2023, Vol. 22
2. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院影像中心, 北京 100045
2. Medical Imaging Center, Beijing Children's Hospital, Capital Medical University; National Center for Children's Health, Beijing 100045, China
肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，约占小儿肿瘤的0.3% ~2.0%[1]。肿瘤破裂致急性腹腔内出血是HB的一种罕见且危及生命的并发症[2]。文献报道HB破裂出血患儿30 d内死亡率高达20%[3-4]。在成人经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization, TAE)是控制肿瘤破裂出血的一种合理、微创和有效的治疗方法[5-6]。尽管早在1998年就有经TAE治疗儿童HB破裂的报道，但至今文献报道仍以个案为主[7]。本文总结10例HB破裂患儿临床特点及TAE治疗的经验，旨在提高临床医师对该治疗手段的认识，从而为该类疾病的治疗提供新的思路。
资料与方法 一、研究对象回顾性收集2021年3月至2023年5月首都医科大学附属北京儿童医院收治的10例接受TAE治疗的HB破裂患儿临床特点、实验室检查及影像学表现、治疗方式和随访结果。随访日期截至2023年8月31日。本研究已通过首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会审核批准(2023—E—134—R)，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。
病例纳入标准：①结合临床表现、影像学检查与实验室检查诊断为HB；②明确存在腹腔内肿瘤破裂，即影像学检查表现为腹腔或骨盆内存在游离液体、肿瘤包膜不完整，或腹腔穿刺抽出不凝血；③肿瘤破裂期间接受了TAE治疗。排除标准：①肿瘤瘤内破裂，包膜完整；②肿瘤破裂后未实施TAE；③病理诊断明确除外肝母细胞瘤。
二、诊断与治疗方法HB破裂的诊断主要依靠临床表现及影像学与实验室检查。患儿临床表现为剧烈腹痛、心率加快和贫血。实验室检查显示血红蛋白减少、红细胞体积下降及凝血功能异常等。B超及CT或MRI可显示肿瘤破裂迹象，如腹盆腔积血[8]。
患儿确诊后即予药物止血[包括人凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate, PCC)和酚磺乙胺]和支持治疗(包括红细胞、人血白蛋白、新鲜冰冻血浆输注)；同时，行经导管动脉栓塞术，患儿静脉麻醉，取仰卧位，双侧腹股沟区常规消毒铺巾，穿刺右或左侧股动脉成功后，采用Seldinger方法置入4F或5F儿童动脉鞘，4F或5F Cobra导管行腹腔干选择性插管，微导管进入肝固有动脉造影，根据血管粗细选择造影剂流速与流量，辨别血管关系，超选择进入供瘤血管，用罂粟乙碘油、微球、聚乙烯醇和(或)明胶海绵颗粒等进行栓塞，栓塞后再次造影避免遗漏肿瘤供血动脉及肝外供血动脉，尽量精准栓塞肿瘤供血动脉，必要时适当扩大栓塞范围，注意避免异位栓塞。术毕拔除导丝及动脉鞘，压迫股动脉穿刺点。
TAE操作成功的标准：DSA下再次造影肿瘤不显影(肿瘤染色消失)，如使用碘化油进行栓塞，X线平片检查可以直观显示肿瘤形态、边界、大小和范围(图 1)。止血成功的标准是患儿血红蛋白不再下降，血流动力学保持稳定，盆、腹腔积液不再增多。
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图 1 1例肝母细胞瘤破裂患儿影像学检查结果 Fig.1 Images of a child with ruptured hepatoblastoma 注 病例7，男，7岁，肿瘤直径13.4 cm。A: 初诊增强CT见肝周积液(箭头)，考虑肿瘤破裂出血; B: 接受经导管动脉栓塞术治疗及新辅助治疗2个疗程后，复查增强CT见瘤灶明显缩小，瘤灶内见囊性液化；C, D: 栓塞前肝右动脉造影动脉期及静脉期，静脉期肿瘤染色不均匀，考虑肿瘤上极存在破裂; E: 栓塞后肝固有动脉造影，正常分支显示(箭头)，肿瘤染色消失 |
针对HB，根据肿瘤分期及危险度分组选择化疗方案C5VD(包括顺铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱和阿霉素)或C-CD-ICE(包括顺铂、阿霉素、卡铂、异环磷酰胺、和足叶乙甙)[9]。根据病情选择手术治疗(包括半肝切除术、肿瘤剜除术)。
三、统计学处理采用SPSS 26.0进行数据处理和统计分析, 对年龄、肿瘤直径、血红蛋白值等计量资料进行正态性检验，服从正态分布的计量资料以x±s表示，采用两独立样本t检验进行组间比较；非正态分布的计量资料以M(Q1, Q3)表示，组间比较采用两独立样本秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 一、基本情况10例患儿中，男1例，女9例。发病中位月龄21.5(13.3，45.3)个月，初诊时肿瘤中位长径13.0(10.8, 15.3)cm，临床表现为发热7例, 腹痛3例、扪及腹部肿物3例，腹胀1例，血红蛋白进行性下降8例，血压下降、心率增快2例。均为腹腔内破裂，其中1例为外伤后肿瘤破裂，1例于新辅助化疗期间肿瘤破裂，8例无明显诱因自发破裂。3例出现肺转移，7例侵犯血管(3例门静脉、3例下腔静脉、同时侵犯门静脉及下腔静脉1例)，侵犯肝门3例。根据PRETEXT术前分期系统，Ⅱ期1例、Ⅲ期7例、Ⅳ期2例。根据国际儿童肝肿瘤合作组(Children's Hepatic Tumors International Collaboration, CHIC)危险度分组，高危组3例、中危组7例[10]。根据国际儿童肝肿瘤策略组(International Childhood Liver Tumours Strategy Group, SIOPEL)危险度分组，标准风险2例，高风险8例[11]。见表 1。
| 表 1 10例肝母细胞瘤患儿临床资料 Table 1 Clinical characteristics of 10 children with hepatoblastoma |
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10例均于介入治疗前行腹部CT及B超检查。常规DSA造影显示肿瘤染色及供血动脉后行超选择动脉栓塞，均提示存在增粗、扭曲的血管，肿瘤的主要供血血管为肝左右动脉分支，未发现主要供血动脉为肝外供血。
三、实验室检查及病理组织学结果10例均根据影像学检查及甲胎蛋白水平，临床诊断为HB，其中6例经术后病理检查确诊为HB；其余4例中，3例仍处新辅助化疗中，1例死于多器官功能衰竭。TAE后5例出现一过性肝酶升高，经对症治疗后恢复正常；4例TAE前即出现肝酶轻微升高，治疗后肝酶无明显升高，经保肝治疗后降至正常。10例患儿肿瘤破裂后血红蛋白为69.0(56.3，85.8)g/L，经TAE治疗后24 h血红蛋白提高至93.0(87.8，114.3)g/L。
四、治疗结果与预后10例TAE手术均由同一组介入放射科医师完成，其中7例手术1次，3例手术2次；术中8例输注红细胞1.5(1.0，4.4)U，7例输注血浆500(200, 1 150)mL。9例成功止血获存活；1例因止血效果欠佳、肿瘤负荷重、一般状况差，术后死于多器官功能衰竭。
截止2023年8月31日，9例存活患儿随访时间15.00(3.75，19.25)个月，均存活，其中3例仍处术前新辅助化疗中，疗效评价为部分缓解(partial remission, PR)；5例接受新辅助化疗-手术-术后化疗，疗效评价为完全缓解(complete remission, CR)；1例接受新辅助化疗-手术-术后化疗患儿于术后3个月出现肺部转移，行肺部占位性病变切除术，目前处加强化疗阶段。
讨论既往文献报道，HB破裂患儿初诊时肿瘤体积通常较大[12]。本研究中患儿初诊肿瘤直径为13.0 (10.8, 15.3)cm，且具有肿瘤负荷大和一般状况差的特点，导致患儿肿瘤破裂后出血耐受差，常伴有明显失血表现，包括血红蛋白减低和血流动力学变化。HB起病隐匿，发生破裂时病情进展迅速，临床上属于较为凶险的急诊。
正常情况下肝脏的血供主要来源于门静脉，来源于肝动脉较少。对于肝母细胞瘤而言，肿瘤血供主要来自肝动脉[13]。因此在肿瘤发生破裂时，同时行介入方法栓塞肝动脉及其侧支通常不会引起肝组织广泛坏死，本研究中9例TAE成功止血的患儿经保守治疗后肝功能均恢复正常。由此可见，TAE对于肝母细胞瘤破裂患儿肝功能影响小，在可控范围内。
介入治疗的术前评估是一项重要的工作，且需迅速完成。患儿全身情况的评估包括凝血功能、麻醉耐受情况；肿瘤局部评估包括部位、体积及主要的供瘤血管。当肿瘤发生破裂出血时，应在进行充分液体复苏以及维持生命体征平稳的同时，干预肿瘤破裂所致继续出血。本研究中2例患儿肿瘤破裂后出现血流动力学不稳定，经液体复苏后成功完成介入手术，术后生命体征稳定。对于介入时机的选择，建议尽早进行，若评估患儿液体复苏困难，可能是由于有效血容量不足，血管塌陷，增加了TAE的操作难度。另外，由于大量失血，可能出现靶血管血流速度明显减慢即“保护性痉挛”的情况，使得显影困难。本研究中有1例患儿(病例3)肿瘤破裂后立即予液体复苏，维持6 h循环稳定后，再次出现血流动力学不稳定，液体复苏较前困难，后急诊行TAE成功止血，血流动力学稳定。本研究10例患儿中，9例经TAE后，一般情况稳定，未再继续出血，术后24 h复查血常规，血红蛋白明显升高。既往有文献报道急症行TAE在HB破裂中应用成功率极高[3]。笔者认为TAE是安全可行的。
TAE可以应用于肿瘤破裂风险高的患儿，以预防肿瘤破裂出血。本研究中1例(病例4)以肿瘤破裂入院，保守治疗后成功止血且一般情况稳定，但在首次新辅助化疗期间，肿瘤再次破裂出血；另有1例患儿(病例9)在首次新辅助化疗期间肿瘤破裂出血；2例均行TAE成功止血。本中心既往也发现，肿瘤最大径≥13.4 cm和血管浸润是HB破裂的独立危险因素[12]。由此可见，对于评估存在破裂风险的患儿，可以尝试行预防性TAE，以防止新辅助化疗期间肿瘤破裂出血，从而避免临床决策处于被动的局面。
当DSA下发现“斑片状造影剂外溢”时，为活动性出血的征象，可以通过注入1~2 mL碘油对肝动脉门静脉瘘进行判断，可显示门静脉有无显影及有无肝动脉肝静脉瘘，明确后建议选择稍大栓塞颗粒(500~700 μm)甚至更大颗粒，以避免门静脉异位栓塞及肺栓塞。在栓塞材料的选择方面，对于末梢供瘤血管的栓塞，选择可吸收或不可吸收材料均可。有学者认为使用弹簧圈机械栓塞是较好的选择，但笔者不建议在HB破裂出血中使用弹簧圈机械栓塞，原因主要是弹簧圈可能影响再次栓塞的操作[14]。
值得反思的是，本研究中1例患儿(病例10)在发现肿瘤破裂出血后，经保守治疗3 d止血效果欠佳，遂接受介入治疗。该患儿肿瘤巨大，累及左右肝叶，接受DSA引导下超选择性肝左、右动脉栓塞术，术后予高级生命支持，但患儿最终仍死于多器官衰竭与持续出血。尽管介入治疗的止血效果较确切，但对于一般情况极差、肿瘤负荷巨大、伴有多器官功能衰竭的患儿，单纯止血仍然无法弥补肿瘤破裂出血对患儿的打击，更为积极的全身支持及更早期的介入治疗至关重要。
尽管介入治疗肿瘤破裂出血有效、可行，但肿瘤破裂仍被视为HB患儿预后不良的危险因素。其肿瘤学的决定性治疗依旧是足够疗程的化疗与手术切除甚至肝移植治疗。同时对于存在门静脉瘤栓的患儿应谨慎评估TAE，门静脉完全阻塞是TAE的禁忌证。HB破裂出血患儿接受介入治疗后，应尽早启动肿瘤学相关治疗，避免因破裂而导致肿瘤播散。本研究9例患儿TAE后在病情稳定的状态下接受了肿瘤学相关治疗。
除介入治疗外，急诊肝切除也是HB破裂的治疗选择之一，由于创伤大、术前准备要求高、对设备及技术力量要求高等，其应用受到一定限制。其优点在于可术中使用蒸馏水或5-氟尿嘧啶灌洗腹腔，这在成人肝癌的经验中，被证实可以有效降低肝癌破裂术后腹膜转移率[15-16]。其在儿童HB破裂急诊治疗中的受益仍需要进一步证实。
关于治疗方式的选择，我们建议对于存在肿瘤破裂的肝母细胞瘤患者，若一般情况稳定且不可耐受长时间麻醉，则优先选用TAE而非开腹止血；若TAE效果欠佳，如TAE失败及血流动力学极不稳定、腹腔内大量积血致腹内压增高，则建议紧急开腹止血。总之，无论选择TAE或紧急开腹止血，均需结合诊疗中心的综合实力，选择可以尽快实施的止血手段，以挽救患儿生命。
本研究的不足之处在于样本量较小，且部分临床资料缺失，研究对象纳入时间为2021年3月至2023年5月，随访时间短，部分患儿仍处在诱导化疗阶段，尚未接受手术治疗，其远期生存情况仍需要长期随访来获得。
综上，肝母细胞瘤破裂临床较少见，患儿常伴有肿瘤负荷大、一般情况差、血色素进行性下降等，TAE是其有效治疗方式，对于预期药物止血效果欠佳的患儿，建议尽早行介入治疗以达到止血目的。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 林宇负责文献检索、论文撰写和数据收集，王焕民负责论文设计，杨深、秦红、杨维、成海燕、常晓峰、冯俊、韩建宇、常赛硕负责研究结果分析与讨论；王焕民、阴捷负责对全文知识性内容的审阅
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