先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是一种严重先天性结构畸形，发病率约占活产婴儿的2.6/10 000^[1]。患儿由于胎儿时期膈肌发育缺损，腹腔脏器疝入胸腔，进而对肺脏和心脏产生压迫，出生后往往伴随不同程度肺发育不良、持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn, PPHN)以及心功能障碍，影响患儿预后^[2]。文献报道CDH病死率居高不下，不同医疗中心生存率差异较大，总体生存率在65% ~88%^[3]。体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)被视为重症CDH患儿的最后治疗手段，但由于ECMO的并发症以及实践上的差异，其对患儿生存获益的优势仍然存在较大争议，使用ECMO的CDH患儿死亡率仍达50% ~70%^[4]。

随着国内胎儿医学的发展，首都儿科研究所附属儿童医院探索产前-产时-产后一体化诊疗模式，积极与产前诊断中心合作，针对CDH患儿实施联合产科的产前评估及产时宫外手术，并开通“高危新生儿救治绿色转运通道”，完善和优化临床救治流程^[5-6]。患儿出院后仍通过多学科协作门诊进行随访，以改善患儿生存预后。作为未开展ECMO救治的CDH大容量救治中心，分析本中心基于多学科诊疗模式的CDH患儿生存结局对于指导临床实践具有重要意义。因此，本研究旨在回顾性分析本中心收治的CDH患儿临床及转归特点，探讨存在肺动脉高压及出生后早期达到ECMO使用指征的CDH患儿死亡危险因素。

资料与方法 一、研究对象

以2016年1月至2022年8月首都儿科研究所附属儿童医院新生儿外科收治的CDH患儿为研究对象，共纳入103例CDH患儿，均接受产前-产时-产后一体化诊疗。病例纳入标准：①经北京市及周边产前诊断中心明确诊断为CDH；②经绿色通道转入本中心进行治疗。排除标准：①于出生后确诊CDH者；②出生后未转入本中心治疗的CDH；③产前检查发现存在染色体异常者；④流产或终止妊娠者。本研究获得首都儿科研究所附属儿童医院伦理委员会批准(SHERLLM2022009)，患儿家属均签署知情同意书。

二、研究方法及分组

采用回顾性研究方法，参考先天性膈疝协作组(Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group, CDHSG)及2016年欧洲CDH共识等文献，收集患儿临床资料^{[3, 7-10]}。ECMO使用指征：①缺氧，即无法维持动脉导管前经皮动脉血氧饱和度(percutaneous arterial oxygen saturation, SpO₂)＞85%或导管后SpO₂＞70%；②代谢性酸中毒，乳酸≥5 mmol/L，且pH＜7.20；③高碳酸血症，动脉二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂)持续上升(＞70 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，且pH＜7.20；④低血压、组织灌注不良，12~24 h内尿量＜0.5 mL·kg^-1·h^-1或对输液和输入正性肌力药物治疗反应不佳；⑤氧合指数(oxygenation index, OI)持续3 h≥40；OI=平均气道阻力(mean airway pressure，MAP)×吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen, FiO₂)/动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood, PaO₂)。由于本组患儿来自不同的产前诊断中心，其肺头比测算结果存在较大差异，故不作为病例纳入条件之一。本研究筛选出生后24 h经综合治疗后仍存在严重呼吸和(或)心力衰竭的CDH患儿，其生理指征符合以上任意一条即归类为ECMO达标组，其余归为非ECMO达标组。根据患儿临床结局，进一步分为死亡组和存活组。

三、基于多学科协作的诊疗方法

本组CDH患儿均于胎儿期诊断，出生后即转入新生儿外科治疗。从确诊到出生后治疗的过程中，联合新生儿外科、产科、影像科、麻醉科、新生儿科多个学科进行全程评估诊治。患儿经产前超声获诊断后，通过多学科联合会诊进行预后咨询，决定是否继续妊娠。选择继续妊娠后则联合产科、新生儿科、重症医学科制定分娩时抢救及转运计划。患儿经产时或生后即刻插管有创机械通气后转入新生儿外科，按本中心标准治疗方案进行治疗^{[6, 11]}。治疗过程中经多学科团队商讨，给予最佳治疗策略，包括以允许性高碳酸血症为原则的机械通气管理、体液管理、镇静镇痛、正性肌力药物联合降pH靶向药物、吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide, iNO)治疗以及抗生素治疗。在患儿达到生理稳定后，再考虑手术修复。手术决策和手术过程中，新生儿外科联合麻醉科、小儿心外科、呼吸内科和重症医学科多科协作，明确手术时机和手术指征为：经超声测量平均动脉压为40~45 mmHg，FiO₂＜50%时导管前血氧饱和度＞85%、pH＞7.25，导管后PaCO₂＞30 mmHg、PaCO₂ 45~65 mmHg、血乳酸＜3 mmol/L，尿量＞1 mL·kg^-1·h^-1。采取与呼吸、消化、保健科联合建立的多学科康复门诊对患儿进行出院后随访，以确保术后恢复及正常发育。

四、统计学处理

采用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料采用频数及百分比表示，计算率及其95%置信区间(confidence interval, CI)。采用单样本K-S检验对所有计量资料进行正态分布检验，P＞0.05即认为数据服从正态分布。服从正态分布的计量资料用x ± s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不服从正态分布的计量资料采用M(Q₁, Q₃)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验进行组间比较。二元Logistic回归分析确定ECMO达标组CDH患儿死亡危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果 一、ECMO达标组和非ECMO达标组患儿基本资料

ECMO达标组患儿病死率为53.9%(95%CI: 37.2% ~69.9%)，死亡原因为PPHN(15/21)、顽固性低氧血症所致酸中毒、多器官功能衰竭(13/21)、肾功能不全(6/21)、术后肺出血(4/21)；8例(38%)于手术前死亡。非ECMO达标组患儿病死率为14.1%(95%CI: 6.6% ~25.0%)，死亡原因为PPHN(3/9)、顽固性低氧血症导致酸中毒、多器官功能衰竭(3/9)、肾功能不全(3/9)、术后气胸(1/9)、肺出血(1/9)，1例(11.1%)于手术前死亡。

ECMO达标组与非ECMO达标组患儿在膈疝侧别、肝脏疝入和膈肌缺损程度、手术类型上比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，而性别、胎龄、出生体重及诊断胎龄、有无疝囊及合并畸形因素上比较，差异无统计学意义(P＞0.05);见表 1。

二、ECMO达标组与非ECMO达标组患儿超声心动图结果比较

共收集到88例患儿超声心动图记录(表 2)。ECMO达标组患儿右心增大及左心功能不全的发生率更高，三尖瓣反流程度更重，肺动脉高压更严重，差异有统计学意义(P＜0.05)。

三、ECMO达标组患儿死亡风险因素分析

对ECMO达标组患儿死亡风险因素进行单因素分析及多因素Logistic回归分析发现，诊断胎龄＜25周、PaCO₂偏高、OI值偏大是ECMO达标组患儿死亡的独立相关因素(P＜0.05)，见表 3、表 4。

讨论

CDH是一种个体差异较大的高危疾病，需要更准确的产前及生后指标以早期诊断评估和及时采取针对性治疗。本组患儿均经产前-产时-产后一体化多学科合作模式诊治，包括产前诊断CDH后对胎儿心肺功能的监测评估、产时子宫外气管插管或生后即刻插管，确保患儿平稳过渡到生理稳态，最大程度减轻肺气压伤，以及生后联合多学科确定最佳通气策略和肺动脉高压靶向药物应用，这对于改善CDH患儿的预后至关重要^[12]。多年来，本院新生儿外科团队与产科团队在产前咨询、产时干预及生后救治上形成一体化模式，使CDH患儿救治成功率得到显著提升，病死率呈下降趋势，2016—2019年病死率为38.8%，2020—2022年为20.4%。7年间CDH患儿总体病死率为29.1%，ECMO达标组病死率为53.8%。相比之下，Snoek等^[13]对欧洲4个高容量救治中心的救治统计显示，10年间CDH患儿总体病死率为28.1%。另外，Snyder等^[14]根据儿童住院数据库(kid's inpatient database，KID)统计，1 189例CDH新生儿中使用ECMO的比例为11.2%，病死率为54%。使用ECMO的CDH患儿平均住院时长较于未使用者增加69.8 d，平均住院费用增加约4.4倍。而一项针对美国加利福尼亚洲的高容量救治中心进行的回顾性队列研究中，CDH的总体病死率为28.3%，其中约82.8%的患儿接受了ECMO治疗，术前死亡率为58.2%^[15]。

本中心在CDH诊治过程中尚未开展ECMO，但临床ECMO达标组及总体CDH患儿的生存率与上述研究相仿。目前国际上对于ECMO的使用指征和模式选择尚无统一的实践标准，且受治疗中心容量和临床医师经验影响较大。此外ECMO引起的出凝血方面并发症以及其远期对患儿神经系统发育的影响，无疑增加了死亡风险。使用ECMO的患儿平均住院时长延长，住院费用高，也为患儿家庭带来了较重的经济负担^[14]。近年来临床上CDH救治数量逐年增加，但使用ECMO的病例数并未随之增长。根据一项全球体外生命支持组织报告的ECMO在新生儿的使用情况，近年来CDH患儿接受ECMO维持治疗的比例逐年下降^[16]。在某些医院中，患儿出院时并未达到完全脱氧。本中心出院标准为患儿自主呼吸下脉搏血氧饱和度维持在95%以上，即使是ECMO达标组患儿，出院时也达到了该标准，加以门诊定期复诊的序贯治疗及康复策略，患儿远期生长发育水平与同龄儿相仿^[12]。进一步说明ECMO的使用也许并不能为高危CDH患儿带来较大的生存获益。随着病人管理策略的进步，本中心主张对于CDH患儿使用ECMO应更加谨慎。国际上已有研究显示，在非ECMO中心或低容量ECMO救治中心的CDH患儿生存率与ECMO中心相当甚至更好，且长期随访并无神经发育异常^[17-19]。亦有中心报道随着治疗策略的优化，减少ECMO使用后患儿生存率明显提高(53%比79%)^[20]。

近年来，越来越多的研究认为，心脏功能和肺动脉高压是CDH严重程度的重要决定因素^[21]。PPHN是CDH患儿常见并发症和致死的主要原因。超声心动图作为一种无创肺动脉高压和心脏功能评估方法被广泛应用，可指导肺动脉高压靶向药物的个性化使用。本研究中ECMO达标组患儿存在更严重的三尖瓣反流和PH。Ferguson等^[22]对1 472例患儿入院48 h以内的超声心动图进行比较，与本研究有相同的发现，早期肺动脉高压的严重程度是预测CDH预后的有效工具。而Patel等^[23]提出早期左心室功能障碍是CDH严重程度的主要影响因素之一，这亦与我们的研究结果一致，ECMO达标组患儿右心增大的发生率和左心室功能不全的发生率明显高于非ECMO达标组，因此早期关注和评估CDH患儿的动态心功能是必要的。

本研究中，ECMO达标组与非ECMO达标组患儿在胎龄及出生体重上比较无统计学意义，可能与多学科联合诊治有关。此外两组患儿术后病死率均大于术前。目前CDH手术修复的最佳时机仍然存在争议，尤其是对于重度、生理状态差的患儿。在ECMO达标组中，患儿因生理状态不稳定、膈肌缺损大或疝入脏器嵌顿而选择了开放手术、胸腔镜中转开放手术，对患儿造成了较大的手术打击，虽然解决了胸腔压迫，但无法逆转肺动脉高压，继而出现多脏器功能衰竭，是术后死亡率高的原因。而在非ECMO达标组死亡患儿中，即使是术前达到生理稳态的患儿，术后仍可能出现持续性低氧血症。在一部分CDH患儿中，出生后12~36 h被认为是“蜜月”期，该阶段的特征是机体暂时保证了足够的气体交换，可以达到血液动力学稳定，但之后仍可能出现进行性呼吸恶化。本中心建议对中重度CDH患儿维持24~48 h呼吸循环功能稳定后及早手术，既可以尽早解除脏器压迫，又可避免因等待时间过长而失去手术机会。对于呼吸循环功能已较稳定而短时间内快速恶化的患儿，应高度警惕是否存在脏器嵌顿的可能，需急诊手术挽救生命。本研究ECMO达标组的死亡率及术前死亡率高于非ECMO达标组，反映了CDH患儿的早期生理状态对于预后的指示作用。

本研究通过多因素回归分析发现，在ECMO达标组CDH患儿中，诊断胎龄＜25周、PaCO₂偏高、OI偏大对于患儿死亡有更高的预测价值，与其他研究结果一致^{[14, 24-25]}。ECMO达标组患儿往往最终死于难以纠正的高碳酸血症和混合型酸中毒、顽固性低氧血症及PPHN，早期病情严重程度与预后密切相关。但本研究为单中心回顾性研究，受限于样本量和部分数据收集不完整，预后因素的分析仍存在一定的局限性，后续将进一步加强新生儿协作网络多学科研究，以指导改善CDH患儿的预后。

综上所述，尽管未使用ECMO，本中心采取产前-产时-产后一体化诊疗模式，优化通气管理和血管活性药物精准个性化使用，所达到的救治效果与ECMO中心相仿。建议ECMO在CDH患儿中的使用应更加谨慎。诊断胎龄＜25周、PaCO₂及OI值偏高是早期ECMO达标组患儿死亡的独立风险因素。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  孟楚怡负责研究的设计、实施和起草文章；文献检索为冯众；王莹、魏延栋、刘超、李景娜、吴涛、张艳霞负责病例数据收集及分析；马立霜负责研究实施，并对文章知识性内容进行审阅