2023, Vol. 22
肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)多见于2岁以下婴幼儿，是儿童罕见的恶性实体肿瘤，占儿童肝脏肿瘤的60% ~85%，因确诊较晚、易出现远处转移而恶性程度较高[1]。HB起源于在胚胎发育过程中发生恶性转化的未分化肝母细胞，其确切病因目前尚未明确，文献报道早产、低出生体重、先天遗传综合征如家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、Beckwith-Wiedemann综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS)、21-三体综合征等为可能的发病原因[2-5]。N6-methyladenosine(m6A)修饰是真核生物核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)内普遍存在的表观遗传学修饰，在HB的发生发展中起关键作用。手术切除、新辅助化疗及肝移植等多学科诊疗模式显著提高了HB患儿的存活率，但晚期患儿预后仍较差。寻找新型有效的m6A相关生物学标志物可能对HB的早期诊治具有重要意义。
一、m6A修饰及检测腺嘌呤N6位的甲基化称为N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine, m6A)。截至2021年底，RNA修饰通路数据库[Modomics-A Database of RNA Modifications (genesilico.pl)]的统计显示，生物体中已发现约334种RNA化学修饰，其中m6A修饰最为普遍、保守，且丰度最高，被视为最具功能的RNA修饰之一[6]。m6A甲基化修饰在多个水平影响RNA代谢，如RNA的成熟稳定、剪接输出、翻译衰退等，并参与调控多条信号通路，最终影响基因表达与细胞功能[7]。1974年Desrosiers等[8]自肝癌细胞的多聚腺苷酸RNA中鉴定出m6A。随后病毒、酵母等生物体中相继发现m6A甲基化修饰，有研究人员进行了酵母、果蝇和人类细胞系水平的功能研究，并于2011年首次发现m6A去甲基化酶-脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein, FTO)[9]。此后，高通量测序技术发展，一系列m6A修饰蛋白被陆续鉴定出来，成为肿瘤学研究的热点。
m6A修饰过程动态、可逆，由三类m6A修饰相关因子调控。①Writer：甲基转移酶-3(methyltransferase-like 3, METTL3)、甲基转移酶-14(methyltransferase-like 14, METTL14)和Wilms肿瘤抑制因子1相关蛋白(Willm's tumor 1-associated protein, WTAP)构成甲基转移酶复合体核心，将S-腺苷甲硫氨酸中的活性甲基添加到RNA特定位点，催化m6A甲基化过程，其编码基因被称为“Writer”；②Eraser：去甲基化酶FTO和AlkB同源蛋白5(demethylases alkB homologue 5, ALKBH5)可消除RNA中的m6A修饰，逆转m6A甲基化过程，其编码基因被称为“Eraser”；③Reader：m6A识别蛋白包括YT521-B同源(YTH)结构域家族蛋白如YTHDF1、YTHDF2、YTHDC1、YTHDC2，胰岛素样生长因子2结合蛋白2(insulin-like growth factor 2 binding protein 2, IGF2BP2)等，被称为“Reader”蛋白，可识别m6A修饰后的RNA，最终决定RNA的修饰功能[10]。
常用的m6A修饰检测手段分为依赖抗体的检测技术和依赖酶的检测技术。一方面，依赖抗体的检测技术如比色法、斑点杂交法、甲基化RNA免疫共沉淀结合高通量测序(MeRIP-seq)、m6A单碱基分辨率紫外交联沉淀结合高通量测序(miCLIP-seq)等，已从整体水平和高通量测序角度实现对m6A位点的检测，但存在抗体造成检测结果假阳性、无法区分m6A和N6, 2-O-二甲基腺苷(m6Am)等不足。另一方面，依赖酶的检测方法包括依赖消化酶的SCARLET、MazF、MAZTER-seq和依赖连接酶的检测方法(如SELECT技术等)，在定量和单碱基m6A水平检测方面更具优势，但酶的特异性决定其仅能检测出特定序列中的m6A修饰，精确度有待提升[11]。
近年来涌现的新型m6A修饰检测技术对常用m6A修饰检测手段进行了优化。①不依赖于抗体的新型检测技术：DART-Seq技术、scDART-Seq技术和m6A-SEAL技术为突破抗体局限的新型m6A修饰检测方法。DART-Seq可区别m6A和m6Am，并可从低至1×10-11 kg的超低总RNA输入样本中检测m6A修饰，在提高检测精确度的同时降低对样本的要求[12]。scDART-Seq技术为DART-Seq与单细胞分离和文库制备方法结合后得到单细胞m6A位点检测方法，可分析不同细胞状态下的甲基化模式，使基于m6A的聚类识别细胞亚群成为可能，将m6A修饰在环境中定位，增进对体内生理和病理状态下m6A修饰的认识[13]。②RNA直接测序技术：Nanopore为牛津纳米孔技术公司设计的纳米孔RNA直接测序技术，可将DNA、蛋白质、小分子等穿过纳米孔时形成的电流转化为碱基序列信息，越过复杂的文库和倍增步骤，首次实现对RNA转录后修饰的直接检测[14]。③机器学习算法模型：大数据时代下，X-Pore、m6Aboost等算法模型被引入m6A修饰检测的改良之中。X-Pore突破以往算法只识别RNA修饰位点而不量化修饰速率的局限，可从Nanopore测序数据中分析差异RNA修饰且无需额外实验[15]。m6Aboost可在单核苷酸分辨率下对单个m6A残基进行转录组范围内的测绘，具有消除背景信号干扰、减少样本输入量的优点，但因基于miCLIP检测而存在依赖抗体的缺点[16]。新型m6A修饰检测技术的出现虽然弥补了以往检测技术的缺陷，但仍然存在各自的不足。
二、肝母细胞瘤中m6A修饰的分子机制研究目前，越来越多的研究表明，m6A及其相关因子参与了HB的发生、发展过程，包括肿瘤细胞的自我更新、增殖、分化，进而影响HB患儿的病程。
(一) CTNNB1/Wnt/β-catenin信号通路HB是一种由Wnt/β-catenin驱动的恶性肿瘤，m6A修饰亦通过该信号通路实现对HB的调控，该通路中的组成因子在恶性实体肿瘤中常发生突变和过表达，从而促进肿瘤的发生发展[17]。编码β-连环蛋白的CTNNB1基因为HB中突变最多的原癌基因，突变率达50% ~90%，其外显子3的点突变与框内缺失被认为是引起HB的重要原因。突变引起β-连环蛋白在细胞核中积聚，结合下游转录因子TCF4/Lef-1后驱动Cyclin D1、JUN等靶基因激活，从而促进HB进展[18-20]。Liu等[21]人发现METTL3介导的m6A甲基化修饰可通过增强CTNNB1基因的表达和稳定性，对HB的发展起促进作用。除METTL3外，WTAP、FTO、YTHDF2等m6A修饰相关因子在HB中同样表达上调，表现出增强肿瘤细胞增殖与克隆形成能力、抑制凋亡的特性，但其具体机制尚待进一步研究[21]。该项研究首次探索了m6A修饰在HB中的作用，揭示了m6A修饰关键因子METTL3靶向调控HB的分子机制及其与HB临床病理特征之间的关联。
(二) METTL3/IGF2BP1/SLC7A11信号通路铁死亡是一种铁依赖性新型细胞程序性死亡形式，由脂质过氧化产物过度积累引起，起抑制肿瘤的作用。近年来，HB m6A修饰与SLC7A11 (Solute carrier family7 member11，SLC7A11)基因介导的铁死亡之间的关联受到关注。SLC7A11基因为溶质载体家族成员，编码胱氨酸/谷氨酸转运蛋白xc-系统中的轻链亚基，促进谷胱甘肽的合成，从而保护肿瘤细胞免受氧化应激反应损伤[22]。Liu等[23]通过转录组学分析发现，SLC7A11基因在HB中过表达，进一步研究显示，METTL3介导的m6A修饰增强了SLC7A11 mRNA的稳定性和表达。相较YTH家族，IGF2BP2被认为是SLC7A11的m6A Reader蛋白，通过抑制CCR4-NOT复合体调控去腺苷化过程，促进SLC7A11 mRNA的稳定性和表达，增强HB对铁死亡的抵抗[23]。METTL3/IGF2BP1/SLC7A11信号轴的发现为m6A修饰参与HB铁死亡的生物学过程提供了证据，提示选择性抑制m6A过程可能成为靶向SLC7A11过表达的补充手段，从而实现下调HB铁死亡、对抗肿瘤抑制效应。
(三) 非编码RNA1. 微小RNA 微小RNA(microRNAs, miRNAs)是一种短链非编码RNA(small non-coding RNA, sncRNA)，可与mRNA互补配对后抑制mRNA翻译。miRNAs种类繁多，文献报道miR-17、miR-19b、miR-34和miR-371-3等在HB中具有潜在调控作用[24-26]。METTL3是HB m6A修饰的核心调控因子，主要通过METTL3/CTNNB1/Wnt/β-catenin轴调控HB进展。此外，METTL3还受微小RNA-186 (microRNA-186, miR-186)的调节[27]。miR-186在肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌等多种肿瘤细胞中低表达，被视为具有潜在肿瘤抑制作用的基因表达调控因子[28-29]。生物信息学分析和实验证据表明，miR-186对METTL3的抑制作用最佳。过表达的miR-186可显著抑制HB的侵袭效应，而表达上调的METTL3可拮抗该效应，即miR-186的异位过表达通过负性调节METTL3在HB中发挥潜在肿瘤抑制作用。Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白与miR-186和METTL3表达水平分别呈负相关和正相关，提示miR-186/METTL3轴可能通过下游Wnt/β-catenin通路发挥对HB的调节作用[27]。
2. 长链非编码RNA 长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)与miRNA同属于非编码RNA，lncRNA可与miRNA相互作用后靶向减少mRNA表达而发挥致癌作用，是当前肿瘤研究领域备受关注的调控因子。肝细胞癌、胃癌、胶质瘤中均已发现m6A相关的lncRNA显著影响肿瘤进展，可作为肿瘤预后预测的潜在生物学标志物[30-32]。截至目前，部分lncRNA在HB中的功能已被证实，如lncRNA MIR 05HG可激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，lncRNA ZFAS1与miR-193a-3p相互作用后调节HGF/cMET信号通路，均参与HB进展[33-34]。但m6A相关lncRNA在HB中的表达状况与具体作用尚不明确，值得深入探索。
(四) 单核苷酸多样性近年来一项大规模多中心病例对照研究从单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)的角度阐述了METTL3、METTL14、WTAP、YTHDC1等m6A调控因子与HB患者易感性及风险预后之间的关联[35-38]。流行病学研究结果显示，WTAPrs7766006G>T、YTHDC1rs2293596T>C可能对HB产生影响。此外，整体分析虽然显示m6A调控基因的单个SNP对HB患者影响甚微，但分层分析结果表明多个危险基因型对患儿风险预后具有累积效应，提示SNP在HB m6A修饰中的潜在效应。
三、m6A修饰在肝母细胞瘤中的临床意义 (一) HB的现行诊疗方案HB的诊断依据包括典型临床表现、影像学检查、病理检查以及血清甲胎蛋白(lpha-fetoprotein, AFP)水平等。多数患者AFP于发病时显著升高，经治疗后下降，部分患者起病初期血清AFP并不增高，甚至降低，给早期诊断增加了困难[39]。寻找新的生物学标志物对于HB至关重要，手术切除、化疗、肝移植等多学科诊疗模式是当前主要治疗手段。
(二) m6A修饰的潜在临床价值m6A修饰过程中的m6A调控因子、miRNA等，有望联合AFP成为早期诊断HB的生物学标志物。Liu等[21]研究显示，METTL3表达升高患儿复发频繁，生存状况较差。Cui等[27]证实了METTL3可作为HB的独立预后预测因素，血管侵犯、远处转移、复发等与不良预后相关的临床事件在METTL3高表达患儿中明显增多。作为肿瘤抑制因子，miR-186靶向METTL3调控HB生物过程，其表达下调可促进肿瘤恶性进展，故miR-186/METTL3轴可成为HB的潜在治疗靶点和预后预测生物学标志物[27]。除METTL3外，YTHDF2、FTO的高表达也提示预后不良[21]。目前，外周血m6A修饰检测技术的临床应用价值已在胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等其他恶性肿瘤中得到肯定，为寻找新型肿瘤生物学标志物提供了思路[40-42]。选用何种检测手段和诊断模型将m6A修饰因子对HB的作用量化并应用于临床，可能成为今后寻找新型生物学标志物的探索方向。
目前HB的新型治疗手段尚处于起步阶段。Bedi等[43]筛选并在体外实验中验证了一种腺苷类似物对METTL3的抑制效力，尽管该项研究尚缺乏抑制剂对细胞活力影响及抑制剂潜在用途的实验依据，却具有指导METTL3靶向治疗的意义。另外，近几十年来已发现各种靶向肿瘤Wnt/β-catenin通路的治疗策略，其中典型的通路抑制剂包括生物抑制剂如抗Wnt抗体、β-catenin siRNA和小分子化合物如伊马替尼、塞来昔布等[44]。上述抑制剂因在干扰肿瘤代谢的同时也抑制了正常组织中Wnt/β-catenin途径，在一定程度上限制了其临床应用。此外，细胞实验提示，抑制METTL3介导的m6A修饰可下调SLC7A11的表达，从而增强HB细胞对铁死亡诱导剂Erastin的敏感性，故利用Erastin阻断m6A-SLC7A11轴也可能成为潜在的治疗方法[23]。
综上，RNA m6A修饰广泛参与肿瘤的生物学过程，在HB的发生、发展过程中发挥了关键作用。RNA直接测序、机器学习算法等众多新技术的引入优化了依赖抗体与酶的m6A修饰检测方法，为HB m6A修饰分子机制的探索和临床数据分析提供了更多选择。典型m6A修饰调控因子与信号通路的研究已被证实具有早期诊断、风险分层、预后评估的临床价值。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
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