原发性膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是儿童时期常见泌尿系统畸形之一，也是造成儿童尿路感染(urinary tract infection, UTI)的重要原因之一^[1]。VUR患儿的临床表现和转归个体差异很大，一些患儿可以随着年龄增长而自发缓解，另一些患儿却因表现为反复发热性UTI的急性肾盂肾炎而导致肾瘢痕形成，进而进展为终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)^[2]。因此，确定哪些患儿存在发热性UTI风险在VUR患儿的治疗中非常重要。本研究通过分析中国医科大学附属盛京医院经排尿性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography, VCUG)诊断的原发性VUR患儿影像学资料，总结其临床特点，探讨原发性VUR患儿发生突破性UTI的风险因素。

资料与方法 一、研究对象

本研究为回顾性研究。收集2018年1月至2022年11月中国医科大学附属盛京医院小儿泌尿外科及小儿肾内科经VCUG诊断的VUR患儿临床资料。排除输尿管膀胱连接处梗阻、孤立肾、重复肾、神经源性膀胱、尿道瓣膜、尿道上裂、先天性肛门闭锁、尿道下裂术后尿道狭窄、重复尿道等合并其他异常的病例；排除失访或未复查VCUG的患儿，以及未规律口服预防性抗生素的患儿。随访时间定义为从最初VCUG检查到最后一次VCUG检查和(或)临床就诊的时间。患儿最少临床随访时间为6个月。将研究对象中截至2023年4月发生突破性发热性UTI的患儿作为研究组，未发生突破性发热性UTI的患儿作为对照组。本研究通过中国医科大学附属盛京医院伦理审查委员会批准(2019PS092J), 患儿家属知情并签署知情同意书。

二、研究方法

无序分类变量包括：性别(女性，包皮环切男性，未行包皮环切男性)，是否产前检查发现肾积水，是否双侧VUR，是否存在肾内反流，是否存在膀胱直肠功能障碍(bladder-bowel dysfunction, BBD)。有序多分类变量包括：发生VUR时膀胱充盈程度(充盈早期、充盈中期、充盈末期、排尿期)、VUR级别(1级、2级、3级、4级、5级)。连续变量包括：首次发生UTI年龄、造影时年龄、输尿管远端直径比。

发热性UTI定义为：发热(体温超过38.5℃)，尿液分析白细胞超过5个/高倍视野和(或)单个致病菌阳性尿液培养结果，菌落数超过10⁵CFU/mL。均通过清洁中段尿、导尿或膀胱穿刺获得尿培养标本。VUR等级采用国际儿童反流研究分类系统确定。高级别VUR定义为4~5级。双侧反流病例使用最高VUR等级进行分析。VCUG对于VUR时机的评估由儿童放射科医师和小儿泌尿外科医师共同判定，包括膀胱充盈早期、中期、晚期反流或仅排尿期反流。输尿管远端直径比(ureteral diameter ratio, UDR)定义为VCUG检查时盆腔段输尿管最大直径除以第1腰椎至第3腰椎椎体之间的距离，测量由儿童放射科医师和小儿泌尿外科医师共同完成(图 1)。

三、统计学处理

采用SPSS 21.0进行统计分析。对服从正态分布的连续性变量采用均值加减标准差描述；非正态分布的连续性变量采用M(Q₁, Q₃)描述；分类变量采用频数和百分比描述，比较两组之间各相关因素差异是否具有统计学意义，组间比较采用t检验、秩和检验以及卡方检验、Fisher确切概率法。将以上因素作为潜在的影响因素，与是否发生突破性发热性UTI进行二元Logistic回归分析，P < 0.05代表差异有统计学意义。

结果

2018年1月至2022年11月本院小儿泌尿外科及小儿内科共进行排尿性膀胱尿道造影750例，排除病史与泌尿系感染无关病例331例，排除重复检查的72例后剩余347例，再次排除重复肾、尿道瓣膜、神经源性膀胱等非原发性膀胱输尿管反流207例，最终本研究纳入140例临床数据完整且诊断为原发性VUR的儿童，并进行了临床随访。

140例患儿中，女性62例，男性78例；出现首次UTI的中位年龄为4个月；首次行VCUG的中位年龄为12个月；初次VCUG检查与首次发生UTI间隔时间中位数为3个月；VUR为1级11例(11/140，7.9%)、2级15例(15/140，10.7%)、3级49例(49/140，35.0%)、4级53例(53/140，37.9%)、5级12例(5/140，8.6%)；双侧VUR 76例，单侧VUR 64例；高级别VUR 65例(65/140，46.4%)；存在BBD 50例(50/140，35.7%)；68例(68/140，48.6%)至少经历1次突破性发热性UTI，72例(72/140，51.4%)在VUR诊断后口服预防剂量抗生素期间无UTI发生。

在单因素分析中，VUR级别(P=0.001)、是否为高级别VUR(P＜0.001)、UDR(P＜0.001)及是否存在BBD(P=0.018)与突破性发热性UTI相关，见表 1。以单因素分析中有统计学意义的4个变量为自变量，以VUR患儿是否发生突破性发热性UTI为因变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示是否高级别反流和UDR是VUR患儿发生突破性发热性UTI的相关因素。高级别反流患儿突破性发热性UTI的发生风险是低级别反流患儿的2.94倍(表 2)；利用UDR这一指标预测VUR患儿预防性抗生素治疗期间是否发生突破性发热性UTI，制作受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.800，最佳cut-off值0.330，灵敏度为74.7%，特异度为75.4%，见图 2。

78例男性患儿中有8例经VCUG确诊VUR后行包皮环切术，因包皮环切患儿与未包皮环切患儿数量差距较大，故两组未进行倾向性匹配；对两组数据进行比较，发现两组突破性UTI的发病率存在差异，包皮环切术后患儿发生突破性UTI的风险小于未行包皮环切患儿，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

讨论

VUR是影响儿童健康的常见泌尿外科疾病之一。原发性VUR是由于输尿管膀胱连接处未能正常发育所致，通常与输尿管膀胱壁内隧道过短有关。这种情况可能会随着患儿年龄增长而自愈。鉴于膀胱输尿管反流存在自发缓解的可能，在婴儿期采取保守治疗往往更受青睐^[1]。

但是，VUR是反复发生发热性UTI的风险因素，且VUR患儿发生急性肾盂肾炎和肾瘢痕的风险较正常儿童增加，这一观点已被普遍认可^[3]。反复发生的上尿路感染可导致肾瘢痕形成，VUR相关肾瘢痕形成也称为反流性肾病，长期不愈的反流性肾病容易诱发肾性高血压、蛋白尿、肾功能不全，甚至进展为终末期肾病^{[1, 3]}。因此，VUR患儿的主要治疗目标是预防发热性UTI，进而阻止肾盂肾炎的发生，使肾瘢痕发生的可能性最小化^[1]。也就是说，临床医生需要辨别哪些VUR有可能在不干预的情况下自愈，哪些VUR随着时间的推移有可能对患儿造成不可逆的肾损害，因此，针对VUR患儿的个体化风险评估和治疗在临床干预中尤为重要。

目前已知影响VUR自发性消退的可能性因素包括反流分级、诊断时年龄、侧别、BBD的存在、肾实质瘢痕形成、反流发生时的膀胱充盈程度和输尿管远端直径比，其中许多因素也可导致持续UTI^[4-5]。就肾功能损伤而言，强调预测突破性发热性UTI比预测VUR自愈更为重要。

目前已有多项前瞻性临床研究表明，预防性抗生素治疗可以有效降低发热性UTI的发生率，可以使发热性UTI的风险降低50%，特别是对于发热性UTI和有BBD的儿童更有效^[6]。但亦有研究通过成本效益分析发现，为了预防1例UTI需要16例患儿全年使用抗生素；为了预防1例发热性UTI，需要22例患儿全年使用抗生素^[7]；同时，长期预防性抗生素治疗也存在耐药、经济负担增加等问题，因此鉴别出哪些患儿可以从预防性抗生素治疗中获益非常重要。本研究通过分析VUR患儿的影像学资料和临床资料，总结哪些因素是VUR患儿预防性抗生素治疗期间发生突破性UTI的危险因素，从而鉴别出高风险患儿，针对高风险患儿采取更积极的监测和治疗。

Szymanski等^[8]研究发现，对于连续预防性抗生素治疗期间发生UTI的患儿，性别是唯一的预测手术的风险因素。本研究发现VUR患儿性别不是突破性UTI的相关因素，男童与女童相比差异无统计学意义。欧洲泌尿外科协会指南指出：包皮环切可以作为小婴儿VUR保守治疗的一部分。本组8例行包皮环切的男童手术时年龄均小于1岁，术后复查VCUG发现，虽然部分患儿VUR并未消退，但均未发生突破性UTI，而是在严密监测尿常规的情况下预防性抗生素的使用逐渐减量，直至停用。比较行包皮环切术后男童和未行包皮环切术男童的临床资料发现，包皮环切后男童发生突破性发热性UTI的风险降低，考虑是因为包皮环切或者上翻包皮后可以减少局部细菌定植，降低排尿阻力，因此可以降低男童复发性/发热性UTI的发生率^[9]。但本组病例中行包皮环切的男童数量较少，因未与未行包皮环切的男童进行倾向性匹配，这一结果还需要进一步扩大样本量来验证。

以往一些研究表明，VUR级别与突破性UTI没有显著关联，虽然分级是反流的黄金标准，但其不是预测临床转归的理想预测指标^[10-11]。本研究结果表明，高级别VUR患儿发生突破性UTI的可能性明显高于低级别UTI患儿，这可能是因为本组病例VUR级别的构成比与以往研究不同，本组病例以VUR 3级、4级病例为主，而以往研究中病例以≤VUR 3级为主，低级别反流者UTI的发生率不高，因而本研究结果与以往结论不同。

UDR是反映输尿管膀胱连接部解剖结构的客观指标，已被用于预测VUR的自发性缓解和突破性UTI的发生^{[5, 12]}。Arlen等^[12]研究认为，UDR预测突破性UTI的准确性优于反流分级，UDR每增加0.1，患儿发生突破性UTI的风险将增加1.7倍，UDR是比单独VUR分级更能预测突破性发热性UTI的指标。我们以往的研究也表明，盆腔段输尿管直径是预测VUR患儿需要手术干预的重要因素，盆腔段输尿管直径每增加1 mm，患儿需要手术干预的风险将增加2.6倍^[13]。但相比盆腔段输尿管直径而言，UDR更为客观，因为它消除了放射科摄片时放大比例的影响，本组病例中突破性UTI组UDR的比值明显高于非突破性UTI组，UDR每增加1，发生突破性UTI的风险增加1 313倍。

BBD是儿童发生泌尿系感染以及泌尿系感染复发的重要风险因素，也会影响反流缓解及消退的概率^[14-15]。BBD患儿可能存在逼尿肌过度活动、逼尿肌括约肌不协调或排尿时逼尿肌压力过高以及膀胱不能排空。BBD和VUR可以互为因果，VUR也可继发于BBD，而高度反流也会影响膀胱尿流动力学，导致下尿路功能障碍。本组病例中，突破性UTI组中BBD患儿的比例明显高于非突破性UTI组，进一步证实了以往的结论，对VUR患儿早期进行如厕训练和便秘治疗可能有助于预防突破性UTI的发生。

本研究还存在很多局限性，首先病例数据为回顾性收集获得，存在此类研究设计中固有的缺陷。尽管已努力电话随访和追溯患儿病例资料并综合得出患儿病史，但仍不能保证所有UTI病史资料都包含在分析中。反流性肾病也可能是肾发育异常的结果，又称为先天性反流性肾病，因为VUR相关并发症可能在胎儿期就已经发生。二巯基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)肾核素扫描是诊断肾瘢痕的金标准，但这一检查无法鉴别先天性或获得性反流性肾病。本组病例中大部分患儿在UTI后完成了一次肾静态核素显像，只有部分患儿在随访期间复查了肾静态核素显像，且多数患儿的肾静态核素显像是在3次发热性UTI后完成，因此，本组病例并没有肾瘢痕的基础值。同时反复发热性UTI患儿发生UTI的次数与初次UTI中不规范的抗生素治疗密切相关，因此本组病例也没有比较发热性UTI次数和肾瘢痕形成的关系。一些病例缺少DMSA数据的部分原因是由于本研究期间全国缺乏核素扫描的显像剂而没有完成该项检查。尽管所有儿童都接受了预防性抗生素治疗，但没有通过尿培养结果或药物补充情况来正式评估患儿的依从性。

尽管存在上述局限性，本研究结果依然表明，UDR与VUR患儿预防性抗生素治疗期间发生突破性发热性尿路感染相关，可为临床预测VUR患儿的转归提供额外的信息。考虑到抗生素合理应用问题，未来研究将集中于预测VUR患儿中发生肾瘢痕的风险因素。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  刘鑫负责本研究的设计、实施和起草文章；刘舸负责数据收集及分析；杨屹负责研究实施，并对文章知识性内容进行审阅。