先天性食管闭锁(congenital esophageal atresia, CEA)是一种常见的先天性消化道畸形，发病率为1/4 000~1/2 500^[1-3]。按照Cross分型法，其中Ⅲ型CEA最多见，占82% ~85%^[4]。患儿一旦确诊即需手术治疗。伴随手术技术、围手术期护理、麻醉技术、营养支持、机械通气、新生儿重症监护、抗生素使用等方面的进步，患儿术后存活率明显提高^[5-6]。但存活率提高的同时也面临一定的并发症风险，吻合口漏是术后较危险的并发症之一，是指术后早期吻合口不完整而导致食管内容物外漏，可引起或不引起病理改变，其发生率约3% ~25%，诊断和治疗难度较大^{[2, 7-9]}。瘘口较小的单纯吻合口漏大多可自行愈合，瘘口较大或渗漏一段时间后形成瘘者则需再次手术，而再次手术常伴随更高的复发率和病死率^[10]。因此了解Ⅲ型CEA手术后吻合口漏的相关危险因素，筛选高危人群并及时采取对应的预防措施，对于预防吻合口漏的发生至关重要。目前尚无Ⅲ型CEA手术后吻合口漏风险模型的相关研究，本研究从患者营养状况、诊断分型及伴发畸形、手术方法、术后支持及并发症等方面对Ⅲ型CEA手术后吻合口漏的危险因素进行分析，建立风险预测模型，以明确高危人群，进而采取针对性预防措施，为有效防治吻合口漏提供参考。

资料与方法 一、临床资料

回顾性分析2017年1月至2022年12月在山西省儿童医院诊断为Ⅲ型CEA并行手术治疗的135例患儿临床资料。其中男72例, 女63例, 胎龄34.9~40.5周，手术日龄1~9 d。依据是否存在吻合口漏将患儿分为吻合口漏组(n=28)和非吻合口漏组(n=107)。本研究通过了山西省儿童医院伦理委员会审核批准(IRB-KY-2022-036)，患儿家属知情并签署知情同意书。

病例纳入标准：①符合《儿科学》(第九版)中Ⅲ型CEA的诊断标准^[11]；②接受开放式手术或胸腔镜手术。排除标准：①其他类型食管闭锁；②仅接受食管气管瘘(tracheoesophageal fistula, TEF)结扎和(或)胃造口术；③接受延迟吻合和多期手术；④因各种原因得不到追踪；⑤研究指标资料不完整。

二、手术治疗及随访方法

患儿一经诊断即尽早安排手术。围手术期予禁食、全静脉营养、预防脱水、纠正电解质紊乱、防治吸入性肺炎和肺部感染、吸氧及保持呼吸道通畅等处理。均行全麻下一期气管食管瘘切断、食管端端吻合重建术。120例为胸腔镜下手术，患儿取左侧卧位，身体保持适度前倾，右上肢上抬并固定于头部，于右肩胛下角第4肋间置入一个5 mm Trocar，CO₂压力为4~6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，于腋中线第3、6肋间置入3 mm Trocar，构建操作通道，结扎、切断奇静脉，游离食管盲端，结扎切断食管气管瘘，行食管端端吻合术，置入胃管，检查食管气管瘘无漏气，放置胸腔引流管。15例采取经胸开放切口，于右侧腋下第4、5肋间后侧入路，结扎、切断奇静脉，游离食管盲端，结扎切断食管气管瘘，行食管端端吻合术，置入胃管，放置胸腔引流管。本研究随访时间1个?轮?年，术后6个月内每月随访1次，6个月以后每3个月随访1次，1年以后每6个月随访1次。随访内容包括有无呛咳、肺炎、呼吸困难，并行食管造影检查。

三、吻合口漏的主要诊断标准^[12]

① 食道造影显示吻合口外渗造影剂；②术后胸片或CT显示反复肺炎、气胸或胸腔积液；③术后胸腔引流液增多，呈浑浊、乳糜样。

四、观察指标

① 患儿基本信息：性别、胎龄、入院体重、手术日龄；②诊断分型及伴发畸形；③手术方法、手术类型及手术时间；④术后营养支持及呼吸机使用时间；⑤术后并发症(如肺部感染、吻合口狭窄)；⑥营养状况及有无低蛋白血症。

五、统计学处理

运用SPSS 26.0和R4.2.2进行统计学分析与作图。所有正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料用M(Q₁, Q₃)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数(n)及构成比(%)表示，两组间比较采用χ²检验, P＜0.05为差异有统计学意义。对经单因素分析有统计学意义的危险因素进行二元Logistic回归分析，建立风险模型并制作nomogram图对模型进行视化处理。采用Bootstrap法进行模型验证评估。使用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)及曲线下面积(area under curve, AUC)、灵敏度、特异度评价Logistic回归模型，AUC＞0.7为预测能力良好，AUC＜0.7为预测能力欠佳。检验水准α=0.05。

结果 一、单因素分析结果

对Ⅲ型CEA手术后出现吻合口漏的12个可能相关指标进行单因素分析，结果显示，吻合口漏组与非吻合口漏组在体重、诊断分型、是否合并心血管畸形、使用呼吸机时间、是否存在低蛋白血症方面比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。而两组性别、胎龄、手术日龄、手术类型、手术时间、术后吻合口狭窄以及术后合并肺部感染比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

二、二元Logistic回归分析结果

以Ⅲ型CEA手术后发生吻合口漏作为因变量(是=1，否=0)，以单因素分析结果中差异有统计学意义(P＜0.05)的指标作为自变量(赋值方法见表 2)，进行二元Logistic回归分析。结果显示，诊断分型为ⅢA型、存在低蛋白血症、使用呼吸机时间≥5 d是Ⅲ型CEA手术后发生吻合口漏的独立危险因素(P＜0.05)，见表 3。

三、风险模型的建立

根据上述分析结果，构建Logistic多因素回归模型：P=e^Logit(P)/[1+e^Logit(P)]，回归方程Logit(P)=低蛋白血症×1.641-诊断分型×1.752+使用呼吸机时间×1.364-0.768。

根据回归模型绘制nomogram图(图 1)。通过对各独立危险因素进行赋分，各项得分相加得到总分，总分经过转化得到Ⅲ型CEA手术后发生吻合口漏的风险预测概率。

四、模型的验证及评价

绘制本研究风险模型ROC曲线(图 2)，得到曲线下面积AUC=0.826(＞0.7)，P＜0.001，95%CI：0.751~0.901。算得T=0.125时，约登指数最大为0.518，此时灵敏度为0.929，特异度为0.589。经Bootstrap法自100次抽样验证列线图模型表明，校准曲线平均绝对误差为0.035，提示模型对Ⅲ型CEA手术后吻合口漏的预测概率与实际概率一致性良好。经过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.747，说明观测数据和风险模型拟合状况良好，此模型的拟合优度较高。

讨论

Ⅲ型CEA即食管上段闭锁伴远端气管食管瘘，是CEA最常见类型，可分为ⅢA和ⅢB两个亚型，其中食管两盲端距离超过2 cm者为ⅢA型，距离在2 cm以内者为ⅢB型^[13]，Ⅲ型CEA确诊后即需手术治疗，食管吻合重建术后吻合口愈合不良导致吻合口漏是常见术后并发症，严重威胁患儿的生命^[14]。既往一些预防及治疗吻合口漏的策略仅基于外科医师的个人经验，对于Ⅲ型CEA手术后吻合口漏危险因素的探索从未停止。本研究通过阅读以往Ⅲ型CEA手术后吻合口漏相关文献，综合分析其临床诊治要点、手术方法、术后支持及并发症，归纳出患者基本信息、诊断分型及伴发畸形、手术方法、术后支持、术后并发症及营养状况等共12项可能的危险因素进行研究^{[9, 12-22]}。

本研究首先采用单因素分析得出5项有统计学意义的指标：体重、诊断分型、合并心血管畸形、使用呼吸机时间、低蛋白血症(均P＜0.05)，单因素分析结果与以往研究不完全相同^{[9, 12-13, 15-17]}。为进一步屏蔽因素间的相互干扰，筛选独立危险因素，对以上5项因素进行二元Logistic回归分析，最终得出诊断分型为ⅢA型、存在低蛋白血症、使用呼吸机时间≥5 d为Ⅲ型CEA手术后发生吻合口漏的独立危险因素。经Bootstrap法自100次抽样验证列线图模型表明，校准曲线平均绝对误差为0.035，表明风险模型的预测能力良好，具有较高的临床应用价值。

针对独立危险因素和风险回归模型，结合既往相关研究提出相应预防措施如下：①ⅢA型CEA相比于ⅢB型，食管两盲端距离更大，因此吻合口张力更大，伴随血供减少，是其更易形成吻合口漏的主要原因。术后应用肌松药可有效减小吻合口张力，但肌松药的长时间应用会增加组织渗漏风险；同时延长气管插管机械通气时间，因此建议对ⅢA型CEA患儿常规使用肌松药，而对ⅢB型CEA患儿尽可能减少肌松药使用时间^[23]。与此同时也要注重对患儿尤其是ⅢA型患儿的体位护理，可采取头高足低位，利用头部固定器，保持颈部屈曲，避免食管吻合口张力过高。②低蛋白血症是影响吻合口愈合的因素，术后需严密监测患儿营养情况，由营养科医生协助制定营养方案，做好营养支持治疗^{[9, 12]}。约50%的患儿于手术后发生胃食管反流，过早肠内营养可能会因为胃食管反流而发生吻合口感染，进而影响愈合^[12]。在营养管理上，术后7 d内应严格禁食，使用输液泵经中心静脉给予全胃肠内营养(total parenteral nutrition, TPN)治疗，防止水电解质平衡紊乱，严格控制输注速度，监测患儿心功能指标。观察患儿一般情况，如有恶心、呕吐、心慌、气促等，应及时通知医生并协助处理。7 d后如有吻合口漏，患儿应继续禁食。无吻合口漏后，可拔除胃管过渡到人工喂养，逐步增加喂养量，注意有无呛咳、呕吐、腹胀，同时观察排便情况^[24]。③呼吸机的使用可以为患儿提供必要的呼吸支持，同时术后常规机械通气可以在一定程度上防治吻合口漏。但撤机困难可引发呼吸机相关并发症，造成患儿呼吸功能受损，甚至诱发吻合口漏^[25-26]。因此，应在条件允许的情况下尽早撤机，并做好呼吸机相关护理，每日评估并严格无菌操作，抬高床头保持头颈屈曲位，每4~6 h做好口腔护理，减少机械辅助排痰，操作轻柔避免牵拉，及时倾倒冷凝水。

本研究不足之处在于：①样本量相对较少，未能纳入更多的可能风险因素。②观察组与对照组样本量相差较大，可能导致偏倚。③未与随机森林、线性支持向量机等其他风险预测及建模方法进行对照分析。④未能建立多中心研究，可能存在选择偏倚。

综上所述，本研究通过对CEA术后吻合口漏危险因素进行分析，并建立多因素风险预测模型，有利于明确Ⅲ型CEA吻合口漏高危人群，进而采取针对性的术后预防措施，对完善手术后临床及护理流程具有重要意义。针对本研究的不足之处，后续尚需开展多中心、大样本研究，进一步收集病例完善预测模型。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李佳雯、李颖、牛文元、杜超负责研究的设计、实施和起草文章、数据收集及分析；高凯负责研究实施、文章审核校对增加并发症发生率。但本研究为单中心回顾性分析，其结论还有待多中心、前瞻性研究进一步证实。