近年来，随着包含基因组学、蛋白质组学、生物信息技术和分子流行病学大数据的精准医学飞速发展，影响肿瘤发生、发展和预后的儿童肿瘤分子生物学特性被不断发现，许多传统的儿童肿瘤诊疗手段也深受其影响而不断被更新。随着基因检测技术的发展和普及，依靠基因检测结果预测、诊断儿童肿瘤，并选择个体化治疗方案和评估儿童肿瘤预后也逐步进入临床一线。

以精准医学为标志的肿瘤诊疗进入了一个新的历史阶段，旨在借助精准医学相关技术获得精准诊疗，以最小的毒副作用达到最佳的疗效。本文针对神经营养因子受体酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合靶点及其靶向药物的临床研究进展进行论述。

一、儿童肿瘤精准靶向治疗的困境

肿瘤学是受精准医学发展影响最大的领域之一，近年来大量与肿瘤发生、发展相关的基因被发现，相关靶向药物被研发并迅速进入临床，使许多晚期肿瘤患者的生存率和生活质量得到显著提高。但相比于成人肿瘤，儿童恶性实体肿瘤靶向药物的研究进展显著滞后。2019—2022年我国获批注册上市的众多抗肿瘤靶向药物中，涉及儿童恶性实体肿瘤的仅有2种。因此，在精准医学飞速发展的今天，儿童恶性实体肿瘤治疗面临一个非常尴尬的处境，临床可供选择的儿童恶性实体肿瘤靶向药物严重缺乏。已知儿童肿瘤与成人肿瘤具有不同的分子生物学特征，儿童肿瘤多数为胚胎性肿瘤，来自于发育未成熟的组织细胞。最近的研究对许多常见儿童恶性肿瘤的基因组特征进行了描述，发现儿童恶性肿瘤具有某些成人肿瘤中罕见的基因改变，而许多基因改变尚无有效的分子靶向药物^[1-2]。另外，也发现某些儿童恶性肿瘤虽与成人肿瘤具有相同的基因组改变和基因突变特征，并已有相关的分子靶向治疗药物存在。但仅5% ~10%的儿童恶性肿瘤经过药物临床试验证实其基因组改变是否对已有靶向药物具有良好的应答反应^[3-4]。由于儿童肿瘤自身生物学特点及其肿瘤的异质性，即使与成人的某些肿瘤具有相同的基因靶点改变，但其对相应药物仍可出现不同的应答反应。目前我国儿童肿瘤临床用药大多依据成人获得的临床试验结果推算而来，或参照国外相关研究获得的临床经验，科学性不强。因此，积极开展针对儿童抗肿瘤药物的临床试验，以取得我国儿童肿瘤对相应靶向药物应答反应的真实数据显得尤为迫切。

二、备受关注的泛肿瘤驱动基因——NTRK基因融合

在目前众多靶向药物的有效靶点中，一些基因靶点也在某些儿童恶性肿瘤中被检出，并被证实与肿瘤的发生、发展相关。其中原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼因对NTRK基因融合阳性表达的成人和儿童晚期肿瘤有较好的临床有效性和安全性而受到热捧，并被认为是一些肿瘤的驱动基因，NTRK融合基因也因此成为“明星”基因。TRK家族的TRK A、TRK B、TRK C分别由NTRK 1、NTRK 2、NTRK 3编码，并参与神经系统的生长发育。TRK蛋白与细胞增殖、分化、代谢和凋亡等密切相关。TRK受体的改变由NTRK基因融合介导，可导致肿瘤细胞的失控生长^[5]。由于NTRK基因融合因在四十多种不同瘤种中被检出而被称为“泛肿瘤基因”。在成人和儿童的常见肿瘤中，NTRK基因融合的发生率较低，因此被列入“罕见基因”，但在某些少见瘤种中却呈现较高的阳性率。1982年，Pulciani等^[6]在结肠癌中首次发现了NTRK-TPM3基因融合，Martin-Zanca等^[7]于1986年证实了这一发现。2013年，Vaishnavi等^[8]首先在成人非小细胞肺癌中发现了NTRK1基因重排。2020年，Forsythe等^[9]系统分析了1987—2020年间发表的NTRK基因融合检出率相关文献，发现在一些少见的肿瘤(如成人的分泌型乳腺癌、分泌型唾液腺癌以及儿童的先天性中胚层肾瘤、婴儿型纤维肉瘤、乳头状甲状腺癌)中，NTRK基因融合的检出率为12% ~92.8%不等; 而儿童相对较为常见的软组织肉瘤中，NTRK基因融合的检出率仅1.27%^[10]。在多数常见的儿童恶性实体肿瘤中，NTRK基因融合的检出率更低，在成人和儿童肿瘤中的总发生率不足0.5%。

我国尚无确切的不同种类肿瘤NTRK基因融合检出率的报告，基于此，2021年6月在上海建立了中国首个泛肿瘤罕见靶点诊疗联盟，希望收集中国罕见肿瘤靶点信息，为医患双方搭建泛肿瘤罕见靶点平台并提供服务。中国专家组于2022年8月在国际上发表了《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》，该共识强力推荐对所有晚期儿童实体瘤患者行NTRK基因融合检测，并根据不同种类肿瘤的特性采取不同的检测策略; 对于晚期儿童肿瘤患者，推荐于标准治疗前或治疗期间行NTRK基因融合检测; 对于NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者，应在行新辅助治疗前予NTRK基因融合检测^[11]。尽管NTRK基因融合在肿瘤患者中少见，但因其靶向药物进入临床，并极大地改善了存在NTRK基因融合阳性肿瘤患者的治疗效果，因而使TRK抑制剂的研发成为一个活跃的领域^[12-13]。

三、走向临床的TRK抑制剂：拉罗替尼和恩曲替尼

拉罗替尼和恩曲替尼是第一代TRK抑制剂，具有抗TRK A、TRK B和TRK C的活性。通过抑制TRK受体活性降低NTRK基因融合阳性肿瘤细胞的增殖率和存活率，从而发挥抗肿瘤作用。恩曲替尼对c-ros原癌基因(ROS proto-oncogene 1)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)也具有活性，以上两种药物已被批准用于具有NTRK基因融合阳性的成人和儿童实体瘤患者(包括晚期患者、无其他有效疗法的复发患者)。2018年, Drilon等^[14]报告了三项评估局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性的实体瘤患者对拉罗替尼应答反应临床试验的联合结果(包括以儿童为研究对象的临床试验)，该结果促进了美国食品药品监督管理局加速批准该药上市^[15]。2019年, Doebele等^[16]也发表了三项NTRK基因融合阳性的局部晚期和转移性癌症患者对恩曲替尼治疗效果相关临床试验的联合结果(包括以儿童为研究对象的临床试验)，也促成了美国FDA加速批准恩曲替尼上市^[17]。中国国家药品监督管理局也分别于2022年4月和2022年7月将拉罗替尼、恩曲替尼列入优先审评并获批上市。Drilon等^[14]在一项以儿童为研究对象的临床研究中发现，拉罗替尼对涉及17种不同类型TRK融合蛋白阳性的肿瘤均有效，总有效率为75%，未见任何与药物相关的严重不良反应，对于任何年龄或瘤种的患儿，拉罗替尼对TRK融合阳性的肿瘤均具有显著持久的抗肿瘤活性，由于其不限肿瘤种类的特性而被称为“泛肿瘤靶向药”。Laetsch等^[18]报道了一项应用拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性儿童晚期实体瘤的临床多中心一期研究结果，发现在NTRK基因融合阳性的肿瘤患儿中，客观缓解率(objective response rate, ORR)为93%，而无NTRK基因融合阳性表达的肿瘤患儿ORR为0%，提示在NTRK基因融合阳性的儿童肿瘤患者中，拉罗替尼显示出显著的抗肿瘤活性。Doebele等^[16]也报告了恩曲替尼在NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者(包括儿童患者)中的治疗效果，客观有效率为57%，完全缓解率为7%。

近年来，已有较多关于拉罗替尼和恩曲替尼在各类NTRK基因融合阳性肿瘤中的疗效报告，其安全性和有效性获得高度认可。笔者有幸参与一项评估恩曲替尼对NTRK基因融合阳性的儿童晚期实体瘤疗效的国际多中心临床研究，本中心所有入组肿瘤病例用药数日后对药物应答反应均强烈，瘤体均明显缩小，用药2个月后的首次评估结果均呈部分缓解(partial response, PR)或完全缓解(complete response, CR)，并在用药期间保持PR和CR状态。目前用药时间最长者已有2年，且用药方便，仅需每日口服一次，暂未出现因药物本身导致的严重不良事件。虽然拉罗替尼和恩曲替尼已分别在我国获批上市，但尚缺乏在儿童患者中的临床用药经验，亟待用药规范或指南的制定。由于NTRK基因融合的低检出率和基因检测的高费用，因此开展合理有效的筛查和检测，以提高靶点检出率，使更多患儿从中获益，值得临床和研究者关注。

四、展望

目前，虽然拉罗替尼和恩曲替尼仅常规作为单剂药物用于NTRK基因融合阳性的晚期肿瘤，但已有将拉罗替尼作为联合用药的治疗报告，并有将拉罗替尼作为恶性肿瘤一线治疗药物和新辅助治疗用药的建议^[19-21]。提示随着抗肿瘤靶向药物临床应用的深入，可能传统的肿瘤治疗理念将会出现重大改变。由于拉罗替尼和恩曲替尼两药进入临床应用时间尚短，是否会像其他靶向药物一样在治疗过程中出现耐药尚不清楚。但新一代的TRK抑制剂已在研发之中，如赛利替尼(selitrectinib)和瑞波替尼(repotretinib)已进入临床试验阶段^[22-23]。以拉罗替尼和恩曲替尼为代表的TRK抑制剂在临床应用的成功，标志着“泛肿瘤靶向药物”已逐步进入临床，也为有效提升儿童晚期恶性实体肿瘤的生存率带来了希望。

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