2023, Vol. 22
发育性髋关节发育不良(developmental dysplasia of the hip, DDH)是指在不同年龄段儿童患者中观察到的各种形式髋关节发育不良，以髋臼和股骨头发育异常为特征，超声或X线检查常发现髋关节异常，但临床表现不典型(髋关节不稳定、半脱位、完全脱位)[1-2]。流行病学调查表明，我国DDH发病率约为1.7%[3]。若延迟诊断和治疗，DDH可导致股骨及髋臼的继发性损伤、关节软骨破坏，严重者甚至出现运动障碍和骨关节炎[4]。
DDH曾被称为先天性髋关节发育不良(congenital dislocation of the hip, CDH)，即出生时就存在的髋关节异常；随着研究深入，人们发现遗传因素和环境因素都会影响髋关节发育，婴幼儿的髋关节发育不良呈现动态发育过程，随着年龄增长，髋关节发育可逐渐改善或恶化。直到1992年，北美儿童骨科协会才将其正式命名为DDH[2, 5]。
迄今为止，已报道的DDH危险因素包括遗传、关节松弛、出生后不正确的襁褓体位、臀位、女性、初产儿、羊水过少、多胎妊娠以及巨大胎儿等[6]。目前普遍认为DDH是由多基因遗传和环境因素共同导致，但DDH的确切遗传学模式、发病机理以及DDH发生、发展过程中的具体分子调控机制尚不清楚。现对近年来DDH遗传学研究及其发病相关的分子调控机制研究进行综述。
一、遗传因素12%~33%的DDH患儿有DDH家族史[7]。DDH患儿兄弟姐妹的发病率增加约10倍，且存在显著的性别差异(女性发病率至少比男性高2倍)[8-9]。具有不完全外显率的常染色体显性遗传模式被认为是DDH的一种遗传模式。然而，DDH人群中存在较大的遗传异质性，因此DDH并不符合孟德尔遗传规律[8-11]。Kenanidis等[12]的Meta分析结果表明，目前关于DDH的遗传学研究中，主要集中在第1号、第3号、第12号、第17号、第20号染色体；与DDH疾病密切相关的基因主要有趋化因子C-X3-C-基元受体1基因(C-X3-C motif chemokine receptor 1, CX3CR1)、生长转化因子5基因(growth differentiation factor 5, GDF5)、胶原蛋白Ⅰ α1链基因(collagen type Ⅰ alpha 1 chain, COL1A1)等；其中第20号染色体上的GDF5基因rs143384位点的单核苷酸多态性与DDH的表型关系最为密切。
(一) 生长转化因子5(growth differentiation factor 5, GDF5)GDF5与骨和软骨的生长发育、关节的形成过程密切相关，其同样可刺激软骨样细胞中蛋白多糖的产生、增加Ⅱ型胶原的基因表达水平，进而促进细胞外基质的修复。该基因编码的蛋白属于转化生长因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β)超家族，并与骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)亚家族关系密切[13-14]。此外，GDF5的突变与软骨发育不良、关节韧带发育不良、近端并指(趾)畸形以及C型短指(趾)相关；值得关注的是，部分C型短指(趾)患儿可合并DDH[14-16]。
单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是指由单个核苷酸序列改变而导致的核酸序列多态性，是人类可遗传变异中最常见的一种[14]。Rouault等[14]对法国DDH发病率较高的人群进行了研究，他们对239例DDH患者及239例对照进行了基因分型，探索三个标记SNPs(rs224334、rs143384、rs143383)与DDH之间的关联，并采用单位点联合单倍型的分析方法检测GDF5和DDH基因多态性的相关性。结果表明，第20号染色体上GDF5基因rs143384位点的单核苷酸多态性与DDH的表型关系最为密切，该位点在等位基因和基因型水平上均存在相关性。Hatzikotoulas等[17]通过全基因组关联分析也得到了相似结论，确定了第20号染色体上的GDF5基因突变与DDH易感性密切相关。除上述研究外，Sadat-Ali等[18]、Harsanyi等[19]、Harsanyi等[20]也得到了相似的研究结论。
表观遗传学是研究影响基因表达和细胞功能的可遗传变化的学科，其关注点在于不涉及DNA序列改变的遗传学方面。这一学科涵盖了多个层面的调控机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA等。Baghdadi等[21]通过检测DDH患者和健康对照关节软骨的GDF5甲基化水平，发现与健康对照组相比，DDH患者关节软骨样本中GDF5的启动子发生了高甲基化。
(二) 趋化因子C-X3-C-基元受体1(C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1)目前，趋化因子CX3C亚家族仅发现一个成员，即分形趋化因子(CX3CL1/FRACTALKINE)。多种细胞可以分泌CX3CL1，以膜结合和可溶解的形式存在。趋化因子C-X3-C-基元受体1(C-X3-C motif chemokine receptor 1, CX3CR1)作为其受体，在细胞黏附、迁移以及间充质干细胞向软骨细胞或成骨细胞的分化、增殖过程中起重要作用[22-26]。Feldman等[22]应用全基因组连锁分析和全外显子组测序的方法，对一个包含4代共72人的大家族中患有DDH成员的遗传模式展开研究，该研究结果揭示了一个位于3号染色体上的候选区域，该区域在所有DDH患者中被共同遗传。进一步对4个病变程度较重的家族成员进行全外显子组测序和分析，发现一个共享变异位点(rs3732378)，该变异位点导致了CX3CR1跨膜结构域第280位氨基酸由苏氨酸(极性)转变为蛋氨酸(非极性)，这种突变可能会对该基因编码蛋白质的结构和功能产生影响。Li等[24]旨在探究CX3CR1基因与DDH的关联性，他们对689例DDH患者和689例正常对照进行了CX3CR1基因SNP的基因分型，重点关注了rs3732378和rs3732379两个位点。该研究发现，在两组人群中，基因型和等位基因的分布存在显著差异，明确了CX3CR1基因与DDH发病的相关性，并将其确定为DDH潜在的候选基因。Feldman等[25]通过构建CX3CR1基因敲除小鼠的模型，探究CX3CR1基因敲除对小鼠髋臼形态和步态的影响，从而模拟DDH的发生和发展过程。该研究表明，在CX3CR1基因敲除的小鼠模型中，出现了髋臼形态发育的异常。此外，小鼠的步态也显示出异常，进一步表明了CX3CR1基因在髋关节发育中有着重要作用。
(三) Asporin基因(ASPN)ASPN是一种富含亮氨酸重复序列小分子蛋白多糖家族的细胞外基质蛋白[27]。既往研究表明，ASPN可以与TGF-β1结合，阻断其与TGF-β Ⅱ型受体的相互作用，进而抑制TGF-β/Smad信号通路和TGF-β1诱导软骨生成；ASPN还可结合骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein 2, BMP2), BMP2是TGF-β家族的一种生长因子，在软骨细胞和成骨细胞的分化和增殖中发挥作用，抑制BMP/Smad信号通路[28-29]。
Shi等[29]为了评估ASPN的D重复多态性是否与汉族人的DDH相关，对370例DDH患者和445例正常对照的D重复序列多态性进行基因分型，并检测D重复序列的等位基因相关性。研究表明，在中国汉族人群中，ASPN是DDH发病过程中的重要调控因子，可能通过TGF-β信号通路影响DDH的易感性。Sekimoto等[30]证实了9q22.31染色体上ASPN基因所在区域的拷贝数丢失与严重髋臼发育不良相关。此外，也有多项研究表明TGF-β1在DDH的发生和发展过程中扮演着重要角色[31-33]。
(四) 胶原蛋白Ⅰ α1链基因(collagen type Ⅰ alpha 1 chain, COL1A1)胶原蛋白是人体中丰度最高、分布最广的糖蛋白分子，约占人体总蛋白量的30%；胶原蛋白主要存在于人体皮肤、骨骼、软骨、韧带、肌腱、血管中，是结缔组织中非常重要的结构蛋白；由于胶原蛋白含量高，结缔组织具有一定的结构和力学特性，可实现支撑和保护的功能；其中，最常见的胶原类型是Ⅰ型胶原[34]。既往研究表明，结缔组织中胶原代谢紊乱导致的髋关节及韧带松弛可能是DDH的主要病因[35-37]。Ⅰ型胶原主要由胶原蛋白Ⅰ α1链基因(collagen type Ⅰ alpha 1 chain, COL1A1)、胶原蛋白Ⅰ α2链基因(collagen type Ⅰ alpha 2 chain, COL1A2)编码，故COL1A1、COL1A2基因突变可能会影响I型胶原稳定的分子结构，进而使结缔组织失去抗拉伸特性，表现为髋关节及韧带松弛，继而导致DDH的发生[34-35]。
李连永等[35]对DDH患儿COL1A1基因的启动子区域进行突变筛查发现，部分患儿COL1A1基因启动子区域的-106位碱基存在C→T杂合突变，可能与髋关节囊和圆韧带组织中COL1A1基因表达水平降低有关。Zhao等[34]对154例DDH女性患者和180例正常女性对照进行了COL1A1基因启动子区域的突变筛查。在10例DDH患者中检测到COL1A1基因启动子的3种变异，他们认为COL1A1基因的突变参与了DDH的发病过程，可能成为一个新的候选基因。然而，一项基于白种人群的病例对照研究表明，COL1A1基因与DDH的发生无关[38]。这暗示着DDH的发病机制可能受到遗传异质性、种族差异以及环境因素的共同影响。
既往学者曾提出，在DDH发病过程中，可能存在两种遗传模式，一种是调控髋臼软骨和(或)骨发育相关的多基因系统，另一种是调控髋关节囊和周围软组织发育相关的多基因系统[39]。目前对于DDH的遗传学研究及其相关的分子调控机制的研究也大多从上述两方面展开。识别DDH的遗传模式及相关的易感基因有助于理解该病复杂的致病机理，对于早期识别、早期诊断、早期治疗DDH尤为重要。此外，针对DDH的易感基因及候选基因的研究以及探索早期诊断DDH的替代方法(如基因诊断、宫内诊断)，也是早期发现DDH、开展DDH有效产前诊断的潜在途径。
二、分子调控机制除遗传因素外，后天环境因素在DDH发病过程中扮演着更为重要的角色[40]。出生后襁褓的使用，具有预防婴儿猝死综合征、新生儿体温过低等作用，然而不正确的襁褓使用可能导致DDH的发生。已有实验研究证明，在DDH发生的早期，髋臼软骨细胞存在过度凋亡现象，因此通过探索抑制软骨细胞过度凋亡的途径，进而促进髋关节软骨细胞的正常发育成为DDH潜在的治疗手段[41-42]。
(一) Wnt/β-catenin通路Wnt/β-catenin通路对人体胚胎时期骨和关节的发育、成熟机体的关节软骨和滑膜的分化调节起着重要作用；β-catenin是经典Wnt通路的关键蛋白，在软骨细胞的成熟与分化、细胞外基质的代谢过程中发挥重要的调控作用[43-44]。
低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)是一种细胞表面蛋白，属于一种跨膜内吞性受体，可参与增殖、分化、代谢等过程[45]。有研究表明，LRP1在关节软骨细胞中高表达，并通过抑制软骨降解酶保护关节软骨基质；LRP1可增强Wnt信号通路，参与多种发育过程，包括胚胎发育、组织稳态、细胞增殖和分化等；LRP1也与自噬相关，而自噬在细胞存活和分化中起着重要作用[45-47]。
Yan等[45]对8个家庭中的17例DDH患者进行全外显子测序，发现了LRP1杂合子错义突变；随后对68例DDH患者进行LRP1靶向测序，发现了8个罕见的突变位点。通过构建LRP1基因敲入和基因敲除的小鼠模型，观察到LRP1基因敲除小鼠髋臼窝较野生型小鼠髋臼窝容积小，并明确了该现象与Y形三叉软骨异常分化、闭合成骨过早有关。最后通过从突变小鼠中分离骨髓间充质干细胞与ATDC5的软骨诱导实验，发现上述现象发生的可能机制为Lrp1基因缺陷导致自噬小体形成受阻，异常激活Y形三叉软骨细胞中Wnt/β-catenin信号，阻碍了软骨发育，最终导致DDH的发生。β-catenin可能成为通过恢复Lrp1基因缺陷引起软骨生成能力增强的一个DDH治疗潜在靶点。
(二) WISP-2抑制PPARγ诱导软骨细胞凋亡Wnt家族成员1 (Wnt family member 1, WNT1) 诱导信号通路蛋白2(signaling pathway protein 2, WISP-2)在细胞增殖、迁移、黏附过程中发挥重要作用，其参与了软骨发育不良的调控过程。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)属于配体诱导核受体，是重要的细胞分化转录因子，参与脂质代谢和细胞凋亡过程[48]。Ji等[48]通过构建DDH大鼠模型和体外细胞实验探究WISP-2和PPARγ在软骨细胞凋亡过程中的相互关系，用胶布固定大鼠后肢，使其处于髋关节内收和膝关节伸直的体位(模拟襁褓环境)，使用基因芯片分析关节软骨凋亡情况以及WISP-2、PPARγ的表达水平。结果显示，与对照组相比DDH大鼠模型组的关节软骨凋亡水平增加，关节软骨的WISP-2表达水平增加、PPARγ表达水平降低。体外细胞实验中过表达WISP-2后软骨细胞的活性显著降低，凋亡细胞的比例增加，PPARγ的蛋白水平显著降低；而沉默后的WISP-2、PPARγ水平部分恢复、软骨细胞凋亡减少；与之相对应，PPARγ表达水平增加，可抑制WISP-2诱导的软骨细胞凋亡。
(三) IL-6和MMP3通过STAT3/Postn/NF-κB通路诱导关节软骨退变适当的机械应力和动态负荷对于关节软骨的正常发育尤为重要。骨膜蛋白(Postn)是一种多功能的细胞外基质蛋白，在细胞黏附、迁移以及维持组织完整性和重塑的过程中起着重要作用。最近的一项研究表明，髋关节脱位导致股骨头和髋臼之间的力量传递和承载负荷的能力降低，可诱发白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)和基质金属肽酶3 (matrix metallopeptidase 3, MMP3)通过STAT3/Postn/NF-κB轴诱导髋臼软骨退变[49]。Nakamura等[49]首先应用襁褓理论成功构建DDH大鼠模型，随后将模型组和对照组的髋臼软骨进行总RNA测序分析，发现有21个基因表达水平增加、60个基因表达水平降低，其中机械敏感基因(Prg4)表达水平减少。在DDH大鼠的髋臼软骨中，发现Postn、IL-6、Mmp3表达水平增加。在体外细胞实验中，发现Postn通过激活软骨细胞中integrin-focal adhesion kinase (FAK)-Src-nuclear factor κB (NF-κB) 信号通路，抑制Col2a1和Acan的表达，促进IL-6和Mmp3的表达。并通过虚拟微重力状态下培养软骨细胞，与1G条件状态下相比，Postn、IL-6、Mmp3表达水平增加，Col2a1表达水平减少，而Acan和Col1a1表达水平保持不变，磷酸化的STAT3(p-STAT3) 表达水平增加。当使用STAT3信号抑制剂Stattic处理软骨细胞后，MG培养的软骨细胞中Postn表达的增加受到抑制。经rIL-6处理的大鼠原代软骨细胞中p-STAT3、Postn和Mmp3表达水平增加。最后通过构建Postn-/-DA-DDH小鼠和野生型的WT DA-DDH小鼠作为对照，检测小鼠髋臼软骨中Col2a1、Col1a1、Postn、p-p65、IL-6、Mmp3以及p-STAT3的表达水平。其结果表明，Postn表达缺失通过NF-κB信号通路抑制IL-6和Mmp3的表达，从而防止DA-DDH模型髋臼软骨退行性变。
(四) PAPPA2/IGF通路已有许多研究表明妊娠相关血浆蛋白A2(pappalysin 2, PAPPA2) 和胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGFs)可能与人类的骨、软骨、骨骼肌正常生长发育密切相关。IGF信号通路可促进Ⅰ型胶原的合成，维持结缔组织中胶原含量的稳定[50]。Jia等[51]前期通过对同一家族四代人(19名健康者和5例DDH患者)进行全基因组连锁分析，发现PAPPA2基因rs726252位点的单核苷酸多态性与DDH表型相关。随后通过病例对照研究(310例DDH患者和487例正常对照人群)分析PAPPA2基因rs726252位点与散发性DDH的遗传相关性，结果表明PAPPA2与DDH之间存在显著相关性。基于前期的研究理论基础，Chen等[50]通过构建DDH大鼠模型，探索了PAPPA2、胰岛素样生长因子结合蛋白-5(insulin like growth factor binding protein 5, IGFBP-5)、胰岛素样生长因子1受体(insulin like growth factor 1 receptor, IGF1R)和胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1, IGF1)在正常大鼠和DDH模型大鼠髋部的不同表达情况，并研究了它们在大鼠不同发育阶段的表达水平。结果表明，PAPPA2基因的结构变化或表达水平减少，功能性PAPPA2蛋白减少，从而减少了IGFBP-5的降解，降低了IGF1的生物利用度。PAPPA2可能通过IGF信号通路参与软骨的形成和发育，并引起DDH相应的病理改变。随后Chen Y等[52]通过体内模型鼠慢病毒转染实验结合体外细胞实验，再次证明了PAPPA2可能通过IGF通路相关蛋白干扰成纤维细胞胶原代谢和软骨代谢。
目前，通过实施候选基因关联研究、全基因组连锁分析、全外显子组测序等研究方法，许多染色体、基因、SNP位点和单核苷酸多态性等已被证实与DDH的发病相关，然而仅少数的遗传信息可在独立的群体中被复制；DDH的确切遗传学模式、发病机理及DDH病变发生、发展过程中的具体分子调控机制尚不清楚。最近的一篇文献报道，Yang等[53]建立了DDH患者样本的多成分数据库，包含了1 490份血液标本、2 172份组织标本和892份DNA样本。通过构建包含生物样本和临床数据等多成分的DDH生物样本库，可以促进临床和基础科学研究，为我们理解DDH的发病机制、遗传多态性提供良好的研究平台。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
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