肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)是儿童时期最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，近年来其发病率上升并超过其他儿童恶性肿瘤，约90%的患儿发生于5岁以下，6月龄至3岁小儿发病率最高^[1]。目前HB的主流治疗手段在我国已达成一定共识，最新的《儿童肝母细胞瘤诊疗规范(2019年版)》已对HB的诊治提出了非常详细的指导^[2]。然而，HB化疗药物以及化疗方式的选择、肿瘤R0(microscopically margin-negative)切除及其必要性、无法常规手术切除患儿的治疗、肝移植时机以及转移和复发HB的治疗等，依然是目前临床面临的难题^[3]。本文结合笔者多年临床实践及文献复习，探讨上述HB治疗中的难点问题，并对目前治疗结局进行总结，为临床治疗与研究工作提供参考。

一、肝母细胞瘤化疗药物以及化疗方式的选择

过去三十余年来，HB化疗的主要代表药物是顺铂、多柔比星，具体化疗方案也在不断更新之中^[4]。我国《儿童肝母细胞瘤诊疗规范(2019版)》对不同危险程度分组的HB推荐了不同的化疗方案^[2]。然而不可回避的是，临床上仍然有部分HB表现出对常规化疗不敏感的特点，患儿经化疗后甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)无明显下降，肿瘤缩小也不明显，这在一定程度上提示患儿预后较差。伊立替康是一种新型拓扑异构酶抑制剂，已有多项研究显示伊立替康联合长春新碱治疗对于化疗不敏感、肺转移或复发HB有显著效果，且其毒副作用可以接受^[5-6]。目前多家医疗单位已开始应用伊立替康+长春新碱(VI方案)、顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱(C5V方案)联合异环磷酰胺+伊立替康+长春新碱(VII方案)交替、长春新碱+伊立替康+环磷酰胺+顺铂等治疗HB，然而尚无明确的标准化疗方案。美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group，COG)AHEP0731研究委员会的一项最新研究在VI方案的基础上添加替西莫司以提高疗效，但结果显示肿瘤缓解率并无提高^[7]。Hu等^[8]通过人源异种移植模型筛选出复杂HB的个体化化疗方案，结果显示可显著提高完全缓解(complete remission, CR)率。Failli等^[9]通过整合泛癌转录组学和药理反应，对HB进行药物反应的预测，有望重新定位HB对化疗药物的敏感性，并帮助临床医师为患者选择最佳化疗方案。

静脉途径无疑是目前最主要的化疗给药途径，经外周静脉置入中心静脉导管、输液港已在临床广泛应用。针对部分治疗效果欠佳的HB可考虑经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)，通过导管将高浓度化疗药物选择性注入肿瘤供血动脉中，其栓塞动脉后可有效阻断肿瘤血供，促进肿瘤组织缺血坏死，肿瘤体积缩小，正常肝组织代偿性增大，增加手术完整切除率，减少术中出血，增加手术安全性，减少术后并发症^[10-11]。此外，我国肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)已在成人肝细胞癌治疗中应用并达成共识，未来也有望应用于儿童HB的治疗^[12]。

二、肝母细胞瘤R0切除及其必要性思考

R0切除是指手术完整切除肿瘤，镜下切缘呈阴性。R0切除对于治愈HB的作用勿庸置疑。根治性切除肿瘤，确保剩余肝脏功能的有效代偿，提高患儿生存率，并保障患儿术后生活质量，是HB手术治疗的宗旨。目前吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)分子荧光技术被广泛应用于肝切除手术中，ICG分子荧光技术能够实现肿瘤与正常肝脏组织的实时对比成像，可在术中明确肿瘤边界，并确定手术切除范围，同时还可以进行切缘残留病灶的检测，从而达到R0切除。临床实践证明ICG分子荧光技术对HB患儿术中微小病灶的识别、肿瘤切缘的界定以及术中导航等具有一定价值，能提高HB的R0切除率^[13-14]。另外，也有很多其他新技术和新理念不断在临床推广，如肝脏三维可视化重建技术、3D影像辅助手术决策系统、3D打印模型、图像融合、肝段显色等，借助这些不断创新的技术和设备，HB手术的精确性与安全性得以提升。

切缘距离是体现肿瘤切除完整性的关键，R0切除是手术完美的标志，但HB的切缘一直存在争议。COG推荐(AHEP0731方案) HB手术至少应保证1 cm的安全切缘^[15]。然而临床实施却困难重重，尤其是对于肿瘤可能紧邻甚至侵犯肝门系统重要血管的HB，满足此切缘要求势必会切除更多的正常肝组织，甚至影响剩余肝脏的血供。R1 (microscopically margin-positive)切除是指肉眼可见的肿瘤组织被彻底切除，但镜下切缘仍有残留肿瘤细胞。既往有学者认为，R1切除必然会给HB患儿带来较差的预后^[16]。为了评估R1切除对于HB患儿预后的影响，Aronson等^[17]分析了SIOPEL-2和SIOPEL-3研究中371例R0切除和58例R1切除的HB患儿临床资料，经过5年随访，两组在局部复发率、5年总体生存率(overall survival, OS)及无事件生存率(event-free survival, EFS)上比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。Ren等^[18]的一项回顾性研究结果与之相同，似乎R1切除并不是影响HB患儿长期预后的独立危险因素。分析其原因可能在于：首先，镜下肿瘤切缘阳性并不等同于患儿残肝侧存在肿瘤细胞，术中使用高频电刀、超声刀、微波刀等器械均会产生较高热量，在创面处形成数毫米的坏死组织边缘，缩小了预留的安全距离；同时对残肝创面进行电凝止血可进一步消灭可能残存的肿瘤组织。其次，术后继续进行有效化疗也可能会消除切缘的微小残留病灶。因此，R1切除的实际切除范围可能被低估，虽然病理检查提示镜下切缘阳性，但事实上肿瘤可能己被完整切除。当然上述结果还需要多中心、大样本的临床研究以及进一步的随访来证实。但当前R0切除仍然是HB手术治疗的金标准，当怀疑肿瘤残余时，应积极行术中超声、快速冰冻病理切片等检查以决定是否扩大切除范围。

三、无法常规手术切除肝母细胞瘤的治疗探索

无法常规手术切除的HB是目前临床上经常遇到的难题。对此是行复杂的极限性肝切除还是行肝移植，医患双方都难以抉择。但随着肝胆外科手术技术的创新和多学科合作模式(multiple disciplinary team, MDT)的深入开展，此类HB的手术技术和治疗效果得到了极大提高。

(一) 联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)

肝切除术后剩余肝脏体积(future liver remnant volume, FLR)不足可导致肝功能衰竭，但目前关于儿童FLR的合适数据尚无明确定义，各项研究对此采用了不同的限制，如FLR/TLV(肝脏总体积) < 15%、< 25%、< 30%、< 40%，或FLR < 体重的1.5%^[19]。为了彻底、安全地切除巨大或多发肝脏肿瘤，ALPPS被用于FLR较小的HB患儿以增加FLR容量。ALPPS一期手术是将肿瘤侧肝脏与拟保留肝脏进行原位离断或分隔，结扎肿瘤侧门静脉，目的是让FLR在短期内迅速增大，使二期手术可以耐受肿瘤侧肝脏的切除。ALPPS两次手术的最佳时间间隔目前尚存在争论，大多数学者认为应在1~2周，需要根据FLR增大情况和肝功能恢复情况以及有无胆漏、腹腔感染等具体情况来选择合适的手术时机。2018年姚伟等^[20]为1例PLR/TLV为32.2%的PRETEXT Ⅳ期HB患儿施行了ALPPS的改良术式，9 d后又成功实施了二期肝脏肿瘤切除术。另外，全腹腔镜下ALPPS治疗小儿巨块型肝脏肿瘤的临床实践也进一步证实了该术式具有一定的可行性及安全性^[21-22]。有文献报道ALPPS术后残留肝脏中肿瘤迅速复发，其机制尚不清楚，虽然很难评估ALPPS是否在HB复发中起了重要作用，但不能排除促进肝脏再生的免疫反应可能会导致肿瘤快速生长^[23]。因此，ALPPS可能是HB治疗的一把双刃剑，其远期获益仍然需要更多的临床证据。

(二) 自体肝移植(autologous liver transplantation, ALT)

离体肝切除自体肝移植(ex vivo liver resection and autotransplantation, ELRA)是指在肝移植技术支持下，将整个肝脏在离体和持续低温灌注下，于体外切除肝脏肿瘤，修整剩余肝脏，最后将残肝原位移植回体内。半离体自体肝移植保持了第一肝门的结构完整性，无需重建肝动脉和胆道系统，可缩短无肝期，可切除侵及第一肝门以外不同部位的病灶^[24]。对于肿瘤侵犯或毗邻主肝静脉或肝静脉汇合区、肝后下腔静脉、门静脉及尾状叶的HB，可选择自体肝移植。康权等^[25]对1例右半肝广泛侵犯伴下腔静脉瘤栓形成的复杂HB实施体外循环下半离体肝切除、下腔静脉瘤栓取出、自体肝移植，取得良好效果。自体肝移植不受限于肝源紧张，费用较异体肝移植少，术后无需长期使用免疫抑制剂，具有良好的社会效益和经济效益，为部分复杂HB患儿提供了除肝移植以外的另一种选择。但术后肿瘤复发和转移仍然是临床面临的严峻问题，需要进一步探索。

四、关于HB肝移植时机的思考

众所周知，肝移植的绝对优势是对HB病灶的根除更加彻底。COG及SIOPEL等开展的多项临床研究显示无法手术切除的HB患儿肝移植后5年OS高达75% ~86%^[26]。我国《儿童肝母细胞瘤诊疗规范(2019版)》中明确提出，对于化疗后评估为POST-TEXT Ⅳ期或POST-TEXT Ⅲ期伴有肝静脉或下腔静脉等重要血管受累，无法实施手术的HB，可以考虑行肝移植^[2]。受限于肝源紧张、费用昂贵以及需长期使用免疫抑制剂等，我国肝移植的推广受阻，这也是我国高危组HB生存率低的主要原因^[27]。既往普遍认为，行一期肝移植的HB患儿术后生存率明显高于肝切除术后复发行补救性肝移植的患儿。然而日本一项最新的多中心研究显示，一期行肝移植和因肿瘤复发而行补救性肝移植的HB患者1年和5年OS无显著差异(89.7%比88.0%，81.6%比76%，P=0.526)，该结果与儿童肝移植学会(Society of Pediatric Liver Transplantation, SPLIT)最新的一项研究结果相似(补救性肝移植患儿1年、3年EFS分别为85%和74%)^[28-29]。尽管对于补救性肝移植仍存在争议，但这些研究结果仍然在一定程度上支持了对于部分HB行肝切除术的选择。对于肝切除术后复发的患儿而言，补救性肝移植似乎可以弥补未行一期肝移植的遗憾，但仍然有待更多的临床经验及数据分析其疗效，进而为肝移植时机的选择提供更加确切的指导。

五、转移及复发HB的治疗思考

尽管HB的治疗方案不断完善，但转移性HB的EFS仍然较低。HB远处转移的最常见部位是肺(约20%)，治疗后有残留肺结节的HB患儿可从积极的手术干预中获益^[30]。关于肺转移瘤的切除时机目前尚无统一意见，Wu等^[31]提出对于新辅助化疗后仍然持续存在肺转移瘤的HB，如肝脏肿瘤可切除，基于控制原发HB与改善预后密切相关，对肺转移瘤的切除应在原发肿瘤切除并化疗1~2个周期后进行；如选择行肝移植，则需在肝移植前切除肺转移瘤。ICG导航可在手术切除肺转移瘤时准确定位，对于肺深部且直径小于3 cm的病灶可选择经皮消融术治疗^[32]。

复发HB对于外科医师而言，同样是一个巨大的挑战。Li等^[33]研究发现，年龄≥3岁、PRETEXT Ⅵ期和远处转移是HB完全缓解后复发的独立因素。复发HB的治疗仍然是化疗和手术相结合，通过积极干预，50%以上的复发HB可以实现第二次完全缓解。Hiyama等^[34]的研究和李潇然等^[35]的研究均表明，对于局限在肝脏的复发HB再次实施根治性R0切除，其获益是十分明确的；但对于存在肺转移、肝多发病灶、血管侵犯等复发性HB，需严格把握肝切除术指征，必要时可行ALPPS及肝移植。Takahashi等^[36]报告了1例肝移植术后出现腹膜播散转移及移植肝脏中多个复发病灶的HB，通过ICG导航切除腹膜播散的转移灶后又接受了第二次肝移植。

综上所述，随着化疗药物的逐步改进、临床各类技术的不断创新以及多学科综合治疗模式的广泛开展，临床进一步开展多中心、大样本的HB治疗相关前瞻性随机对照研究成为可能，进而可望为HB的治疗提供更加科学、规范、系统的指导。同时随着靶向药物的研发以及更多个体化、精准化治疗方案的提出，HB患儿可望获得更好的生存获益与生存质量。

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