2023, Vol. 22
膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是一个很常见的临床问题，从公元前1世纪解剖学研究发现的一个疑点，到现在仍然是儿童泌尿外科诊疗中最具争议的一个复杂问题。部分VUR患儿无临床症状，有自愈倾向，每年自然缓解率5% ~13%不等; 从1997年Yeung等[1]研究发现约67%的VUR患儿肾脏功能未受损之后，儿童VUR的治疗开始由手术转向保守观察；然而，VUR是复发/发热性尿路感染(recurrent/febrile urinary tract infection, r/fUTI)的风险因素, 且r/fUTI有增加肾瘢痕形成的风险，后者可进一步导致远期并发症，如肾性高血压、慢性肾功能不全，甚至终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)。因此，针对高风险VUR儿童，临床需要进行积极监测与治疗。但VUR的临床转归个体差异大，且受到多种因素的影响，需要采取个体化评估与处理措施。如何监测及预防VUR患儿r/fUTI的发生，如何评估肾瘢痕发生的风险、预防ESRD，以及如何在干预治疗和保守治疗之间权衡利弊，是当前临床医师处理VUR时面临的难点，也是临床关注的焦点。本文结合国内外相关文献和作者多年临床诊疗体会，阐述儿童VUR治疗中的几个焦点问题。
一、预防性应用抗生素的意义与时机 (一) 预防性应用抗生素能否降低VUR患儿r/fUTI的发生率文献报道VUR患儿发生急性肾盂肾炎(acute pyelonephritis, APN)的概率是无VUR儿童的1.5倍，发生肾瘢痕的概率是无VUR儿童的2.6倍[2]。对于VUR，首先要解决的临床问题是预防r/fUTI。但r/fUTI不一定就意味着发生APN或远期肾瘢痕。国际上有很多学者开展了多项随机对照(randomized controlled trial, RCT)研究，2010年瑞典一项临床试验研究观察到了安慰剂的益处，但仅见于女孩(女孩占患者总数的39%)[3]。2008年Roussey-kesler发表的一项关于VUR的临床研究则提出，预防性应用抗生素的效果仅见于男孩[4]。Wang等[5]比较了8项关于儿童膀胱输尿管反流的随机对照研究，认为只有儿童“膀胱输尿管反流的随机干预研究”(randomized intervention for children with vesicoureteric reflux, RIVUR)和“预防膀胱输尿管反流和正常儿童复发性尿路感染的研究”(prevention of recurrent urinary tract Infection in children with vesicoureteric reflux and normal renal tracts, PRIVENT)的操作和检测偏倚较少。2019年Gnech等[6]发表了一篇关于VUR临床随机对照试验研究质量评估的综述，认为RIVUR(2014)和2010年发表的瑞典一项临床试验研究脆性指数(fragile index, FI)最高(13分)，PRIVENT(2009)研究的FI为5分，强度稍低。RIVUR(2014)是一项来自19个临床中心的、单纯针对VUR、设立安慰剂组的双盲随机对照临床试验，入组VUR患儿共607例，年龄2~17个月，其中92%为女孩，反流级别为1~4级，约56%的患儿存在膀胱直肠功能障碍(bladder and bowel dysfunction, BBD)，患儿均因存在1次或2次发热性和(或)有症状的尿路感染(urinary tract infection, UTI)而入组。持续预防性抗生素治疗(continuous antibiotic prophylaxis, CAP)组(39/302)与安慰剂组(72/305)出现发热性UTI的结果显示，CAP可以使发热性UTI风险降低约50%，特别是对于发热性UTI和入组时有BBD的儿童更有效(复发性UTI下降80%)。但两组肾瘢痕的发生率没有明显区别(11.9%比10.2%)，至随访终点时约76%的患者进行了二巯基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)肾核素扫描，该文献认为CAP可以预防VUR儿童发热性UTI的发生[7]。但Garin[8]通过成本效益分析，提出“治疗结果虽然有统计学意义，但没有临床意义，因为预防1例尿路感染需要16例患儿整年使用抗生素，预防1例发热性尿路感染需要22例患儿整年使用抗生素；且长期CAP也存在抗生素耐药问题，因此筛选出高风险人群预防性应用抗生素更符合患儿利益最大化原则。2018年Wang[9]再次分析RIVUR的研究数据，提出高风险VUR儿童(即未行包皮环切术男童的1~3级反流±BBD或便秘、女童1~3级反流+BBD或便秘、所有4级反流±BBD或便秘)更能从CAP中获益。2021年Bertsimas等[10]利用RIVUR数据通过人工智能机器学习建立预测模型，用于识别最大化受益于CAP的VUR儿童，虽然该模型尚不能应用于临床，但为临床提供了一个用于判断能否使用CAP治疗VUR的新方法。
(二) 预防性应用抗生素能否降低肾瘢痕的发生率目前尚无高级别证据表明预防性应用抗生素会减少肾瘢痕的发生。2022年Damm等[11]提出RIVUR试验中仅约3.6%的患者发生了肾瘢痕，且研究终点时肾瘢痕恶化的发生率也很低，因此该研究结论的说服力尚不足。2014年Craig对编辑的回复也提出：RIVUR研究中大多数入组儿童为低级别反流，仅发生1次UTI，研究过程中应严密监测，一旦治疗失败，应立即给予干预治疗[12]。这些因素都导致研究过程中VUR患儿肾瘢痕的发生率低，因此需要十倍乃至百倍于入组患儿的病例数量才能评估对肾损伤的效应。
尽管目前缺乏直接证据证实预防性应用抗生素可以降低肾瘢痕的发生率，但是2019年Shaikh等[13]发表的一项针对RIVUR和尿路评估研究(careful urinary tract evaluation study, CUTIE)的数据分析表明，随着发热性UTI发生次数的增加，肾瘢痕发生率升高。发热性UTI发生0次、1次、2次后肾瘢痕的发生率分别为0%、2.8%和25.7%。第2次发热性UTI的发生可使肾瘢痕的发生风险增加约12倍。Wang等[14]对RIVUR入组者DMSA肾核素扫描结果进行再次分析表明，复发性UTI是肾脏新瘢痕发生的风险因素，预防性应用抗生素可以减少与复发性UTI相关肾脏新瘢痕的发生。Shaikh等[15]提出，延迟启动抗生素治疗UTI可以导致肾瘢痕的发生率增高，如延迟48 h治疗则新肾瘢痕的发生率增加约48%。其他肾瘢痕形成的预测因素还包括UTI持续时间(OR=6.44)，治疗前发热时间每增加1 h，肾瘢痕的形成风险增加1.008倍。因此，对于肾瘢痕形成风险高的人群应该考虑预防性应用抗生素。
(三) 关于在VUR儿童中预防性应用抗生素的共识观点目前已达成共识的是CAP可以预防VUR儿童r/fUTI的发生，建议根据风险分层应用于高风险人群。欧洲泌尿外科协会指南(2022)提出不考虑反流级别以及是否有肾瘢痕，均于生后第1年给予CAP；对于没有症状的低级别反流，可以密切监测(暂不予CAP)；对于已经完成排尿训练的男孩或女孩，存在高级别反流(Ⅳ~Ⅴ级)、肾脏异常和下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction, LUTD)者，先治疗BBD，同时给予CAP。美国泌尿外科协会也建议对于年龄小于1岁、有发热性尿路感染病史或存在扩张型反流(3~5级反流)，以及有反流和BBD的VUR儿童，应预防性口服抗生素；而对于其他儿童仍然推荐选择性应用。美国儿科协会建议对于年龄1岁以下VUR儿童预防性服用抗生素，对大龄儿童，则根据患儿年龄、反流程度、是否复发性UTI、是否存在BBD以及肾皮质异常情况等选择性应用。2019年发表的中国专家共识针对中国国情提出，1岁以内VUR儿童如有发热性UTI病史或筛查发现高级别VUR(Ⅲ~Ⅴ级)，推荐CAP治疗；而低级别VUR(Ⅰ、Ⅱ级)，可等待观察或CAP治疗；对于1岁以上儿童如伴发BBD，推荐使用CAP治疗；不合并BBD的患儿，可选择性行CAP治疗[16]。以上观点提示，在所有建议中，小年龄是预防性应用抗生素的一个特殊考量，这是因为小年龄儿童UTI的临床症状无特异性，尿液标本不容易获得，有较大可能需要静脉应用抗生素，出现败血症的风险和父母的焦虑程度也较高。
此外，在启动长期预防性应用抗生素时还须考虑排尿训练情况、抗生素耐药风险、口服药物依从性、父母意愿以及药物价格等。目前国内外均存在CAP依从性严重不足问题。对RIVUR数据的再次分析表明，和坚持用药相比，应用复方新诺明的时长不足70%，发生复发性UTI和肾瘢痕的风险增加2.5倍(OR=24.2)。因此，如果选择CAP，医师应该充分告知家长坚持用药的重要性，并加强对患者用药依从性的跟踪和随访。预防性抗生素治疗的疗程依赖于多种因素，从几天到几年不等，一种选择依据是行阶段性VCUG检查，间隔时间不少于1年，如果反流消退则停止口服抗生素；另一种选择依据是已经做完排尿训练的儿童如果未出现LUTD，可以停止口服抗生素。国内也有一些家长选择严密监测尿常规，一旦出现尿液白细胞数升高，即给予口服抗生素，这也不失为一种可行的方法。
二、预防VUR儿童复发尿路感染需要考虑的其他因素 (一) 包茎行包皮环切术或者上翻包皮可以减少局部细菌定植，减少CAP的耐药，因而降低男童r/fUTI的发生率。2010年美国泌尿外科协会指南指出，未行包皮环切术的VUR男婴(< 1岁)发生UTI风险高，可以考虑行包皮环切手术。欧洲泌尿外科协会指南则提出在小婴儿期行包皮环切术可以作为VUR保守治疗的一部分。Holzman等[17]前瞻性分析了105例年龄1岁以下的VUR男童(24例行包皮环切，81例未行包皮环切)包茎程度和UTI发生率的相关性，将包茎程度分为0~5级，严重包茎(4~5级)患儿UTI的发生率为29%，0~3级患儿UTI发生率为4%，多因素分析表明，存在4~5级包茎者较0~3级者发生UTI的概率显著增高(HR=8.4)。2022年李宁等[18]报道外用糖皮质激素治疗包茎可以降低原发性膀胱输尿管反流婴幼儿UTI的发生率，该研究显示治疗有效组(48例)和无效组(11例)比较，复发性UTI的发生率差异有统计学意义。2022年Wahyudi等[19]发表一篇综述，分析了9项研究中1 408例VUR患儿UTI的发生率，包皮环切组和未行包皮环切组UTI发生率分别为12.9%和37%，提示包皮环切对VUR男童UTI有保护作用(OR=0.24)。2018年Wang等[9]对RIVUR数据的再分析也表明，未行包皮环切术的1~3级VUR男童属于高风险人群。临床上我们也观察到，发生过r/fUTI的VUR男婴早期行包皮环切手术以后很少发生r/fUTI，有些男婴甚至可以早期停用CAP。此外，严重包茎有可能增加排尿阻力，因此推测早期包皮环切也可能通过降低排尿阻力而促进反流的早期消退，但包皮环切在男童VUR中的作用还需进一步的高质量研究来证实。
(二) BBDBBD的定义为：排除神经和解剖异常，患儿同时存在下尿路功能障碍和排便障碍，是儿童发生尿路感染以及尿路感染复发的重要风险因素。约50%的原发性VUR患儿合并BBD，膀胱输尿管反流女童BBD的发生率高于男童(53%比44%)。Meena等[20]提出：如果采用尿动力学评估，约2/3(63%)的原发性VUR儿童合并BBD。合并BBD的VUR发生复发性UTI的概率较未合并BBD者高约2倍。在RIVUR的研究中，安慰剂组合并BBD者发生反复UTI的风险是未合并BBD者的3倍。Shaikh等[21]结合RIVUR和CUTIE两组数据分析发现：已经接受排尿训练的VUR儿童中，合并BBD者比未合并BBD者以及单纯BBD儿童有更高的复发性UTI发生风险，且更得益于预防性抗生素的应用。如果没有BBD，应用CAP后复发UTI的风险为12%；反之，复发性UTI的风险为44%。Shaikh等[22]进一步分析提出，BBD和新发肾瘢痕相关(OR=6.44)。BBD和LUTD除了增加VUR儿童复发性UTI和肾瘢痕的发生率，也影响VUR自发缓解及消退的概率，影响手术矫正后复发性UTI的发生率，无BBD者手术后UTI的风险为4.8%，有BBD者为22.6%[23]。
BBD对VUR的影响体现在：影响膀胱尿道功能，合并BBD者可能存在逼尿肌过度活动、逼尿肌括约肌不协调或排尿时逼尿肌压力过高以及膀胱不能排空。BBD和VUR相互影响，VUR也可继发于LUTD，而高级别VUR也会影响膀胱尿流动力学，导致LUTD。2010年瑞典一项多中心随机对照临床试验研究了3~4级VUR与LUTD的关系，结果表明，约20%的2岁以下未接受排尿训练儿童存在膀胱高容量和不能排空的情况，随访2年后，高达34%的儿童有LUTD，LUTD以排尿期功能障碍为主，从而导致膀胱不能排空，LUTD和持续VUR及肾损害有关[24]。2009年Sjstrm等[25]评估3~5级VUR儿童6月龄、20月龄和40月龄时的排尿模式，48例(42%)存在膀胱功能障碍，34例为高膀胱容量(生理膀胱容量的200%)，膀胱不能排空(残余尿量至少超过生理膀胱容量25%)，Ⅴ级VUR膀胱功能障碍更严重，至40月龄时仍有约50%的儿童存在逼尿肌括约肌不协调，而反复UTI和残余尿量增多有关。因此，对于VUR儿童一定要重视BBD的监测，VUR小婴儿应该尽早开始排尿训练，有研究表明早期排尿训练可以改善LUTD[26-27]。如果有便秘也应该尽早治疗，对于经过排尿训练的儿童，需要详细检查是否存在LUTD；如果存在，则必须先进行治疗。
(三) 轻型后尿道瓣膜(posterior urethral valves, PUV)原发性VUR的定义是由于输尿管膀胱交界处抗反流机制障碍，导致出生时即存在VUR。但也有部分原发VUR存在继发原因，如排尿时逼尿肌压力高、小婴儿不成熟的排尿模式、BBD儿童逼尿肌括约肌不协调。近几年另一个可能和原发VUR发生相关的因素被很多学者关注，即轻型PUV，对于其是否为真正的病理性改变目前尚存在争议，且对于轻型PUV也没有统一的定义。Haid等[28]提出轻型梗阻性瓣膜常于新生儿期后诊断，约占患者总数的24%，常在VCUG检查中被遗漏，作者报道的病例大多为1~3岁有持续症状的VUR儿童，且合并单侧肾体积缩小和r/fUTI。Nakai等[29]报道一种轻型尿道瓣膜可能导致原发VUR，瓣膜切开后最大尿流率时的逼尿肌压力明显下降，约80%的顽固性尿失禁患者临床症状改善。作者提出如果内镜下冷刀在两侧褶皱处(7点和5点位置)被深深钩住，则将其归为严重型，如果后外侧褶皱未发现、冷刀通过有阻碍，但前壁有明显融合，则归类为轻度。Nakamura等[30]报道54例顽固性白天尿失禁和遗尿的男孩，后经尿道镜检查诊断为PUV，其中轻型PUV 25例，7例VCUG存在VUR，在经尿道瓣膜切开术后3~4个月反流缓解。轻型PUV在经尿道瓣膜切开前、后3~4个月最大尿流率时逼尿肌压力从(67.1±27.3)cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)下降至(39.8±14.8)cmH2O。轻型PUV虽然不是威胁生命的疾病，但是一个阻碍VUR消退的因素，瓣膜切开手术可以治愈或改善男性患儿潜在的膀胱出口梗阻和VUR。相信随着对更多轻型瓣膜VUR患儿的关注，可能会得到更多的证据以指导临床实践。
很显然，原发性VUR和继发性VUR不一定是相互独立的，某些被认为是原发性VUR的患者，其反流可能继发于BBD或者轻型PUV，需要引起临床医师的重视。
三、干预治疗是否可以降低VUR终末期肾病的发生率 (一) 先天性反流性肾病和获得性肾瘢痕反流性肾病(reflux nephropathy, RN)的概念最初是基于影像学发现，涉及VUR、肾脏瘢痕和慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)发生可能性之间的关联，该概念强调VUR是导致肾瘢痕的“罪魁祸首”。同时，高级别VUR被认为是婴幼儿进展为CKD的特别风险因素。但VUR是否导致儿童CDK、最终进展为ESRD的首要原因，Marra等[31]和Swerkersson等[32]提出：男孩、高级别VUR和肾发育不良有直接关系，该观点进一步被Craig等[33]和Peters等[34]的研究证实。Craig等[33]观察到：通过积极的手术干预和(或)预防性应用抗生素，并没有使高级别反流性肾病导致需要肾移植的患者数量减少。肾功能严重恶化的患者早期即有DMSA异常，因此作者认为手术干预不能预防远期肾损害。Hewitt等[35]在一篇关于VUR的评论中也提出：对于产前超声检测到的少数合并肾发育不良的高级别VUR，VUR本身并不是其进展为CKD/ESRD的高风险因素。无感染及梗阻的单纯VUR不是一种疾病，有着良好的预后。
随着产前超声的广泛应用，人们认识到VUR有两种状况：第1种是先天性反流性疾病，主要于产前在男孩中被检测出来，出生时已有肾发育不良，出生后排尿造影检查提示肾实质异常，通常为Ⅳ~Ⅴ级VUR以及双侧VUR，肾脏病变比获得性患者更严重，是有可能出现CKD甚至ESRD的高风险人群；第2种是临床上最常见的VUR类型，有反流症状，常在小女孩出现UTI之后被检测出来，又称为获得性反流性肾病。这些患儿出生时肾脏正常，出生后发生UTI，男女发生比例相似，通常是低级别和单侧VUR。因此，目前普遍接受的观点是反流性肾病导致的ESRD更多是合并反流的肾脏发育不良，而非出生后尿路感染导致的肾瘢痕[36]。Ardissino等[37]和Marra等[38]开展的调查也证明了该观点，约25.7%的ESRD患者是由原发高级别VUR(Ⅳ级和Ⅴ级)进展而来，在这些患者中约77.5%为男性；而没有CKD的VUR患者主要为女性。中国关于儿童CKD发病率的调查也表明，约64%的CKD患儿为男性。
(二) 干预治疗能否降低VUR患儿ESRD的发生率由于ESRD更多见于合并先天肾发育不良以及双侧高级别VUR儿童，那么对这些患者进行积极的干预治疗是否可以阻止或延缓CKD的进展呢？这是目前很多学者关注的问题，但是尚无直接证据可以验证。为回答该问题，并确定是否监测反流对于这类高风险人群很重要，Hewitt等[35]完成了一项研究的注册，研究纳入产前超声有异常的Ⅲ~Ⅴ级VUR小婴儿，其中约50%的患者没有UTI，但是存在先天性肾瘢痕，随机分为CAP组及对照组，由于该研究尚未结束，因此目前还无法回答上述问题。
APN和肾瘢痕的病理生理过程复杂。发生APN和由于APN导致获得性肾瘢痕的相关风险因素包括：高级别VUR(特别是Ⅳ级或Ⅴ级)，在抗生素启动之前发热时间大于72 h，复发性UTI，非大肠杆菌的细菌感染。既往曾认为小年龄是肾瘢痕形成的风险因素，但最近研究表明，大龄儿童更容易发生肾瘢痕。这种差别可能与原来的研究中包括了已经存在的先天肾瘢痕(肾发育不良)有关，如果没有产前超声或首次UTI之前的数据，则发生APN之后很难区分肾瘢痕是先天性还是获得性。对于大多数出生时肾脏发育正常的VUR患儿，后天获得性肾瘢痕没有很大临床意义，但其远期可以导致高血压、蛋白尿，如果为双侧显著肾瘢痕，可以导致肾脏功能下降。2014年的RIVUR以及随后对其数据的再分析表明：手术以及预防性应用抗生素虽然不能阻止已经发生的肾脏发育不良，但可以避免发生新的肾瘢痕，防止r/fUTI的发生，对保护肾脏功能也有一定的作用。2018年来自美国肾脏数据系统(United States Renal Data System, USRDS)的报道指出，2012—2018年仅约2.3%的新发0~21岁ESRD源于反流性肾病，约10.4%是由于肾发育不良或不发育[39]。2020年Cornwell等[40]报道1996—2014年美国VUR相关反流性肾病导致新发ESRD比例有所下降，从1996年的0.9/1 000 000(占ESRD的0.7%)，下降至2014年的0.6/1 000 000(占ESRD的0.2%)。儿童反流性肾病的发生率也从1996年的0.43/1 000 000下降至2014年的0.25/1 000 000。这些数据表明，反流性肾病导致ESRD下降可能是由于药物及手术对于预防ESRD发挥了一定作用。
随着产前超声的广泛应用，以及小儿泌尿外科和肾内科医师对儿童VUR的关注，国内儿童VUR的诊断率逐年提高，总体治疗模式也转为保守观察和积极监测r/fUTI的发生。自从2014年RIVUR研究的发表及对其数据的再分析，临床指南对VUR患儿的处理也越来越细化。根据风险分层对VUR儿童给予CAP，同时对小于1岁的男童推荐行包皮环切手术，积极治疗BBD；对于持续高级别VUR，需要关注可能存在的继发因素(如LUTD)。对于轻型PUV和原发VUR、UTI和LUTD之间的关系还需要进一步的临床研究来证实。积极干预治疗是否会降低VUR儿童ESRD的发生还需要进一步的研究证据支持。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
| [1] |
Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK, et al. The characteristics of primary vesico-ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis[J]. Br J Urol, 1997, 80(2): 319-327. DOI:10.1046/j.1464-410x.1997.00309.x |
| [2] |
Coco C, Jacobs M. Surgical indications for operative management of vesicoureteral reflux in children[J]. Curr Opin Pediatr, 2021, 33(2): 243-246. DOI:10.1097/MOP.0000000000001000 |
| [3] |
Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, et al. The Swedish reflux trial in children: Ⅲ.Urinary tract infection pattern[J]. J Urol, 2010, 184(1): 286-291. DOI:10.1016/j.juro.2010.01.061 |
| [4] |
Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study[J]. J Urol, 2008, 179(2): 674-679. DOI:10.1016/j.juro.2007.09.090 |
| [5] |
Wang HHS, Gbadegesin RA, Foreman JW, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: systematic review and meta-analysis[J]. J Urol, 2015, 193(3): 963-969. DOI:10.1016/j.juro.2014.08.112 |
| [6] |
Gnech M, Lovatt CA, McGrath M, et al. Quality of reporting and fragility index for randomized controlled trials in the vesicoureteral reflux literature: where do we stand?[J]. J Pediatr Urol, 2019, 15(3): 204-212. DOI:10.1016/j.jpurol.2019.02.014 |
| [7] |
Hoberman A, Greenfield SP, Mattoo TK, et al. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux[J]. N Engl J Med, 2014, 370(25): 2367-2376. DOI:10.1056/NEJMoa1401811 |
| [8] |
Garin EH. Primary vesicoureteral reflux; what have we learnt from the recently published randomized, controlled trials?[J]. Pediatr Nephrol, 2019, 34(9): 1513-1519. DOI:10.1007/s00467-018-4045-9 |
| [9] |
Wang ZT, Wehbi E, Alam Y, et al. A reanalysis of the RIVUR trial using a risk classification system[J]. J Urol, 2018, 199(6): 1608-1614. DOI:10.1016/j.juro.2017.11.080 |
| [10] |
Bertsimas D, Li M, Estrada C, et al. Selecting children with vesicoureteral reflux who are most likely to benefit from antibiotic prophylaxis: application of machine learning to RIVUR[J]. J Urol, 2021, 205(4): 1170-1179. DOI:10.1097/JU.0000000000001445 |
| [11] |
Damm T, Mathews R. The RiVUR study outcomes and implications on the management of vesicoureteral reflux[J]. Arch Nephrol Ren Stud, 2022, 2(1): 1-5. |
| [12] |
Mathews R, Mattoo TK. The role of antimicrobial prophylaxis in the management of children with vesicoureteral reflux-the RIVUR study outcomes[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2015, 22(4): 325-330. DOI:10.1053/j.ackd.2015.04.002 |
| [13] |
Shaikh N, Haralam MA, Kurs-Lasky M, et al. Association of renal scarring with number of febrile urinary tract infections in children[J]. JAMA Pediatr, 2019, 173(10): 949-952. DOI:10.1001/jamapediatrics.2019.2504 |
| [14] |
Wang HH, Kurtz M, Logvinenko T, et al. Why does prevention of recurrent urinary tract infection not result in less renal scarring? A deeper dive into the RIVUR trial[J]. J Urol, 2019, 202(2): 400-405. DOI:10.1097/JU.0000000000000292 |
| [15] |
Shaikh N, Hoberman A, Keren R, et al. Predictors of antimicrobial resistance among pathogens causing urinary tract infection in children[J]. J Pediatr, 2016, 171: 116-121. DOI:10.1016/j.jpeds.2015.12.044 |
| [16] |
中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组. 儿童原发性膀胱输尿管反流的专家共识[J]. 临床小儿外科杂志, 2019, 18(10): 811-816. Group of Pediatric Urology, Branch of Pediatric Surgery, Chinese Medical Association. Expert Consensus on Managing Primary Vesicoureteral Reflux in Children[J]. J Clin Ped Sur, 2019, 18(10): 811-816. DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2019.10.002 |
| [17] |
Holzman SA, Chamberlin JD, Davis-Dao CA, et al. Retractable foreskin reduces urinary tract infections in infant boys with vesicoureteral reflux[J]. J Pediatr Urol, 2021, 17(2): 209. e1-209. e6. DOI:10.1016/j.jpurol.2021.01.007 |
| [18] |
李宁, 张潍平, 田军, 等. 糖皮质激素外用治疗包茎对原发膀胱输尿管反流婴幼儿发生尿路感染的影响[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(38): 3007-3011. Li N, Zhang WP, Tian J, et al. Effect of topical glucocorticoid in treating phimosis on urinary tract infection of vesicoureteral reflux in infants[J]. Natl Med J China, 2022, 102(38): 3007-3011. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220329-00657 |
| [19] |
Wahyudi I, Raharja PAR, Situmorang GR, et al. Circumcision reduces urinary tract infection in children with antenatal hydronephrosis: systematic review and meta-analysis[J]. J Pediatr Urol, 2023, 19(1): 66-74. DOI:10.1016/j.jpurol.2022.10.029 |
| [20] |
Meena J, Mathew G, Hari P, et al. Prevalence of bladder and bowel dysfunction in toilet-trained children with urinary tract infection and/or primary vesicoureteral reflux: a systematic review and meta-analysis[J]. Front Pediatr, 2020, 8: 84. DOI:10.3389/fped.2020.00084 |
| [21] |
Shaikh N, Hoberman A, Keren R, et al. Recurrent urinary tract infections in children with bladder and bowel dysfunction[J]. Pediatrics, 2016, 137(1): e20152982. DOI:10.1542/peds.2015-2982 |
| [22] |
Shaikh N, Mattoo TK, Keren R, et al. Early antibiotic treatment for pediatric febrile urinary tract infection and renal scarring[J]. JAMA Pediatr, 2016, 170(9): 848-854. DOI:10.1001/jamapediatrics.2016.1181 |
| [23] |
Pohl HG, de Winter JP, Milani GP. Vesicoureteral reflux: we have yet to complete our learning[J]. Eur J Pediatr, 2021, 180(5): 1381-1382. DOI:10.1007/s00431-021-03972-w |
| [24] |
Sillén U, Brandström P, Jodal U, et al. The Swedish reflux trial in children: v.Bladder dysfunction[J]. J Urol, 2010, 184(1): 298-304. DOI:10.1016/j.juro.2010.03.063 |
| [25] |
Sjöström S, Bachelard M, Sixt R, et al. Change of urodynamic patterns in infants with dilating vesicoureteral reflux: 3-year followup[J]. J Urol, 2009, 182(5): 2446-2453. DOI:10.1016/j.juro.2009.07.057 |
| [26] |
Joinson C, Heron J, Von Gontard A, et al. A prospective study of age at initiation of toilet training and subsequent daytime bladder control in school-age children[J]. J Dev Behav Pediatr, 2009, 30(5): 385-393. DOI:10.1097/dbp.0b013e3181ba0e77 |
| [27] |
Li X, Wen JG, Xie H, et al. Delayed in toilet training association with pediatric lower urinary tract dysfunction: a systematic review and meta-analysis[J]. J Pediatr Urol, 2020, 16(3): 352. e1-352. e8. DOI:10.1016/j.jpurol.2020.02.016 |
| [28] |
Haid B, Thüminger J, Lusuardi L, et al. Is there a need for endoscopic evaluation in symptomatic boys with an unsuspicious urethra on VCUG? A consideration of secondary radiologic signs of posterior urethral valves[J]. World J Urol, 2021, 39(1): 271-279. DOI:10.1007/s00345-020-03175-2 |
| [29] |
Nakai H, Hyuga T, Kawai S, et al. Aggressive diagnosis and treatment for posterior urethral valve as an etiology for vesicoureteral reflux or urge incontinence in children[J]. Investig Clin Urol, 2017, 58(Suppl 1): S46-S53. DOI:10.4111/icu.2017.58.S1.S46 |
| [30] |
Nakamura S, Hyuga T, Kawai S, et al. The endoscopic morphological features of congenital posterior urethral obstructions in Boys with refractory daytime urinary incontinence and nocturnal enuresis[J]. Eur J Pediatr Surg, 2016, 26(4): 368-375. DOI:10.1055/s-0035-1563401 |
| [31] |
Marra G, Barbieri G, Dell'Agnola CA, et al. Congenital renal damage associated with primary vesicoureteral reflux detected prenatally in male infants[J]. J Pediatr, 1994, 124(5Pt1): 726-730. DOI:10.1016/s0022-3476(05)81362-9 |
| [32] |
Swerkersson S, Jodal U, Sixt R, et al. Relationship among vesicoureteral reflux, urinary tract infection and renal damage in children[J]. J Urol, 2007, 178(2): 647-651. DOI:10.1016/j.juro.2007.04.004 |
| [33] |
Craig JC, Irwig LM, Knight JF, et al. Does treatment of vesicoureteric reflux in childhood prevent end-stage renal disease attributable to reflux nephropathy?[J]. Pediatrics, 2000, 105(6): 1236-1241. DOI:10.1542/peds.105.6.1236 |
| [34] |
Peters CA, Skoog SJ, Arant BS Jr, et al. Summary of the AUA guideline on management of primary vesicoureteral reflux in children[J]. J Urol, 2010, 184(3): 1134-1144. DOI:10.1016/j.juro.2010.05.065 |
| [35] |
Hewitt I, Montini G. Vesicoureteral reflux is it important to find?[J]. Pediatr Nephrol, 2021, 36(4): 1011-1017. DOI:10.1007/s00467-020-04573-9 |
| [36] |
Thergaonkar RW, Hari P. Current management of urinary tract infection and vesicoureteral reflux[J]. Indian J Pediatr, 2020, 87(8): 625-632. DOI:10.1007/s12098-019-03099-9 |
| [37] |
Ardissino G, Daccò V, Testa S, et al. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from the ItalKid project[J]. Pediatrics, 2003, 111(4Pt1): e382-e387. DOI:10.1542/peds.111.4.e382 |
| [38] |
Marra G, Oppezzo C, Ardissino G, et al. Severe vesicoureteral reflux and chronic renal failure: a condition peculiar to male gender? Data from the ItalKid Project[J]. J Pediatr, 2004, 144(5): 677-681. DOI:10.1016/j.jpeds.2004.01.043 |
| [39] |
Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US renal data system 2018 annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States[J]. Am J Kidney Dis, 2019, 73(3 Suppl 1): A7-A8. DOI:10.1053/j.ajkd.2019.01.001 |
| [40] |
Cornwell LB, Riddell JV, Mason MD. New-onset ESRD secondary to reflux nephropathy has decreased in incidence in the United States[J]. J Pediatr Urol, 2020, 16(5): 566. e1-566. e7. DOI:10.1016/j.jpurol.2020.06.023 |