儿童特发性心肌病(idiopathic cardiomyopathy, ICM)是一类罕见病，临床表型包括扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy, RCM)、致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, AVC)等，一般都与遗传因素有关。ICM属于以心肌病变为主要表现的特殊类型先天性心脏病，可伴或不伴心脏结构或大血管位置异常。儿童特别是婴幼儿ICM表现不典型，误诊率高，往往进展至终末期心力衰竭后症状明显才能被确诊，患儿确诊后短期内即需接受心脏移植，部分患儿因不能及时接受移植或无移植适应证而死亡^[1]。在儿童心力衰竭的治疗中，其他病因导致的心力衰竭往往有较为成熟有效的治疗方法，对于先天性心脏病导致的心力衰竭，可以通过手术矫正解剖畸形，恢复正常的血流动力学，从而逐渐恢复心功能；对于感染导致的心力衰竭，可以通过抗感染及其他支持治疗，促进心功能的恢复；对于肾病、高血压导致的心力衰竭，可以通过应用药物控制血压，调节肾素- 血管紧张素系统，恢复心脏的形态与功能。然而，目前国内儿童ICM终末期心力衰竭的治疗手段主要包括内科治疗与心脏移植，其中内科治疗主要以改善心力衰竭为目的，其最终目标是延缓死亡或推迟移植时间，但不能有效解除病因，心肌病变难以发生逆转^[2]。心脏移植是治疗终末期ICM的有效手段，但我国人口基数大，供心持续短缺，且部分ICM患儿不具备心脏移植适应证，最终因无法接受移植而死亡。各类型的机械循环支持(mechanical circulation support, MCS)如心室辅助装置(ventricular assist device, VAD)可以提供血流动力学支持，提高终末期ICM患者的存活率，在国外已有较成熟应用，但尚未在国内儿童ICM患者中推广^[3]。本文旨在对不同临床表型的儿童ICM终末期病理生理及血流动力学特点进行分析，探讨各类型机械循环辅助装置对于终末期儿童ICM患者的应用价值。

一、不同临床表型儿童终末期ICM的血流动力学特点 (一) 终末期DCM的血流动力学特点

扩张型心肌病表现为左心室扩张和左室收缩功能障碍(图 1)，且这种改变并非由心室内血流动力学因素导致^[4]。特发性DCM是一种排他性诊断，在儿童心肌病中的比例为50% ~70%^[5]。在血流动力学方面，由于左室扩张伴随着心室壁变薄，心室形态向球形转变(图 2)，心室壁厚度与容积比减低，从而随着扩张的心室和瓣环出现二尖瓣反流。右心室也可发生类似的形态变化以及三尖瓣反流，最终引起肺动脉高压。

(二) 终末期HCM的血流动力学特点

肥厚型心肌病形态上表现为非心室内血流动力学因素导致的、肥厚而不扩张的心室，特别是最大舒张期室间隔或左室游离壁厚度增加(图 3)。心室肥厚的原因需要排除生理性肥厚、高血压、主动脉瓣狭窄等致病因素，二尖瓣组织结构异常及与心内膜相通的心肌隐窝也很常见。疾病初期，患儿的心室收缩功能亢进或正常，随着疾病发展至终末期，心肌细胞松弛功能逐步减弱，心室运动功能从亢进逐渐转为减低，甚至发展成为扩张型或限制型形态。变异的心室形态和异常的二尖瓣结构导致左室流出道梗阻及二尖瓣反流^[6]。

(三) 终末期RCM的血流动力学特点

限制型心肌病主要表现为心肌顺应性受损，这种异常的顺应性与扩张、肥厚等表型无关，并无明显收缩功能障碍。心室充盈受限是由心肌细胞僵硬所致，异常的心肌顺应性导致心室舒张末期压力升高，在舒张期，这种增高的压力传导至心房，功能上引起二、三尖瓣反流及肺动脉高压。由于心房壁薄于心室壁且弹性更大，最终结局是心房显著增大，超声下双侧心房增大(图 4)、二尖瓣E峰减速时间缩短是RCM的特征性表现^[7]。

(四) 终末期左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction, LVNC)的血流动力学特点

ESC和AHA均将LVNC定义为影像学检查中发现左室小梁及小梁内深隐窝形成(图 5)，既可以单独出现，也可以伴随扩张型、肥厚型等表型同时出现。研究发现，LVNC的血流动力学改变并非取决于左室过度小梁化的程度，而是取决于单纯型还是伴随扩张型、肥厚型等临床表型^[8]。

(五) 终末期ARVC的血流动力学特点

ARVC在病理上表现为心肌组织被脂肪纤维替代，也被称为致心律失常性右室发育不良，其表型变化多样，从正常心脏到严重的双心室病变均有报道^[9]。因此，血流动力学改变也与临床表型密切相关，异常的右心室壁运动、右室舒张末期容积减低，甚至双心室收缩功能障碍均有发生。

二、短期机械循环支持设备(temporary circulatory support, TCS)在儿童终末期ICM的应用

对于各种表型的ICM终末期患儿，当心功能急剧恶化、出现循环衰竭时，短期机械循环支持有助于改善预后，部分患儿经支持后心功能好转，生存时间延长；另一部分患儿可以过度至持续性机械循环支持或心脏移植。2011—2015年间，短期循环支持在儿童中的应用增加了约50%^[10]。由于技术成熟、建立快捷，既往对于药物治疗无效的急性循环衰竭患儿，体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)是主要的机械支持手段，尤其是对于低体重的婴幼儿，不同型号的插管与套包使得ECMO的应用十分灵活^[11]。静脉到动脉ECMO(venous-arterial ECMO, VA-ECMO)系统中血流从右心房引出，通过氧合器氧合后流入主动脉，使得体循环得到灌注，并间接减轻了左、右心室的前负荷，但却增加了左室后负荷，对于一些左室功能极度恶化的患儿而言，可能会因此导致较高的左室舒张末期压力，导致左室肥大、增厚或其他左室重构，进而影响预后^[12]。另一方面，延长ECMO支持时间以期器官恢复或作为终点治疗的桥梁，预后往往不佳^[13]。

持续血流离心泵常与氧合器配合使用，组成ECMO用于短期辅助，也可作为单独的VAD使用(图 6)，能够辅助增加心输出量，升高主动脉压和冠状动脉灌注压，改善平均动脉压、冠状动脉血流量；同时减少左心室前负荷和肺动脉楔压，降低室壁张力，减少心肌耗氧量，起到主动的机械泵作用，部分替代左心室功能(图 7、图 8)。血流一般由左心系统流入离心泵，经主动脉灌注，与ECMO类似，这类VAD具有型号丰富、置管快捷、易于更换等优点，且在成人患者中应用经验成熟，但同样具有置管时切口较大、血液与机械循环设备的非生理表面接触的缺点^[14]。

TandemHeart是一种在成人患者中应用的外置装置。插管经皮植入，从股静脉通过房间隔进入左心房，血流从左心房流入装置，经锁骨下或股动脉置入后灌注, 这使得左心室压力间接减低。该装置在成人患者中应用广泛，既往多中心随机研究显示，其优越性高于主动脉球囊反博术，但受制于套管大小，用于儿童需要经过复杂的改装^[15-16]。

Impella作为一种微型轴流泵改变了成人循环支持。这种装置经股动脉置入，穿过主动脉瓣，通过导管前端的内置微型轴流泵将左室血流泵入主动脉，建立左心室- 升主动脉引流途径。Parekh等^[17]曾报道Impella在儿童心源性休克中的应用经验，患儿左室舒张压降低，血流动力学指标改善。溶血和出血是较为常见的并发症。受限于导管型号，仅有体重50 kg以上的大龄儿童才能应用这一装置^[18]。

目前应用TCS治疗ICM终末期患儿已积累一定的临床经验，但仍有几项难点需进一步攻破：①尽量减少循环回路；②避免增加左室后负荷；③优化冠状动脉灌注。最终目标是通过心功能辅助，让心脏得以休息，维持患儿生命体征平稳，使临床医师有足够的时间做出下一步的正确决策。

三、长期机械循环支持设备在儿童终末期ICM的应用

心室辅助装置(ventricular assist device, VAD)可直接改善心脏泵血功能，部分或完全替代心脏做功，显著提高等待心脏移植患者的存活率，是目前最主要的长期机械循环支持设备。儿童终末期DCM表现为心室扩张及收缩功能障碍，是VAD的适应证。扩张的心室为植入式设备提供了一定的心腔内空间，增多的舒张末期容积提供了充足的装置内流量。然而，终末期HCM与RCM主要表现为舒张功能障碍，心室腔容积缩小，且易伴发右心衰竭、肺血管阻力升高和室性心律失常，单心室辅助不足以达到理想的治疗效果，而且在儿童患者中，置管与装置放置空间不足的矛盾更为凸显，装置内流量不足，后期发生血栓、栓塞事件的可能性大大升高^[19-20]。近年来，已针对儿童终末期ICM中由于收缩功能不全导致的心力衰竭开展了VAD治疗，并明显改善了预后^[21]；但在舒张期功能受损的患儿中，VAD支持经验仍有待积累。Jennifer A等^[22]回顾性分析了在北美使用VAD的心肌病患儿，发现50%舒张功能障碍(HCM与RCM终末期)的儿童患者植入VAD后可存活至心脏移植或恢复，这一生存期明显低于同种机械循环设备支持下其他病种儿童患者的整体生存期，其中最主要的死亡原因为神经系统并发症，3岁以下患儿的病死率为61.5%，而10 kg以下儿童病死率为60%，提示小年龄、低体重的患儿病死率更高。

Berlin Heart EXCOR是美国食品和药物管理局较早批准儿科临床使用的长期VAD，目前已积累了一定的临床经验。它是一种搏动型VAD，通过气动泵给予血流推动力，并通过进出口的单向瓣膜实现单向流动，适用于体重3 kg以上的儿童，可以提供10~60 mL的每搏输出量。随着这项技术的发展成熟，儿童终末期心力衰竭的长期生存率有了显著改善，特别是在低体重小婴儿中的应用中获得了良好的预后。根据Miera等^[23]的研究，2013—2017年间，＜5 kg及5~10 kg的患儿分别获得了65%和78%的生存率。但Berlin Heart EXCOR作为一种置于体外的长期机械循环支持系统，严重影响了患儿的生存质量，且与出血、血栓、感染、神经系统并发症等密切相关^[24]。

植入体内的心室辅助装置降低了出血、血栓和感染的风险，极大提高了患儿的生存质量，是长期机械循环辅助装置未来发展的方向。HeartWare HVAD是一种可移植入心包腔内的离心泵，体积小，构成较为简单，在成人患者中应用较多，适用于体表面积＞1.5 m²的患者，目前已有成功应用儿童循环辅助支持的报道^[25-26]。可植入式轴流泵Heartmate是一款被美国食品药品监督管理局批准用作心脏移植过渡和终点治疗的可植入轴流泵，其中第二代产品HeartmateⅡ(以下简称HM Ⅱ)在全世界已经有超过10 000例用于成人左心辅助的案例，其泵体小巧，重约290 g，长度7 cm，直径4 cm，无瓣膜，可提供>2.5 L/min的流量，用于体表面积(body surface area，BSA)>1.4 m²的患者^[27]；第三代产品HeartMateⅢ(以下简称HM Ⅲ)重量仅200 g，直径5 cm，长5.58 cm，采用完全磁悬浮轴承设计，利用磁悬浮转子减少摩擦力，且转子表面带有钛微球纹理，可以促进血管内皮层形成，并通过加宽血流通道和模拟脉冲式泵血，使出血和血栓事件的发生率明显降低^[28]。近年研究发现，由于长期VAD植入后，血流动力学改变，剪切应力升高，血管性假性血友病因子(Von willebrand factor VWF)与胶原蛋白、血小板之间的相互作用受损，导致患者出现获得性血管性血友病(acquired von willebrand disease, AVWS)，AVWS被认为是当前VAD患者发生出血事件的促进和加重因素，而与其他VAD相比，患者AVWS的表现更轻^[29]。在一项前瞻性队列研究中，HM Ⅲ植入者术后90 d内出血发生率为9.9%，远低于双侧离心泵VAD(60.6%)和HM Ⅱ(24.9%)，仅高于接受心脏移植的患者(3.3%)^[30]。2020年11月，HM Ⅲ被FDA批准用于儿科患者，目前其临床使用经验仍在积累之中。

2010年，美国国家心肺和血液研究所开展了儿童循环支持计划项目(pumps for kids, infants, and neonates, PumpKIN)，经过不断优化，形成目前的儿童机械循环装置Jarvik 2015^[31]。这是一种植入式的无阀轴流泵，整个泵位于完整的自然心脏内，无需额外的流入设备，其直径仅1.5 cm，重量50 g，植入容积7 mL，是目前植入式心室辅助装置中体积最小的，也是唯一可用于小婴儿的LVAD。与目前同样低溶血风险的HM Ⅲ相比，由于体积极小，所需心室内空间更小，能够满足心室舒张功能障碍(如HCM与RCM终末期)的心肌病及小年龄、低体重患儿的植入需求。且Jarvik 2015转速可精确到500 rpm，通过微调满足婴幼儿更为精细的血流动力学变化需求^[32]。动物实验结果表明，Jarvik 2015可侧胸植入，术中血栓、出血等风险明显小于其他儿童VAD，在目前的临床试验中，可提供3 L/min以内流量，用于体表面积0.4~1.0 m²儿童^[33]。这项装置的问世，为小年龄、不同临床表型的终末期ICM患儿带来了新的希望。

四、心肌再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)在儿童终末期ICM的应用

既往研究发现，对于部分终末期ICM患者，左室机械活动并不会增加病死率，而心律失常才是导致LVNC与ARVC终末期患儿猝死的重要原因，也是其他表型终末期ICM的死亡风险因素之一^[34]。植入式除颤仪(implantable cardioverter defibrillator, ICD)可以降低各类型心力衰竭患者的全因死亡率^[35]。基于这些研究，对于纽约心功能分级(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ~Ⅲ级或药物治疗后EF仍小于35%的终末期ICM患者，建议预防性植入ICD以预防心源性猝死^[36]。丹麦一项研究在药物治疗的基础上给予50%以上患者心肌同步化治疗，结果发现心源性猝死发生率下降50%^[37]。进一步研究发现，在70岁以下患者中，ICD植入可以降低全因死亡率^[38]。另一项研究发现，带有除颤功能的ICD可显著降低ICM终末期缺血性心力衰竭患者的全因死亡率^[39]。可见，心肌同步化治疗对于终末期ICM患者具有重大意义。

然而，目前CRT植入对儿童终末期ICM预后的影响仍有争议。Janoušek等^[40]对10例植入CRT的儿童终末期DCM患者进行研究，发现他们的射血分数平均增加11%，但植入前到植入后的NYHA分级没有任何改善。由于儿科患者完全性左束支传导阻滞的发生率较低，这意味着绝大多数患儿不符合成人CRT的标准。Schiller等^[41]在一项单中心回顾性研究中发现，没有任何患儿可以满足现行的CRT植入I类指征，这可能会导致儿童患者错过合适的植入时机，从而影响预后。因此儿童CRT植入仍需要更多的临床经验以及相关研究。

总之，国内目前对于儿童终末期ICM主要给予抗心力衰竭为主的内科治疗，由于供体缺乏，终末期患儿获得心脏移植的概率不高；机械循环支持治疗为终末期ICM患儿提供了另一种诊疗思路，可以提高此类患儿的存活率和生存质量。但由于受众人数少，小儿心室辅助装置的发展和应用落后于成人。本院目前诊疗的ICM终末期患儿中，很多在婴儿期即出现心力衰竭表现，血流动力学不能维持，迫切需要多规格、小体积、可微控的儿童心室辅助装置。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等五部门联合制定了《第一批罕见病目录》，ICM被收录其中，相关配套政策与行业规范陆续出台，医疗部门和企业对ICM的关注度大大增加，相信在这样的社会背景下，儿童终末期ICM的机械循环支持治疗有望获得突破性进展。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  孙鸣蔚、杨丽君负责查阅文献及起草文章；林茹对文章知识性内容进行审阅