在小儿出生缺陷中，先天性泌尿系统畸形较常见，随着产前诊断技术的提高与普及，胎儿肾积水、重复肾、巨输尿管等上尿路畸形已有较多报道，提示这类疾病产前诊断准确率较高，但产前诊断外生殖器畸形的报道相对较少^[1-3]。常见外生殖器畸形包括尿道下裂、小阴茎、隐匿性阴茎等。尿道下裂在男性新生儿中发病率约1/300，近年来发病率有上升趋势^[4-5]。另外，尿道下裂也是不少综合征的表现之一，但从目前文献来看，尿道下裂的产前诊断率仍然较低^[6-7]。本研究回顾性分析近年来浙江省产前诊断中心产前多学科会诊存在胎儿尿道下裂的孕妇产前超声检查资料及胎儿MRI影像学特征，探讨尿道下裂胎儿的产前影像学特征以及影像学检查诊断胎儿尿道下裂的准确性。

资料与方法 一、一般资料

本研究为回顾性研究。2012年3月至2021年3月，浙江省产前诊断中心(浙江大学医学院附属妇产科医院)对本院及全省各地市县医院产前筛查疑似存在胎儿外生殖器异常的孕妇进行产前多学科会诊(产科、超声影像科、放射科、小儿泌尿外科、遗传诊断学科)，收集产前检查发现胎儿异常时孕妇的年龄、孕周、胎儿影像学特征以及是否合并其他畸形。本研究经浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会审核批准(2023—IRB—0141—P—01)，家属均知情同意并签署知情同意书。

二、仪器与检查方法

使用GE Voluson E8彩色多普勒诊断仪，探头频率1~5 MHz。孕妇取仰卧位行胎儿系统性超声检查，观察胎儿外生殖器。对胎儿进行多次、多角度、多切面并结合三维超声扫查。

使用GE 1.5T磁共振(Signa HDxt)，选用8通道相控阵心脏线圈。孕妇采取仰卧位或左斜卧位。采用单激发快速自旋回波T2加权成像(SSFSE — T2WI)序列和快速平衡稳态采集(FIESTA)序列，于横断面、冠状面和矢状面对胎儿体、会阴和生殖器进行成像。然后使用3D-FIESTA序列和屏气来评估胎儿会阴和生殖器。检查过程中未使用镇静或造影剂。

三、影像分析与产后临床诊断

由两名中级职称以上、具有丰富胎儿影像检查经验的超声科或放射科医师共同阅片，确定产前影像学诊断结果。患儿均随访至出生后，由浙江大学医学院附属儿童医院同一小儿外科主任查体，观察阴茎发育及尿道开口位置。

四、相关定义

灵敏度又称为真阳性率，即实际有病而按照筛检试验标准被正确判为有病的百分比。特异度又称为真阴性率，即实际无病而按照筛检试验标准被正确判为无病的百分比。诊断准确率表示诊断试验观察值与金标准符合的程度，反映正确诊断患者与排除非患者的能力。

结果

经产前影像学检查(产前超声、胎儿MRI)共发现疑似胎儿尿道下裂孕妇31名，年龄(29.8±4.4)岁(20~36岁)，超声检查时孕周为(30.1±3.2)周(23~37周)。初次产前影像学诊断胎儿尿道下裂的时期为孕中期4例，孕晚期27例。

一、31例疑似尿道下裂胎儿的产前超声表现

31例产前超声疑似尿道下裂胎儿出生后经临床确诊为外生殖器畸形27例(27/31，87.1%)，正常女性3例(3/31，9.7%)，正常男性1例(1/31，3.2%)。共发现3种外生殖器畸形，即尿道下裂22例(22/31，71.0%)、隐匿性阴茎4例(4/31，12.9%)、女性先天性肾上腺皮质增生症所致阴蒂肥大1例(1/31，3.2%)。22例尿道下裂患儿中、轻度7例，重度15例。产前超声诊断胎儿尿道下裂的准确率为71.0%(22/31)。

31例产前超声疑似尿道下裂胎儿超声影像学特征为：①外生殖器“郁金香”征19例(19/31，61.3%)；②外生殖器短小4例(4/31，12.9%)；③外生殖器形态模糊8例(8/31，25.8%)。19例表现为“郁金香”征的胎儿中，16例出生后确诊为尿道下裂，其中轻度5例，重度11例。4例外生殖短小和8例外生殖器形态模糊胎儿中，出生后确诊为尿道下裂例数分别为2例和4例。产前超声检查发现外生殖器“郁金香”征诊断胎儿尿道下裂的准确率84.2%(16/19)，灵敏度72.7%，特异度66.7%。

4例孕中期和27例孕晚期诊断尿道下裂胎儿出生后获确诊例数分别为1例和21例，产前超声诊断准确率分别为25.0%(1/4)和77.8%(21/27)。

二、15例疑似尿道下裂胎儿的产前MRI表现

15例疑似尿道下裂胎儿进一步行胎儿MRI检查，出生后确诊尿道下裂12例，隐匿性阴茎1例，正常女性1例，女性先天性肾上腺皮质增生症所致阴蒂肥大1例。12例尿道下裂胎儿分别为轻度2例，重度10例。疑似尿道下裂胎儿胎儿产前MRI影像学特征如下：①外生殖器短小10例；②外生殖器“郁金香”征6例；③阴囊分裂4例；④阴茎头部圆钝3例；⑤阴茎腹侧弯曲2例；⑥阴茎阴囊转位1例；⑦性别可辨(女性)1例。胎儿MRI产前诊断尿道下裂准确率为85.7%(12/14)。

三、其他合并畸形及临床结局

6例尿道下裂合并畸形包括：会阴部赘生物1例，隐睾2例，左肾缺如1例，46, XX先天性肾上腺皮质增生症伴阴蒂肥大合并双侧肾积水1例，隐匿性阴茎合并胎儿面容异常1例(引产)。

本组病例中引产4例，双胎妊娠2例(双胎中1胎存在尿道下裂)。其中1例产前诊断重度尿道下裂，羊水穿刺检查结果显示染色体46, XY，全外显子基因测序提示雄激素受体基因半合子致病突变，孕妇选择引产终止妊娠，引产标本呈重度尿道下裂表现。31例疑似尿道下裂胎儿产前超声及胎儿MRI表现及妊娠结局见表 1。典型病例影像学表现见图 1至图 5。

讨论

尿道下裂是由于胚胎于孕第7~14周时尿道皱褶融合异常导致先天性外生殖器畸形，发病率在0.2/1 000~4.1/1 000^[8]。根据尿道开口位置不同分为远端型(阴茎头、冠状沟和冠状沟下型)、阴茎体型和近端型(阴茎阴囊、阴囊和会阴型)。尿道下裂常合并其他畸形，目前已知约有200种综合征伴发尿道下裂^[6]。

1996年，Smulian等^[9]首次报道产前超声诊断胎儿尿道下裂。目前广泛采用的产前超声诊断尿道下裂的影像学指征包括：①阴茎头变钝；②阴茎向腹侧弯曲；③阴茎发育短小；④背侧包皮明显增厚；⑤尿线不规则，朝向腹侧；⑥阴茎阴囊转位；⑦阴茎腹侧凹沟^{[6, 10]}。Meizner^[11]指出阴茎阴囊转位并向腹侧弯曲的阴茎位于分裂阴囊之间时会在超声下表现出类似“郁金香”的图像，预示存在重度尿道下裂可能。Nemec等^[12]认为胎儿MRI诊断重度尿道下裂的图像特征和超声相似，关键影像学特征为“郁金香”征。尽管有较多影像学特征可以提示胎儿尿道下裂，但目前产前超声诊断胎儿尿道下裂特异性较高的特征仍然是“郁金香”征和异常尿线^[13-16]。但本组病例中无一例能成功抓取胎儿排尿期。随着三维超声及胎儿MRI在产前诊断中的应用，胎儿外生殖器的三维重建增加了产前诊断的准确性，产前超声诊断的准确率为72.0% ~92.9%^{[6, 10]}。胎儿MRI产前诊断的准确率为91.7%^[17]。尽管胎儿MRI不存在放射性损害，但孕妇的耐受程度和胎动等不可控因素是检查能否成功的关键。因此，产前超声仍是目前诊断胎儿尿道下裂的主要方法。

本研究中，孕中期尿道下裂的超声诊断准确率为25.0%(1/4)，明显低于孕晚期的77.8%(21/27)，提示孕中期影像学诊断可靠性不高。这与孕中期主要依据阴茎干的大小来判断是否存在尿道下裂、而这可能与正常女性生殖器相混淆有关^[18]。有报道孕20周前诊断胎儿尿道下裂可能会出现阴囊皱褶生理性融合延迟而致误诊的情况^[19]。孕25周后阴囊内睾丸被识别，可有助于诊断，因此绝大多数胎儿尿道下裂于孕晚期被诊断。

本研究定义近端型尿道下裂为重度，远端型和阴茎体型为轻度。产前超声诊断胎儿尿道下裂准确率为71.0%(22/31)，其中重度占68.2%(15/22)，均低于之前报道^{[6, 10]}。31例胎儿中，外生殖器“郁金香”征诊断尿道下裂的灵敏度为72.7%，特异度为66.7%；19例外生殖器“郁金香”征胎儿中，尿道下裂诊断准确率为84.2%(16/19)，高于产前超声诊断的准确率。本研究中“郁金香”征是使用最多的诊断标准，其诊断准确性明显高于其余两个超声特征，且阳性诊断中胎儿重度尿道下裂占73.3%。因此，本研究进一步证实了产前超声特征外生殖器“郁金香”征对胎儿尿道下裂尤其是重度尿道下裂，是可信度较高的一个诊断依据。这与重度尿道下裂多合并阴囊分裂，且阴茎下弯明显位于双侧阴囊褶皱之间，即呈典型“郁金香”征有关。

轻度尿道下裂胎儿外生殖器不会表现出典型“郁金香”征，当产前超声怀疑尿道下裂时，可借助三维超声或胎儿MRI三维重建更加清晰直观地显示外生殖器特征以帮助诊断^{[10, 17, 20]}。此外，动态观察胎儿排尿可以帮助鉴别尿道下裂与阴茎下弯，尽管其特异性高，能够帮助诊断且能对尿道下裂的严重程度进行分级，但在实际临床工作中这种状态很难抓取，因此应用较少^{[13, 21]}。而胎儿MRI在这方面没有优势。本研究中15例产前超声疑诊尿道下裂胎儿进一步行胎儿MRI检查后，1例提示为女性胎儿，排除胎儿尿道下裂诊断；2例提示阴茎外观短小，胎儿产后确诊为1例女性先天性肾上腺皮质增生症所致阴蒂肥大，1例隐匿性阴茎，胎儿MRI产前诊断尿道下裂的准确率为85.7%(12/14)，高于产前超声检查。虽然胎儿MRI缺乏动态观察局部解剖的优势，但是MRI多角度多切面及三维重建的优势能够帮助清晰显示生殖器外观，可视化外生殖器特征(图 5B)。本研究采用综合分析胎儿MRI多种影像学特征来诊断胎儿尿道下裂，除外生殖器短小存在假阳性情况以外，其余影像学特征均未发现假阳性，考虑与本研究中入组患儿均为产前超声疑似胎儿尿道下裂有关，故阳性诊断率偏高。

尽管产前超声及胎儿MRI能够帮助诊断胎儿尿道下裂，即便有“郁金香”征这种典型的影像学特征，有些情况下也不能与正常女性完全区分开来^[15]。即使结合三维超声或胎儿MRI可以更好地显示外生殖器局部特征帮助诊断，但是对于鉴别增大的阴蒂或小阴茎仍有挑战性^{[15, 17, 20]}。尿道下裂常伴有其他畸形，当产前影像学检查提示尿道下裂或外生殖器形态模糊，无法与正常女性外观区分时，为进一步提高前产诊断准确率，行胎儿染色体或基因检测十分必要^{[8, 10, 22-24]}。本研究中1例疑似重度尿道下裂(病例12)胎儿，进一步行羊水穿刺遗传学检查，结果发现胎儿染色体为46, XY，雄激素受体基因半合子致病突变，提示雄激素不敏感综合征；该孕妇前面1胎生后确诊为尿道下裂，且未行遗传学检查，此胎最终引产，标本显示外生殖器表型为重度尿道下裂。重度尿道下裂目前被认为是性发育异常(disorder of sex development, DSD)的一种表型，主要表现是外生殖器模糊，本组1例生后确诊先天性肾上腺皮质增生症，该疾病可导致女孩过度雄性化，阴蒂明显增大，外观如同重度尿道下裂。因此，对产前疑似重度尿道下裂的胎儿，有必要进一步行遗传学检查，通过染色体检查，基因测序来发现存在遗传缺陷的病例，为优生优育提供依据。

本研究显示胎儿尿道下裂产前超声诊断率偏低，分析可能原因如下：①因胎儿期诊断尿道下裂目前国内相对较少，超声医师的个人经验、技术水平及检查时仔细程度对结果有很大影响；②检查时胎位如处于生殖器暴露不佳状态，难以做出明确诊断；③孕妇腹部脂肪厚度及前置胎盘等致穿透深度不足；④多胎妊娠；⑤羊水过少；⑥疾病早期生殖器发育差，检查时难以仔细辨别；⑦胎儿性别鉴定较敏感，往往检查时欠仔细^{[7, 16, 25]}。

综上所述，胎儿尿道下裂可在孕中期和孕晚期通过影像学检查发现，尤其是产前超声检查。尽管目前产前诊断准确率与其他泌尿系畸形相比还较低，但随着临床医师经验的积累，胎儿超声及MRI影像学技术的提高，配合遗传学检测等手段，产前诊断的准确率将进一步提高。绝大多数尿道下裂通过外科手术可以矫正，愈后良好，胎儿期诊断可以避免不必要的引产，包含遗传学的产前精准诊断可以为优生优育提供依据。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  赵一俊，贺晶，王正平，王军梅，楼芬兰，董旻岳负责研究的设计、实施和起草文章；赵一俊、王展负责病例数据收集及分析；唐达星负责研究实施，并对文章知识性内容进行审阅