腔狭窄；合并肠套叠的IMT肠管呈层状、环状强化改变；结直肠的IMT为累及肠管内外的单发病灶，肠壁呈环形增厚，均匀强化明显。2例电子结肠镜检查见肠腔内突出肿物(肿瘤基底直径>3 cm)，肠镜下难以切除。炎性肌纤维母细胞瘤患儿影像学及肠镜检查典型照片见图 1。

三、观察指标

观察患儿治疗情况、治疗结局以及随访情况。随访时间为6~60个月，随访时间节点分别为术后1个月、3个月、6个月、1年、2年和5年，采用电话及门诊方式随访。随访时检查以腹部B超及MRI等为主，观察腹部伤口愈合情况，有无腹痛、呕吐、发热及有无肿瘤复发与转移等。免疫组化标志物检查指标包括间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin, SMA)、S-100、波形蛋白(vimentin)、增殖细胞核抗原(Ki-67)、结蛋白(dsemin)、CD34以及CK蛋白。

结果

11例患儿中，10例经一期手术完整切除肿瘤，其中1例术后予化疗；1例经活检确诊后未手术仅予化疗。手术时间(120±65)min，术中出血量(65±17)mL，肿瘤重量(203±45)g。11例患儿性别、年龄、临床表现、肿瘤位置、治疗方式、复发或转移、随访时间及预后情况见表 1。

术后病理检查结果：大体标本见肿块呈椭圆或不规则分叶外观，切面呈灰白或灰黄色，外观呈囊状或束状纤维组织状；镜下见梭形细胞增生，呈编织状或席纹状，伴大量炎性细胞浸润，或玻璃样变或局灶出血。免疫组化标志物检查结果显示：ALK阳性8例，SMA阳性5例，vimentin阳性9例，desmin阳性5例。大体标本及部分病理检查结果见图 2；1例直肠IMT患儿(病例5)检测出TPM4-ALK融合，见图 3。

讨论

IMT于1939年由Brunn等^[2]首次报道，已被证实为一种真性肿瘤。2002年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将IMT归类为中度恶性、少数可转移的肿瘤性病变，此后IMT被视为一种独立疾病^[5]。研究发现，IMT的发生与2p23染色体的ALK基因异位相关；也可由感染性疾病、异常修复、EB(Epstein-Barr, EB)病毒或特殊细菌感染、术后过度炎症反应、其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病引起^[6-7]。

IMT的人群患病率为0.04% ~0.7%，多见于儿童及青少年，无明显性别差异。本研究纳入的11例中，男7例、女4例，发病年龄8个月至15岁，中位发病年龄4岁8个月，主要以腹痛、呕吐、发热、血便及腹部肿物就诊。患儿临床症状与肿瘤占位效应及炎症浸润密切相关，并因解剖位置而异^[2-3]。在胃肠道以回盲部及回肠末端多见。本组病例中，胃十二指肠IMT患儿常表现为饱腹感、呕吐；空回肠IMT患儿常以腹痛、腹胀或并发肠套叠、肠梗阻就诊；结直肠部IMT常表现为下腹疼痛、腹胀以及腹泻、大便带血等。此外，胃肠道IMT还可出现消瘦、发热、贫血等全身症状^{[4, 8]}。

约20%的IMT患儿实验室检查发现白细胞、C反应蛋白、血沉等炎症指标升高^[9-10]。虽然IMT患儿彩超及影像学检查结果无特异性，但仍然是十分必要的辅助检查^[11]。本研究中，回盲部IMT患儿CT检查提示病灶弥漫性浸润明显，病灶边界不清楚，肠腔狭窄；发生肠套叠的IMT患儿CT检查见管壁呈层状、环状不均匀强化改变；结肠、直肠IMT检查提示累及肠管内外单发病灶，肠壁呈环形增厚，不均匀强化。因此在研判影像学等辅助检查结果时，如发现边界不清楚、不均匀强化及有明显侵犯邻近组织的软组织肿块，结合临床表现及实验室检查等，需考虑到IMT可能，但最终诊断仍依赖于病理检查结果^[12]。

病理检查是确诊IMT的金标准，其主要特征性改变为梭形肌纤维母细胞伴炎症细胞浸润，间质水肿黏液变^[4]；病理组织中发现有肌样细胞间质、巨噬细胞和神经节样细胞、肿瘤脉管侵犯以及切缘浸润的IMT常提示预后不良^[13-14]。免疫组化常出现ALK、Vimentin、Dsemin、SMA阳性。上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma, eIMS)IMT的一个罕见病理亚型，临床表现为高度侵袭性生物学行为和高复发致死率。1例IMT患儿复发可能与Ki-67、ALK活性存在相关性，该患儿Ki-67增值指数为25%、ALK(3+)，为本组中最高水平。但本研究样本量较小，Ki-67、ALK(3+)是否与IMT复发及预后相关，还需要多中心大样本量研究进一步验证。Chan等^[15]纳入61例IMT患儿并进行长达10年的随访，发现IMT中ALK(+)常提示预后良好；但Coffin等^[16]认为ALK(+)与IMT局部复发有关。也有研究发现有远处转移的患儿ALK(-)，认为ALK(-)的患儿更容易发生远处转移^[17]。

目前普遍认为IMT的发生与2p23染色体ALK基因易位有关，易位致使ALK与不同基因融合，从而形成致癌融合基因^[6]。目前已知的RANBP2-ALK突变型eIMS肿瘤呈上皮样形态，侵袭性较强，预后差^[18]。ALK常见的融合基因有NPMI、KIF5B、TPM3、TPM4、CLTC、CARS、RANBP2、ATIC等^[19]；ROS1、RET、NTRKI/3和IGFIR基因重排在IMT中亦有报道^[19]。不同部位IMT肿瘤基因突变类型和融合基因不同：在腹部IMTs中RANBP2和CLTC基因的ALK融合发生率明显高于其他脏器；肺IMT的ROS1重排更具特征性；NTRK3和PDGFRb融合仅在胸椎IMT中检测到^[20]。采用荧光原位杂交检测(fluorescence in situ hybridization, FISH)以及二代基因测序(next generation sequencing, NGS)新技术检测有无ALK重排及融合基因，对于判断IMT患儿预后、有无肿瘤复发转移等尤为重要。本组病例使用ALK分离探针，2例检出ALK基因重排，但并未接受靶向免疫治疗。因此，对于有条件的患者、诊断有争议的病例、复发性IMT以及考虑为eIMS者建议进一步行NGS检测。

儿童IMT多为良性病变，少数具有恶性潜能。手术完整切除是影响IMT预后的独立危险因素，放化疗在部分病例中初见成效^{[17, 21]}。难以手术完整切除、多发转移的IMT及eIMS患儿可考虑新辅助化疗、术后放化疗及腹腔热灌注化疗(hyperthemic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)等治疗^[17]。2020年欧洲儿童软组织肉瘤学会组(European pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group, EpSSG)指出：对于无法切除的肿瘤，化疗仍然是一种有效的选择，总体有效率可达64%^[22]。目前化疗方案采取EpSSG推荐的以蒽环类/异环磷酰胺为基础，或甲氨蝶呤和长春瑞滨/长春碱为基础的化疗方案^[22]。前期研究中也有抗感染或激素治疗有效的报道，但在停止用药后出现疾病进展^[23]。2010年ALK抑制剂克唑替尼治疗IMT的效果得到认可，其在IMT患儿中的安全性与疗效也被证实，但有研究人员发现ALK耐药性突变、克唑替尼治疗失败的病例^[24-26]。虽然目前尚无关于耐药患者二线和挽救治疗的共识，但有研究发现第二代ALK抑制剂色瑞替尼对挽救克唑替尼治疗失败或耐药的IMT患儿有效，甚至有完全缓解的个案报道^{[25, 27]}。在2/3的ALK阴性、伴转移和(或)复发的IMT中可检测到PD-L表达，有研究认为针对PD-Lι的靶点治疗可能对上述IMT患者有效^[28]。也有报道ALK抑制剂和维布妥昔单抗(一种单克隆CD30抗体)联合靶向治疗eIMS患者的生存期显著提高，但目前国际上仍未就IMT的最优治疗方案达成共识^[29]。

综上所述，IMT是一类罕见间叶源性肿瘤，手术是IMT的主要治疗手段，目前临床已证实ALK抑制剂和新辅助化疗等对IMT患儿有效，但其对复发难治性IMT患儿的疗效还需通过更多前瞻性研究进行评估(尤其是耐药性IMT的挽救治疗方案)；免疫靶向药物治疗手段为IMT提供了许多新思路，但仍面临诸多挑战。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  刘登辉、黄召负责文献检索；刘登辉、黎明负责论文设计；唐湘莲、向强兴负责数据收集与分析；刘登辉、周宇翔负责论文结果撰写和讨论分析；李勇负责对文章知识性内容进行审阅