2023, Vol. 22
神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是一种常见的儿童颅外恶性实体肿瘤，通常起源于交感神经节细胞。儿童NB的发病率为1/100 000~2/100 000。NB的预后受患儿年龄、疾病分期和分子遗传学等因素影响，高危患儿的5年生存率只有40%左右[1]。传统的治疗方法(如化疗、手术和放疗)可以控制部分NB的进展，然而并不能达到治愈目的。由于NB成分复杂、恶性程度高、治疗难度大以及复发率高，寻找新的有效治疗方法对于NB患儿的治愈和生活质量改善具有重要意义[2]。因此，笔者就当前靶向治疗NB的研究进展进行综述，为NB的治疗提供新策略。
一、NB靶向治疗的靶点有关NB发病的分子机制研究表明，NB的发生发展与多个基因的异常表达、突变、重排等因素有关[2]。近年来，靶向治疗作为一种新的治疗方法受到了越来越多的关注。靶向治疗是一种利用小分子靶向药物或单克隆抗体等特异性药物干扰或阻断肿瘤细胞的信号转导途径、代谢途径和增殖途径的治疗方法。与传统的化疗药物相比，靶向药物具有更高的特异性和较少的不良反应。目前，许多分子标志物已被确定为儿童NB的潜在治疗靶点，如MYCN、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、神经节苷脂2(ganglioside 2, GD2)等。其中MYCN是NB最常见的异常表达基因，该基因的扩增与NB的高度恶性、预后不良密切相关[3]。MYCN是一个很有前途的治疗靶点，目前已经探索出了一些针对MYCN的治疗方法，如核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)干扰、小分子抑制剂等。ALK基因的异常激活也与NB的发生发展有关，其突变、扩增或融合与NB的预后密切相关。ALK是一种酪氨酸激酶，它在儿童NB中存在异常表达，是一种有发展前景的治疗靶点[4]。目前，已经研制出了针对ALK的小分子抑制剂，如克唑替尼(Crizotinib)和劳拉替尼(Lorlatinib)等。GD2是一种存在于细胞膜外的糖脂，通常是非免疫原性的。出生前，GD2在神经和间充质干细胞上表达，而出生后在正常组织上的表达仅限于外周神经元、中枢神经系统和皮肤黑色素细胞。除NB外，GD2还在多种胚胎性肿瘤中表达，包括视网膜母细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。它广泛表达于儿童NB细胞表面，而且表现出高度特异性[5]。目前，已有一些针对GD2的单克隆抗体疗法被发现，如地努妥昔单抗(Dinutuximab)和hu14.18-IL2等[6]。嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)是采集患者自身的T细胞，利用T细胞工程技术，将T细胞表面的抗原受体(T cell receptor, TCR)进行基因改造，使其能够识别和攻击肿瘤细胞; 在临床治疗上，CAR-T通过静脉注射的方式输入患者体内，从而攻击NB。此外，PTPN11、ATRX等多个基因的异常表达、突变也与NB的发生、发展有关[7]。
二、靶向治疗的研究进展 ((一)) 单克隆抗体疗法1. 针对GD2的单克隆抗体GD2单克隆抗体 疗法是当前研究较为广泛的靶向治疗方法之一。地努妥昔单抗是第一个被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的GD2单克隆抗体，在多项临床试验中已被证实有效。它通过结合GD2表面抗原，利用抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)和补体介导的细胞毒性(complement mediated cytotoxicity, CMC)来攻击肿瘤细胞[8]。一项针对高危NB患者的三期临床试验显示，接受地努妥昔单抗治疗的患者5年无事件生存(event-free survival, EFS)率为(56.6±4.7)%，而对照组EFS率为(46.1±5.1)%。地努妥昔单抗组5年总体生存(overall survival, OS)率为(73.2±4.2)%，对照组OS率为(56.6±5.1)%，说明地努妥昔单抗可显著延长患者的生存期[9]。另一项二期临床试验也发现，采用地努妥昔单抗联合伊立替康- 替莫唑胺治疗复发或难治性NB患者，23%的患者得到部分缓解，29%完全缓解，表现出显著的抗肿瘤活性，改善了患者的生存率[10]。除了地努妥昔单抗之外，还有其他的GD2单克隆抗体疗法正在研究中。hu14.18-IL2是一种将IL-2与人源化的14.18单克隆抗体结合的融合蛋白，能够增强自然杀伤细胞对表达GD2的肿瘤细胞的杀伤效果。美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)通过对复发性或难治性NB患者静脉给予hu14.18-IL2的二期临床试验研究发现，肿瘤完全缓解率达21.7%[11]。
2. 抗血管增生的单克隆抗体 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成过程中的重要调节因子。NB诱导的VEGF分泌以旁分泌和自分泌两种方式发挥作用，允许肿瘤的扩张和生长。在体外和体内试验中，使用抗VEGF药物治疗NB显示抗肿瘤活性，同时降低肿瘤血管密度、减少瘤内血管数量[12]。Bevacizumab是一种抗VEGF单克隆抗体，已被应用于多项临床试验中，疗效显著。一项针对儿童NB的二期临床试验发现，Bevacizumab联合化疗药物可使患者的中位生存期延长至20个月以上[13]。血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)及其受体在肿瘤血管生成过程中亦起到重要作用。伊马替尼是一种PDGF受体抑制剂，通过抑制KIT(KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase, KIT)表达和PDGF受体磷酸化，诱导NB细胞程序性死亡。二期临床试验表明，伊马替尼治疗难治性或复发性NB患者，可使21%的患者完全缓解，8%的患者部分缓解[14]。
((二)) 小分子治疗方法1. 针对MYCN扩增的治疗 MYCN异常扩增是导致NB的高危因素。因此，MYCN被认为是治疗神经细胞瘤药物开发的重要靶点。溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extra-terminal domain, BET)家族蛋白通过识别组蛋白和非组蛋白(包括转录因子)的乙酰化，从而调控多种原癌基因的表达。BET蛋白抑制剂的主要作用机制是阻止BET蛋白与染色质上的乙酰化组蛋白结合，从而抑制MYCN的转录活性[15]。目前，阻断BET蛋白已成为治疗NB中MYCN扩增的重要方法。溴结构域和超末端结构域抑制剂(bromodomain and extra-terminal domain inhibitor，JQ1)是首个开发的BET抑制剂，通过抑制BRD4结构域与组蛋白乙酰赖氨酸的结合，可以有效抑制NB中MYCN的表达[16]。动物研究表明，JQ1与抗PD-1协同作用产生了显著的抗肿瘤作用，原理是JQ1通过上调PD-1激活CD8+ T细胞的作用，使得CD4+ PD-1+和CD8+PD-1+显著增加，使高危NB小鼠肿瘤体积显著减小，为治疗高危儿童NB临床试验建立了基础[17]。
Aurora-A-激酶是一个重要的调节细胞有丝分裂过程的激酶，在儿童NB中过度表达，导致异常的多极性有丝分裂，促进肿瘤的生长和扩散。Aurora-A-激酶抑制剂的药理作用在体外和体内对NB细胞具有细胞毒性，下调Aurora-A-激酶可以使得NB对化疗药物更为敏感。一项一期临床试验显示，使用Aurora-A-激酶抑制剂联合伊立替康和替莫唑胺治疗复发或难治性NB的总体缓解率为31.8%，使用最大耐受量可以使NB缓解率达到50%，2年EFS率为52.4%[18]。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是正常和恶性细胞中基因表达的关键调节因子，通过赖氨酸去乙酰化的翻译后组蛋白修饰来抑制转录[19]。研究显示，HDACs是正常和恶性细胞中基因表达的关键调节因子，通过赖氨酸去乙酰化的翻译后组蛋白修饰来抑制转录。HDAC抑制剂能产生广泛的抗肿瘤作用，包括细胞周期阻滞、分化、凋亡和抗血管生成作用，对正常细胞毒性低。HDAC抑制剂包括伏立诺他和帕比司他，可以抑制MYCN转录。在NB小鼠实验中，两者的联合使用减小了肿瘤体积，延长了NB小鼠的生存时间[20]。在另一项动物试验中，小鼠随机接受5 mg/kg的帕比司他或安慰剂，其中接受安慰剂的MYCN纯合表达转基因小鼠很快死于NB，而使用帕比司他治疗3周的小鼠在整个治疗窗口期均无肿瘤，显著延长了小鼠的中位生存时间，为临床前研究提供了基础[21]。此外，还有其他的治疗手段正在研究过程中。例如，RNA干扰技术被用于针对MYCN基因进行基因沉默，从而抑制NB细胞的生长和增殖[22]。
2. 针对ALK的治疗 ALK基因的异常激活也与NB的发生、发展有关，约14%的高风险NB中存在点突变，在出生后健康组织中低表达或不表达，而在NB复发时ALK突变的频率增加，是一个理想的治疗靶点，野生型和突变型ALK已被证明可诱导NB的转录[23]。ALK可激活多种信号通路，如PI3K-AKT、CRKL-C3G、MEKK2/3-MEK5-ERK5、JAK-STAT和MAPK通路。不同的ALK融合蛋白可以介导不同的信号输出，这取决于亚细胞定位和蛋白稳定性等特性[24]。最常用的ALK小分子抑制剂为克唑替尼、色瑞替尼和劳拉替尼等，这些抑制剂主要通过抑制ALK酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。ALK阳性的儿童NB患者对于ALK抑制剂的治疗反应优于ALK阴性的儿童NB患者。克唑替尼是第一个获得FDA批准用于治疗ALK突变的抑制剂，使用克唑替尼能够显著提高患儿的生存率。克唑替尼对于ALK突变阳性的NB患者，能够显著提高患者的生存率和疾病控制率，同时能够减少患者治疗过程中的不良反应[25]。研究显示，复发或难治性ALK阳性NB患者接受克唑替尼治疗后，客观缓解率为15%[26]。色瑞替尼是第二代ALK抑制剂，可以有效抑制ALK、ROS1和KIT等多种靶向蛋白的活性，且对于克唑替尼治疗失败的ALK突变患者具有一定的治疗效果[27]。色瑞替尼治疗ALK阳性的NB患者的一期临床试验结果表明，肿瘤患者总体缓解率为20%，且安全性良好[28]。劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，是一种口服的多靶点ALK抑制剂，能够抑制包括ALK的多种突变体、ROS1和EGFR在内的多个靶点。临床研究表明，劳拉替尼治疗ALK融合阳性的非小细胞肺癌患者具有较好的治疗效果，并且能够克服其他ALK抑制剂的耐药性[29]。
目前，劳拉替尼治疗儿童NB的临床试验正在进行中。洛普替尼和恩沙替尼都是可口服的ALK抑制剂，能够抑制包括ALK等多种突变体在内的多个靶点。洛普替尼对于ALK融合阳性的患者具有较好的治疗效果，并且相对其他ALK抑制剂能减少耐药性产生[27]。动能实验结果显示，洛普替尼和恩沙替尼对儿童NB有显著疗效，在单药使用中，洛普替尼(洛普替尼和对照组中位肿瘤体积变化分别为14%和149%)和恩沙替尼(恩沙替尼和对照组中位肿瘤体积变化分别为73%和149%)均有显著的疗效。在EFS方面，洛普替尼或恩沙替尼治疗儿童NB均有显著的生存优势，而洛普替尼效果更佳[30]。
3. 针对信号转导通路的治疗 针对信号转导通路的治疗通过影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生物学过程，从而达到治疗肿瘤的目的。目前，针对儿童NB的信号转导通路治疗研究主要集中在PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路。PI3K/AKT/mTOR通路是细胞生长和增殖的重要信号通路，在儿童NB中扮演着重要角色。针对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂已经在临床前研究中显示出了良好的抗肿瘤效果，如mTOR抑制剂雷帕霉素和其衍生物依维莫司已被证明可以抑制儿童NB的生长和扩散。一项一期临床试验显示，14例NB患者口服雷帕霉素后，1例出现部分缓解，3例病情稳定超过3个月，且显示出了良好的安全性和耐受性[31]。此外，一些新型的PI3K抑制剂和AKT抑制剂也在研究之中，这些抑制剂具有更好的特异性和选择性，可以更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散[32]。其中PI3K抑制剂CUDC-907的体外实验表明，其通过抑制PI3K/AKT信号通路和HDAC功能，进而抑制NB增殖和集落生长，诱导细胞凋亡，从而显著抑制NB肿瘤的生长，为治疗NB提供了一种新的思路[33]。RAS-MAPK信号通路是NB中一个重要的靶点。这个信号通路在NB的发病和转移中起着重要作用，因此针对该信号通路的靶向治疗也备受关注。目前有多种RAS-MAPK信号通路的靶向药物正在开发中，包括MEK抑制剂和ERK抑制剂等[34]。
另一个重要的信号转导通路是MAPK/ERK通路，阿帕替尼(Apatinib)是一种新型的血管内皮生长因子受体-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)酪氨酸激酶抑制剂，它作用于VEGFR2信号通路的下游，通过PI3K/AKT/mTOR, STAT3/Bcl-2或MAPK/ERK信号通路诱导NB细胞凋亡和自噬[35]。
4. 其他小分子治疗 除了MYCN和ALK外，还有多个基因的异常表达、突变等也与NB的发生发展有关。因此，针对这些基因的靶向治疗也成为了一种新的治疗研究方向。例如，TP53是一个肿瘤抑制基因，其异常表达与NB的发生发展密切相关[36]。还有一些基因如PTEN、BCL2等也与NB的发生发展有关，故针对这些基因的靶向治疗也成为了当前研究的热点之一[37-38]。
((三)) 表观遗传学治疗方法DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)抑制剂是一种可以抑制DNA甲基化修饰的药物。在儿童NB治疗中，DNMT抑制剂已经显示出潜在的治疗效果，可以通过改变细胞的表观遗传修饰来抑制肿瘤生长[39]。此外，使用DNMT抑制剂5-甲基-2'-脱氧胞苷已经被证实可以抑制儿童神经母细胞瘤的生长和扩散，并且可以增强化疗药物的细胞毒作用，为DNMT抑制剂进入临床提供了基础[40]。
miRNA是一种小的非编码RNA，可以通过结合靶基因的3'非编码区域来调节基因表达。在儿童NB治疗中，miRNA已经显示出具有潜在的治疗效果。据报道，使用miR-34a可以抑制NB细胞的增殖、迁移和侵袭[41]。目前的研究主要集中在体外和动物模型研究中，虽然一些miRNA已经显示出潜在的治疗效果，但是在临床前和临床试验中的应用还需要更多的研究进一步验证。
CRISPR-Cas9技术是一种新的基因编辑技术，可以通过精确切割基因序列来实现基因的修饰。近年来，CRISPR-Cas9技术已经被应用于儿童NB治疗中，可以通过精确地靶向肿瘤相关基因的突变或基因沉默来抑制肿瘤的生长和扩散。一项动物实验结果显示，使用CRISPR-Cas9技术靶向MYCN基因可以有效地抑制NB的增殖和转移[42]。
((四)) 免疫治疗方法CAR-T细胞治疗是一种新兴的免疫治疗策略，已经被证实能够识别和杀死NB细胞。目前，CAR-T细胞治疗是针对NB表面抗原GD2进行设计。经过基因工程改造的CAR-T细胞包含了GD2特异性单链抗体结构域，可实现对GD2阳性肿瘤细胞的识别和杀伤作用。从而有效治疗NB，改善患者的生存率和治疗效果。一项针对19例高危NB患者使用GD2-CAR-T细胞治疗的研究显示，8例病情稳定，3例获得了完全缓解。这些患者CAR-T细胞在体内持续存在时长可达192周，这可能与更长的生存时间相关[43]。
除了GD2-CAR-T细胞治疗，还有其他的CAR-T细胞治疗方法，如针对B7-H3、L1CAM等抗原的CAR-T细胞。虽然目前还没有在NB患者中使用抗B7-H3-药物偶联物的临床试验，但动物实验表明，使用针对B7-H3的CAR-T细胞治疗，可以有效杀死NB细胞，总体缓解率达91.5%[44]。
三、靶向治疗面临的挑战靶向治疗仍面临着许多难点和挑战。首先，NB具有高度异质性，不同的肿瘤细胞可能有不同的分子特征和信号通路，因此需要针对不同的亚型和亚群进行靶向治疗。其次，肿瘤细胞可能对靶向药物耐药。许多研究表明，肿瘤细胞可能会逐渐适应耐受靶向治疗，导致治疗效果下降[45]。因此，需要继续研究肿瘤细胞的耐药机制，并寻找新的治疗方法。最后，靶向治疗存在一定的安全性问题。某些靶向药物可能会引起严重不良反应，需要严格监测和管理。
综上所述，靶向治疗是目前很有发展前景的一种NB治疗方法。目前，通过研究NB的分子机制和信号通路，已经开发出了一系列靶向治疗药物，并在动物和临床试验中取得了一定的成果。今后需要继续深入研究，开发更多的靶向药物，并探索将靶向治疗与其他治疗方法联合应用，提高NB的治疗效果和生存率，相信将来会有更多的靶向治疗药物得到研发，并且在临床上得到应用。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 董琦负责文章的设计与观点梳理; 龙俊汕攒写了这篇文章; 张京参与这篇文章的观点梳理并对内容进行审阅; 苏小霞负责查阅文献并对内容进行修改
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