婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率达4.5%^[1]。目前有关IH危险因素的研究显示，在女性、早产儿、低出生体重儿、白色人种、多胎妊娠儿，以及母亲为高龄产妇、有孕早期出血史、前置胎盘、先兆子痫、羊膜穿刺史、绒毛膜穿刺史、有孕激素服用史的人群中，IH更为常见^[2-4]。大多数IH随着患儿年龄增长，瘤体可自行消退而无需治疗^[5]。部分患者因病变位置特殊或体积较大，可能存在毁容、器官功能障碍甚至危及生命的风险^[6]。这些高风险IH应进行转诊评估，并于4~6周龄之前尽早转诊至IH专科医师处治疗^[7-8]。Léauté-Labrèze等^[9]于2008年报道了11例接受非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔治疗的IH患儿，瘤体均显著消退。之后普萘洛尔迅速成为一线药物用于治疗IH。2014年，普萘洛尔成为美国食品药品监督管理局(Food and Administration, FDA)批准的、用于治疗IH的第一种药物^[10-11]。越来越多的证据表明，普萘洛尔对IH的影响可能是通过调节肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)而发挥作用^[12-15]。也有相关研究提出，普萘洛尔可以抑制肾上腺素对β受体的作用，进而促进血管收缩，减少瘤体血流量，从而使IH加速退化^[16]。

普萘洛尔已广泛应用于IH的治疗，但是普萘洛尔的β2受体阻滞作用可能导致支气管痉挛和低血糖等^[17]。此外，普萘洛尔的非选择性作用以及亲脂性，使其能够穿过血脑屏障，可能对中枢神经系统有潜在影响^[18-20]。因此，普萘洛尔可能导致的潜在不良反应也引起了学者们对选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔的关注。

2015年，欧洲婴幼儿血管瘤专家组制定的专家共识指出，亲水性β1受体阻滞剂阿替洛尔对IH的疗效与普萘洛尔一致，由于其亲水性使得发生中枢神经系统不良反应的可能性较小，因此有望成为普萘洛尔的合理替代品^[21]。2019年，美国儿科协会(American Academy of Pediatrics, AAP)制定的IH临床管理实践指南同样也提到阿替洛尔与普萘洛尔治疗IH无明显疗效差异，但是尚缺乏大量高质量随机对照试验来验证^[5]。目前国内尚缺乏阿替洛尔治疗IH的相关共识来指导临床用药，但临床上确实存在普萘洛尔治疗IH不适宜而需要阿替洛尔替代治疗的情况，通常会在取得患者明确知情同意后，采用阿替洛尔进行治疗。为了规范阿替洛尔在IH治疗中的应用，指导临床合理、科学、安全用药，本共识按照Delphi分级系统标准(表 1)，在万方医学网、中国知网、维普数据库、PubMed、Google Scholar、Embase、Cochrane Library和Scopus数据库上对IH相关文献进行系统检索，检索词包括：infantile hemangioma、propranolol、atenolol、婴幼儿血管瘤、普萘洛尔、阿替洛尔。总结相关文献结论，并经国内多名不同专业且具有丰富IH诊治经验的专家共同讨论，形成阿替洛尔治疗IH的中国专家共识，旨在为临床提供指导和参考。

一、适应证与禁忌证 (一) 适应证

IH通常在婴儿1~3月龄时快速增长，且绝大多数于5月龄时完成增殖。AAP曾经提出对于评估结果为高危IH的婴儿应及时治疗，最佳治疗时间为1月龄。推荐适应证包括对生命或器官功能造成威胁的高风险病变，如气道阻塞、视力障碍、肝脏受累、甲状腺功能减退、唇部或会阴部病变导致溃疡或永久性畸形、面部病变导致瘢痕或心理影响等(表 2)。

阿替洛尔的β2受体阻滞作用微弱，理论上，患儿发生支气管痉挛的风险较低，可用于部分具有气道高反应性的患儿。此外，阿替洛尔是一种亲水性疏脂大分子，其通过血脑屏障的能力有限，因此发生中枢神经系统副作用的可能性小^[22-24]。研究表明，因接受普萘洛尔治疗而出现睡眠障碍的IH患儿对阿替洛尔反应良好，且大多数患儿的睡眠障碍得到显著改善^{[20, 23]}。

(二) 禁忌证

1. 患严重心脏疾病，包括窦性心动过缓、Ⅱ~Ⅲ度心脏传导阻滞、病态窦房结综合征、心源性休克及明显心力衰竭。

2. 对β受体阻滞剂类药物及其成分过敏者。

推荐意见1：对于确诊为高风险IH的患儿应尽早转诊至血管瘤专科，予口服药物干预治疗(IA)。若评估患儿具有气道高反应性或口服普萘洛尔后出现明显睡眠障碍、易烦躁等中枢神经系统症状，推荐首选阿替洛尔治疗。

二、治疗前评估

治疗前须全面了解患儿病史和临床检查情况，包括性别、胎龄、IH家族史、心血管系统疾病史、早产史、出生时体重、生长发育史、基线心率以及血压。阿替洛尔不作用于胰腺β2受体，因此不会干扰糖异生、糖原分解和脂肪分解的调节过程，可降低低血糖的发生风险。由于阿替洛尔对血糖水平影响较小，基线血糖水平可不作为必须的评估内容。

心电图筛查尤其适用于临床检查发现存在心动过缓(定义：清醒状态下，新生儿心率 < 120次/分，1岁以内婴儿心率 < 110次/分，3岁以下幼儿心率 < 100次/分，7岁以下儿童心率 < 80次/分，14岁以下儿童心率 < 70次/分)、低血压、有先天性心脏异常或心律失常既往史或家族史，以及听诊发现心律失常的患者。

建议初次就诊时收集IH患儿基线资料，包括第一次发现IH的时间及就诊前瘤体外观、颜色、大小。对浅表型IH可采用软尺(单位：cm)垂直测量瘤体最大长径，混合型IH和深部型IH则采用超声测量瘤体最大长径(单位：cm)，取单个IH病灶最大长径作为最终测定值，以此作为观察治疗反应及停药的依据。

除非有临床指征，大多数IH患儿无需将以下特殊检查列为常规检查。对于疑似气道IH(如面部病变呈“胡须状”分布)应考虑行喉镜检查。由于IH患儿PHACE综合征和LUMBAR综合征的患病风险增加，对于头颈部节段性IH应考虑行超声心动图、头部MRI或头部核磁共振血管造影检查。对于腰骶部节段性IH应行腰骶部及脊椎磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查。超声心动图和甲状腺功能检查可考虑用于IH较大(长径≥5 cm)者，此类患者可能会发生心功能及结构异常或甲状腺功能减退。

推荐意见2：对于IH患儿常规采取基线心电图筛查以及心血管系统监测随访(IA)。存在相关结构异常(如PHACE综合征或LUMBAR综合征)可能时，应行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)或MRI检查(IB)。

三、用药与监测 (一) 用药剂量与方法

阿替洛尔为片剂(目前尚无液体制剂)，通常规格为每片12.5 mg或25 mg。服药时，可将药片磨成粉末状，溶解于水或奶中。根据患儿体重，取相应比例剂量，一次性经口喂入。阿替洛尔和普萘洛尔的药代动力学和代谢特性存在差异，普萘洛尔半衰期为3~6 h，而阿替洛尔半衰期为6~9 h^[25]。二者半衰期较长，可每日给药1次，阿替洛尔给药间隔时间可更长，有利于提高患儿及家长的依从性。大多数没有合并症的患儿可在门诊进行治疗，服药1周后门诊随访，如服药后无明显心血管或其他不良反应，则自第2周开始增加药物剂量。不同人种对阿替洛尔的敏感度不同，亚洲人对于β受体阻滞剂的敏感度更高^[26]。因此本共识不推荐欧美文献报道的3.0 mg·kg^-1·d^-1极限剂量。但对于危及生命的IH、有潜在心血管系统合并症或年龄较小的IH患儿(包括体重低于2.5 kg、早产或小于4周校正胎龄者)，推荐在住院监测的情况下口服药物，并适当减少起始剂量。若患儿服药时吐出部分药物，则按照吐出量补服相应剂量药物。阿替洛尔用药期间应遵医嘱严格、规律服药，除非出现严重心血管或消化系统疾病以及其他危及生命的并发症，否则不应随意减量或突然停药，防止撤药反应及瘤体反弹风险。患儿服药期间可常规接种疫苗。

推荐意见3：阿替洛尔初始治疗剂量为0.5 mg·kg^-1·d^-1；如服药1周后无不良反应，则增加至维持治疗剂量1.0 mg·kg^-1·d^-1，一次口服(IB)；若治疗效果不佳，维持剂量可增加至2.0 mg·kg^-1·d^-1(ⅢD)。

(二) 用药监测

接受门诊治疗的患者建议定期进行临床监测，推荐于治疗后第1、4、12、24、36、48周进行随访，随访内容包括服药后面色、血压和心率变化；如出现异常，应及时停药。出现高热(体温＞38.5℃)、严重腹泻或严重肺炎时，需暂时停药观察，待症状消失后再服用药物。

由于IH早期快速增殖的生长特征，在发生永久性皮肤变化之前，应予尽早治疗。阿替洛尔治疗早期，即可观察到瘤体快速消退，推荐持续治疗时间至少6个月，可根据病情延长到12个月或更长时间，直至观察到瘤体完全消退或接近于完全消退，过早停药可能导致瘤体反弹生长。阿替洛尔治疗IH的有效率可达90%以上，大多数早期即开始治疗的患儿至1岁时，可观察到瘤体颜色明显变淡、萎缩变软，部分可能遗留毛细血管扩张或纤维脂肪组织沉积。女性患儿应适当延长治疗时间，其瘤体消退一般较男性患儿慢。研究表明，普萘洛尔和阿替洛尔治疗IH的反应率和总体疗效相似^{[22, 27-31]}。Ji等^[27]的一项多中心随机对照临床试验显示，在初始治疗反应、生活质量评分、溃疡完全愈合时间和瘤体反弹发生率方面，普萘洛尔组和阿替洛尔组之间无显著差异，治疗6个月后，普萘洛尔组和阿替洛尔组的总体缓解率分别为93.7%和92.5%。

治疗过程中，对于瘤体完全消退或IH增殖期结束的患儿，可考虑停药。为防止撤药反应(瘤体反弹)，不推荐骤然停药，应于治疗周期的最后1个月，根据临床反应和瘤体情况，逐渐减少口服剂量，先减少至原剂量的3/4，持续1周；如果没有反弹，则在接下来的3周内将剂量减少至原剂量的1/2、1/4、1/8，每次减量的用药时间为1周；有研究显示，阿替洛尔停药后反弹的发生率为7.5%^[19]。因此停药后应继续随访观察1~3个月；若随访过程中出现反弹生长，则按照原剂量1.0 mg·kg^-1·d^-1继续口服。

推荐意见4：阿替洛尔治疗IH的疗效与普萘洛尔无明显差异(IB)。根据IH的生长特征，推荐阿替洛尔治疗持续时间6~12个月(IB)，大部分患儿1岁以后瘤体处于消退期，此时可结合瘤体具体情况缓慢停药。

四、安全性及不良反应

目前观察到阿替洛尔的不良反应发生率低于普萘洛尔，特别是发生低血糖及支气管痉挛的风险明显低于普萘洛尔^{[27, 29-33]}。一项队列研究发现，口服阿替洛尔剂量达3.0 mg·kg^-1·d^-1的患儿，无一例发生低血糖；而口服普萘洛尔平均剂量为2.0 mg·kg^-1·d^-1的患儿中，约7%发生低血糖^[30]。一项评估阿替洛尔治疗133例增殖性IH疗效的队列研究中，研究人员未观察到患者服用药物后出现支气管痉挛的不良反应^[31]。

口服阿替洛尔治疗IH的最常见不良反应是轻微胃肠道症状，包括腹泻、便秘、呕吐、食欲下降等。既往研究中，仅1例患儿在治疗过程中因出现出血性肠炎而停止治疗^[34]。其他不良反应包括支气管/细支气管炎、病毒性上呼吸道感染等呼吸系统症状，躁动、嗜睡、睡眠障碍等中枢神经系统症状，以及低血压、心动过缓、四肢发凉等循环系统症状。尽管阿替洛尔具有亲水性，但仍有一些研究发现服用阿替洛尔治疗的IH患者出现短暂睡眠障碍、嗜睡或躁动，提示阿替洛尔可能具有一定的穿过血脑屏障能力，从而对中枢神经系统产生一定影响^{[27-28, 30, 35-36]}。

推荐意见5：阿替洛尔发生支气管高反应性和烦躁不安、睡眠障碍等不良反应的比率低于普萘洛尔(IB)，对于因普萘洛尔诱发气道高反应或睡眠障碍而导致治疗失败的患者，推荐予阿替洛尔替代治疗(IB)。

阿替洛尔作为一种亲水性选择性β1受体阻滞剂，可以减轻与普萘洛尔相关的治疗不耐受和更严重的副作用。对于不能耐受普萘洛尔的患者，阿替洛尔是同样有效的替代品。但阿替洛尔治疗IH的最佳剂量、治疗持续时间、停止治疗时逐渐减量的必要性、反弹生长的发生率，以及其与普萘洛尔相比的副作用等，还需大样本随机对照试验予以验证。此外，对于婴儿，阿替洛尔片剂存在服药不便的问题，需要相关研究开发新型剂型，以造福更多IH患儿。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

共识制定及讨论专家组成员 (按单位及姓名首字拼音排序)：

安徽省儿童医院血管瘤介入科(汪松)；长春市儿童医院胸外、血管瘤科(陶永欣)；重庆医科大学附属儿童医院胃肠新生儿外科血管瘤专科(周德凯)；成都市妇女儿童中心医院小儿外科(彭强)；成都中医药大学附属医院血管外科(何春水)；福建省立医院小儿外科(李立帜)；复旦大学附属儿科医院肿瘤外科(姚伟)；赣南医学院第一附属医院小儿外科(刘海金)；广州市妇女儿童医疗中心介入血管瘤科(李海波)；贵阳市儿童医院、贵阳市妇幼保健院小儿外科(虞梅)；河北省儿童医院血管瘤/介入科(高杨)；河南省儿童医院介入血管瘤血管外科(丁语)；河南省人民医院血管瘤外科(董长宪)；湖南省儿童医院普外二科(李勇)；江西中医药大学儿科(刘潜)；昆明市儿童医院放射科(张渝华)；山东大学齐鲁儿童医院介入血管外科(郭磊)；山东省立医院烧伤整形美容外科(霍然)；山东省临沂市肿瘤医院血管瘤专科(秦中平、邰茂众)；上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面-头颈肿瘤科(郑家伟)；首都儿科研究所附属儿童医院介入血管瘤科(申刚)；首都医科大学附属北京儿童医院心脏外科(成伟)；四川大学华西第二医院心血管/介入科(胡梵)；四川大学华西医院超声医学科(邱逦)；四川大学华西医院皮肤科(蒋献)；四川大学华西医院小儿外科(吉毅、邱桐)；四川大学华西医院重症医学科(陈思源)；四川省医学科学院/四川省人民医院/电子科技大学医学院儿童医学中心小儿外科(刘文英、侯昉)；天津市儿童医院心血管中心(王亚昆)；西安国际医学中心医院(王怀杰)；中南大学湘雅医院小儿普外科(宰红艳)

执笔人  四川大学华西医院小儿外科(吉毅、邱桐)