神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是一种起源于交感神经系统的高度异质性实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的6% ~10%^[1]。NB极易发生转移，约70%的NB患者在诊断时已出现转移^[2]。目前，国际上公认的NB治疗风险因素包括年龄、组织学特征、国际神经母细胞瘤危险度分级协作组(International Neuroblastoma Risk Group, INRG)分期、MYCN基因、11q异常和DNA倍体^[3]。低危和中危NB患儿的5年生存率达75% ~98%，而高危NB患儿的生存率不足50%^[4]。儿童、青少年和成人患者的发病率、病理特征、临床表现和预后存在差异，据不完全统计，在所有NB患者中，成人NB占比不足5%，且预后较差^[5]。青少年和成人NB的罕见性导致针对该人群进行系统临床试验的化疗药物或靶向治疗方案相对缺乏，通常参考儿童的治疗方案。本文概述上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科随诊的1例成人NB的诊疗经验，并对青少年和成人NB相关文献进行复习。

患者男，24岁，2021年2月于外院体检时发现腹部肿块，无头痛、心悸、多汗表现，24 h尿液甲氧基肾上腺素(metanephrine, MN)水平正常，甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine, NMN)水平高出正常范围100倍，考虑嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)。2021年3月正电子发射断层显像- 计算机断层显像(positron emission tomography computed tomography, PET/CT)显示右侧肾上腺巨大占位，肿块的18氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG)摄取高于⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT，伴有广泛淋巴结和骨转移。2021年4月于外院手术切除肿瘤，病理结果显示：淋巴结被相当清晰的小至中型圆形细胞巢所取代，细胞核圆形深染，细胞质中量苍白; 广泛出血性和纤维化变性以及局灶性凝固性坏死，免疫染色显示肿瘤细胞为突触素(+)、嗜铬粒蛋白A(+)、GATA3(+)及Ki67增殖指数中等(~25 %)，肿瘤具有一定的增殖活性，存在ScantyS100(+)支持细胞，外观表现为PHEO，MYCN无扩增，故诊断为“转移性PHEO”。二代测序结果提示存在ALK R1275Q突变和ATRX Q1890突变。该患者至本院就诊时，考虑其为成人发病，腹部肿瘤伴有淋巴结和骨转移，且存在ALK基因突变，因此对患者的病理诊断提出质疑。经北京协和医院和香港养和医院反复病理复核，最终病理诊断为NB, 原发部位为右侧肾上腺，浸润部位包括淋巴结、骨。

该患者为成人NB病例，病初即发生淋巴结和骨转移，且存在ALK R1275Q突变，首先选用ALK抑制剂劳拉替尼治疗。1个月后复查PET/CT显示：右肾上腺肿瘤术后和小分子靶向药物治疗后改变，骨骼弥漫转移，较2021年3月⁶⁸Ga DOTATATE PET/CT比较，病灶摄取减低，但病灶数量明显增多，未见颅内转移。继续口服劳拉替尼3个月后，患者接受了¹²³I-间碘苄基胍(¹²³I-metaiodobenzylguanidine, ¹²³I-MIBG)检查，显示右肾上腺NB术后多发骨骼病灶¹²³I-MIBG代谢稍增高，考虑为转移灶治疗后，但部分转移灶仍具有轻度活性，Curie评分9分。2022年1月复查右肾上腺肿瘤术后和小分子靶向药物治疗后PET/CT，与2021年9月PET/CT图像比较：骨骼放射性摄取较前显著减低，考虑治疗后活性受抑制，整体较前好转，双侧锁骨病灶活性残留，两侧肾上腺区及腹膜后多发高密度影，未见⁶⁸Ga DOTATATE明显摄取，较前体积缩小; 脑显像未见明显异常。2022年4月PET/CT未见FDG高摄取肿瘤。口服劳拉替尼8个月，评估治疗有效。主要不良反应：体重较治疗前增加约10%。2022年6月复查PET/CT显示骨盆有轻度标准摄取值(standardized uptake value, SUV)摄取，考虑复发和可能出现劳拉替尼耐药。患者于2022年7月开始接受针对GD2靶点的Hu3F8免疫治疗，经两轮治疗后再次进行¹²³I-MIBG评估，Curie评分降至5分，骨盆和骨髓结果均为阴性。共完成五轮3F8治疗后复查¹²³I-MIBG，提示髋臼左后柱/坐骨、L3右侧横突新发MIBG代谢活跃病灶; 右侧肾上腺剩余部分伴钙化软组织; 腹膜后和盆腔淋巴结部分钙化，未见脑部转移; Curie评分6分。为进一步治疗，2022年12月采集患者干细胞，PET/CT检查显示骨盆点SUV8.9分，怀疑骨髓转移，骨髓穿刺结果为阴性。2023年1月起接受小剂量化疗(伊立替康和环磷酰胺)及GD2单抗14.18免疫治疗，同步予以14次质子放疗。2023年2月¹²³I-MIBG检查结果显示L2和L5摄取增加，且骶骨病变摄取增加，但放疗点摄取减少，Curie评分仍为6分。目前该患者正接受GD2免疫维持治疗，同时口服劳拉替尼，病情稳定。

通过查阅门诊电子病历系统和邮件随访本例患者目前治疗情况和生存状态，随访时间截至2023年3月。本研究已通过上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准(XHEC-D-2023-119)。

检索中国知网、万方、PubMed等数据库。检索关键词：青少年和成人神经母细胞瘤(adolescent and adult neuroblastoma); 检索截止日期为2021年12月。文献纳入标准：①关于青少年和成人NB的个案报道或病例报道; ②年龄14岁及以上。排除标准：①原发颅内NB病例; ②无法获得详细临床资料的文献。

共纳入69篇文献报道142例青少年和成人NB患者(表 1)，其中男62例，女80例; 平均诊断年龄26.5岁。82例(57.8%)患者肿瘤原发部位在腹部; 67例(47.2%)患者发生远处转移; 仅有局部病变的患者5年生存率为64.4%，而发生转移的患者5年生存率仅15.7%;142例患者中，139例接受了治疗，3例放弃治疗，治疗的139例患者中仅3例进行了靶向治疗，其中2例使用抗GD2免疫治疗，1例使用ALK突变抑制剂克唑替尼靶向治疗。最终，接受抗GD2免疫治疗的患者存活，而接受克唑替尼治疗的患者因病情进展死亡。中位随访时间21.5个月，总体生存率为41.6%。

表 1 Table 1

表 1 142例青少年和成人NB患者临床资料 Table 1 Clinical data of 142 adolescent and adult patients with NB

表 1 142例青少年和成人NB患者临床资料 Table 1 Clinical data of 142 adolescent and adult patients with NB 变量 分类 人数[例(%)] 性别 男 62(43.6) 女 80(56.4) 诊断年龄(岁) 15~29 82(57.8) 30~44 38(26.8) 45~59 13(9.1) ≥60 9(6.3) 病理分型 NB 124(89.4) GNB 13(9.2) GNBn 3(2.1) GN 2(1.4) 原发部位 颈部 2(1.4) 胸部 27(19.1) 腹部 82(57.8) 盆腔 22(15.5) 骨 7(4.9) 其他 2(1.4) 转移 有 67(47.2) 无 75(52.8) MYCN突变 正常 30(21.2) 扩增 6(4.2) 注 NB：神经母细胞瘤; GNB：节细胞神经母细胞瘤; GNBn：结节型节细胞神经母细胞瘤; GN：节细胞神经瘤

1905年H.Küster报告了首例成人NB病例，此后仅有400多例青少年和成人NB病例报告。通过SEER数据库(Surveillance, Epidemiology and End Results)提取1973—2002年经病理检查确诊为原发性NB病例的流行病学和人群特征数据发现，儿童NB患者的5年总体生存率为85%，而成人NB患者仅36%^[6-8]。由于青少年和成人NB的罕见性，对其自然病史知之甚少，目前临床试验主要集中在儿童NB患者中^[9]。

对于青少年及成人而言，原发于肾上腺区的NB需与PHEO相鉴别。NB通常发生于儿童，表现为腹部肿块、腹痛、骨痛等症状，甚至可能出现运动或感觉异常。PHEO常见于成人，典型症状包括阵发性高血压、心悸、多汗和头痛等，还可能伴随胃肠道症状、体重减轻和多尿。病理学上，NB通常表现为未分化或部分分化的肿瘤，细胞密集排列，核浆比高，并表达神经源性标志物。PHEO则多见成熟的嗜铬细胞，细胞排列较松散，胞浆丰富，核浆比较低，并表达嗜铬细胞特异性标志物。分子生物学上，NB除常见的MYCN基因扩增外，还常见ALK、PHOX2B、TH等基因异常，而PHEO常见的基因突变为VHL、RET和SDH，几乎不发生ALK基因突变。影像学上，NB常伴有钙化现象，而PHEO则偶尔出现，且NB更易显示包绕、侵袭和浸润等影像学特征，这在PHEO中较为罕见^[10]。本病例初步诊断为PHEO，但通过进一步分析发现患者有广泛的淋巴结和骨转移，这在PHEO中较为罕见，通常提示疾病进展和恶化。通过二代测序发现ALK基因突变，重新多次复核病理，最终确诊为NB。鉴别诊断的准确性对于制定合适的治疗方案和预后评估非常重要。

NB主要发生在儿童群体中。超过95%的NB发生在10岁之前，而10~20岁人群NB发病率为1/ 100 000，20岁以上NB发病率仅0.3/1 000 000^{[5, 11-12]}。青少年和成人NB的生存率明显低于儿童NB。核医学技术在NB评估中扮演着重要角色。¹⁸F-FDG PET/CT是通过注射放射性标记的葡萄糖分子，评估肿瘤的活动性和代谢活性; MIBG显像则利用放射性碘标记的化合物，检测NB细胞中儿茶酚胺转运体的表达情况^[13]; ⁶⁸Ga-DOTATATE是利用正电子发射剂量测定技术，检测NB相关生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)的表达情况。177Lu-DOTATATE是一种放射性核素疗法，可用于治疗NB; 质子和重离子治疗则利用质子或重离子的特殊性质，将放射线精确引导到肿瘤组织中，最大限度地减少其对周围正常组织的伤害^[14]。具体治疗方案和应用因患者个体差异和疾病阶段有所不同。核医学在青少年和成人NB的治疗和应用方面仍在不断发展和研究中。

针对ALK的抑制剂在儿童NB治疗中取得了一定的成功，但成人NB患者往往出现耐药性，导致治疗效果不佳。劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，能够抑制对现有ALK抑制剂产生抗药性的ALK突变体。劳拉替尼在ALK驱动的NB临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性，特别是对难治性ALK变异体(F1174L和F1245C)具有显著作用^[15]。劳拉替尼的抗肿瘤剂量仅为克唑替尼的1/30~1/10，研究显示ALK R1275Q突变对克唑替尼耐药但对劳拉替尼敏感。一期临床研究显示，劳拉替尼在复发或难治性ALK突变的NB患者中是安全可耐受的。常见的不良事件包括高三酰甘油血症、高胆固醇血症和体重增加^[16]。神经行为不良事件主要发生在成人患者中，可以通过调整剂量减轻症状。本例患者存在ALK R1275Q突变，治疗初期就开始使用劳拉替尼，效果良好，不良反应主要表现为体重增加，治疗1年后出现劳拉替尼耐药。由于肿瘤耐药的发生导致治疗效果不佳，因此提出了多靶点治疗策略，其中包括对其他潜在靶点的探索，如PI3K/AKT信号通路。同时，有必要开展青少年和成人NB的临床研究，评估新药物和治疗策略的疗效与安全性，以期开辟青少年和成人NB治疗的新途径。

GD2是一种在NB细胞中高度表达的抗原，靶向GD2的单克隆抗体已显示出对复发或难治性高危患者的显著疗效，使患者的5年生存率达50% ~60%。目前已有嵌合抗体和人源抗体用于GD2单抗治疗，2015年美国食品药品管理局将抗GD2免疫治疗纳入了高危NB的标准治疗方案^[17]。对于儿童高危NB，抗GD2免疫治疗目前被认为是标准的治疗方法之一，而在成人NB治疗中鲜有报道。抗GD2抗体治疗可能是一种对于难治性疾病的有效选择。但是因长期生存率较低，成人NB的治疗仍面临挑战。本例患者在初始抗GD2治疗后疗效明显，但仍然复发，因此寻找新的治疗手段非常关键。与单克隆抗体药物相比，抗癌疫苗是一种新兴的治疗方法，通过刺激机体产生特异性免疫反应来对抗癌细胞。抗癌疫苗产生的多克隆抗体具有相互合作的优势，并且能够持续诱导抗体产生。一项二期临床研究显示，GD2/GD3疫苗联合β-葡聚糖治疗能够诱导高危NB患者产生持久有效的抗体反应，且安全性良好^[18]。然而，还需要更严谨的临床随机对照研究来验证GD2疫苗治疗高危NB的有效性。

总之，青少年和成人NB的治疗面临着诊断延迟、预后不佳、治疗选择有限和个体化需求等多方面的挑战。针对该疾病的治疗策略仍处于不断探索和发展的阶段。通过分子分析和基因组学研究寻找成人NB的新靶点，以开发更有效的治疗方法，制定个体化方案，可改善治疗效果，提高生存率。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  袁晓军负责研究设计与酝酿，并对文章知识性内容进行审阅和指导，张鑫实施和撰写文章; 张鑫，金倩涯进行病例数据收集及分析