炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)是一种罕见的间叶组织肿瘤，其特征是肌纤维母细胞性梭形细胞增生，常伴浆细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润。以往IMT与泌尿- 生殖系统假肉瘤性肌纤维母细胞性增生、感染后修复异常以及淋巴结、脾脏和眶周炎性假瘤一起被统称为炎性假瘤(inflammatory pseudotumour, IPT)。随着病理学技术的进步，研究者们认识到IPT是一种反应性病变，切除后不会复发，也不会转移。而WHO软组织肿瘤分类将IMT归类为中度恶性、少数可转移的肿瘤性病变，切除后复发率高，具有转移潜能，IMT逐渐被视为一种独立的疾病。

一、病因和临床表现

IMT好发于儿童和青少年，发病率无明显性别差异。因疾病罕见，加上早期命名混乱，其真实发病率难以统计。大多数研究人员认为IMT的发生与2p23染色体的ALK基因异位相关，也可能与手术、创伤、炎症、异常修复、EB病毒和单纯疱疹病毒感染有关，也有IMT继发于其他肿瘤的报道^[1]。

IMT可发生于身体任何部位，约2/3的病例发生于肺部或盆腹腔，临床表现与肿瘤的占位效应和局部炎症有关，并因解剖位置而异^[2-3]。发生于呼吸道的肿瘤可导致呼吸困难、呼吸道阻塞、鼻出血和头痛；颈部肿瘤可导致声音嘶哑；如IMT发生在消化道，可导致消化道梗阻和便秘；病变压迫胆道会导致黄疸和肝脾肿大；泌尿生殖道受影响时可有排尿困难、血尿和生殖道异常出血，约20%的IMT患儿有发热、消瘦等全身症状^[2-7]。IMT可导致患者血象、血沉和C反应蛋白水平升高，部分患儿可能发生贫血、血小板增多症和高丙种球蛋白血症^{[2, 8]}。当病变压迫胆道时，血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和肝酶(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶)可能升高^[5]。

IMT可累及全身各部位，临床上少见但具有潜在恶性，细针穿刺病理活检易误诊漏诊。影像学检查若发现伴邻近组织结构侵犯、边界不清的不均匀强化软组织肿块，应考虑IMT可能，但最终诊断需依赖病理学和免疫组织化学检查。

二、病理特点

IMT的主体是肌纤维母细胞性梭形肿瘤细胞，伴有浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的炎性浸润^[2]。肿瘤细胞呈梭形外观，圆形细胞核有1~3个核仁。有丝分裂率通常较低，很少观察到坏死。极少数病例可进展为上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma, eIMS)，eIMS具有侵袭性，预后较差^[9]。

IMT依形态学模式分为3种类型：黏液型、梭形细胞丰富型和纤维型^[2]。黏液型IMT的特点是梭形肌纤维母细胞呈束状分布，含有丰富的嗜酸性细胞质和泡状核，黏液样间质疏松，主要有中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，浆细胞较少，病理特点与结节性筋膜炎类似；梭形细胞丰富型IMT梭形细胞排列紧密，呈岛状排列，纤维黏液样基质散在少量炎性细胞，有丝分裂显著；纤维型IMT好发于四肢软组织内，细胞间质致密，主要由胶原纤维构成，梭形细胞及免疫细胞少。同一肿瘤内可包含多种组织学类型。肌样细胞间质、神经节样细胞和巨细胞的存在，肿瘤内坏死，脉管侵犯，有丝分裂旺盛，切缘浸润是IMT预后不良的危险因素^[10-12]。

三、分子生物学与遗传学特征

IMT的免疫组织化学染色可呈多种结果，通常波形蛋白染色强阳性，平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin, SMA)阳性，也可表达其他肌样蛋白(如结蛋白、H-钙结蛋白、跨凝胶蛋白)或子宫内膜样标志物(如CD10)、B细胞淋巴瘤-6辅抑制因子(B cell lymphoma 6 corepressor, BCOR)、干扰素诱导的跨膜蛋白-1(interferon-inducible transmembrane protein-1, IFITMP-1)等。组织细胞样细胞中可以观察到细胞角蛋白和CD68的局部阳性^{[2, 13-14]}。肿瘤的S100、CD117、人类疱疹病毒8型、CD34和高分子量钙调结合蛋白(h-caldesmon)染色呈阴性。子宫IMT通常对孕酮和雌激素受体有反应^[7]。有报道称特定分子标志与肿瘤预后的相关性尚不明确，但目前已知p16(也称为CDK2A)阴性的肿瘤预后不佳^[15]。

多数儿童IMT的发生与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因易位有关^[16]。易位过程使得ALK与不同的基因融合，从而形成致癌融合基因，已知的融合基因有TPM3、TPM4、CLTC、CARS、RANBP2、ATIC、NUMA1、SQSTM1等^[14]。基因融合产生的嵌合蛋白可激活ALK，一种著名的致癌驱动基因。在正常细胞中，ALK的表达仅限于中枢神经系统。ALK突变出现在间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, LCL)中，往往提示预后较好。据不完全统计，ALK阳性的ALCL患儿5年存活率约为80%，而ALK阴性的ALCL患儿5年存活率为15% ~45%^[17]。ALK阳性在IMT中可能也意味着更好的预后。Chan等^[18]对61例IMT患者随访超过10年，所有ALK阳性患者均存活。Coffin等^[10]认为ALK阳性与IMT局部复发有关，但与远处转移无关，远处转移病例ALK均为阴性。相比ALK阳性肿瘤，ALK阴性肿瘤更容易发生远处转移，病死率也更高。肿瘤的免疫染色、生物学特性、临床结局与融合基因的种类密切相关。不同融合基因的肿瘤细胞染色模式不同：当肿瘤细胞系ALK与TPM3、TPM4、CARS、ATIC等编码胞浆蛋白的基因融合时，染色呈弥漫胞浆型；与核孔蛋白RANBP2融合时呈核膜染色；与CLTC发生融合变异时呈胞内小颗粒染色^[19-21]。目前ALK基因突变类型与肿瘤预后和复发的相关性尚不明确，但已知RANBP2-ALK突变型肿瘤呈上皮样形态，侵袭性较强，预后差^[20]。

与IMT相似的基因重排可见于许多其他肿瘤，包括间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、结直肠癌、卵巢癌、食管癌和胶质瘤等^[22]。具有特定分子变化(如NSCLC或DLBCL)的患者病情进展很快，而其他患者(如IMT或ALCL)的预后较好^[22]。基于IMT与NSCLC基因变异和表达的相似性，可以采用类似的药物治疗^[23]。

IMT中也可出现其他基因的重排，如ROS1、血小板衍生生长因子受体β、RET、NTRK1/3和胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF1R)^{[13-14, 16]}。应该注意的是，IHC染色并不能提供基因型的直接数据，只能提供与表型相关的信息。因此，表型和基因型之间可能存在差异。需要注意的是，IHC染色也会出现假阳性结果，部分阳性样本在荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)中无法检测到ALK重排^[24]。下一代测序技术(next-generation sequencing technology, NGS)可检测核酸碱基序列，从而识别出最微观的分子遗传学变化，如点突变、插入和缺失等，准确率优于聚合酶链式反应和FISH等其他技术，有助于解决IHC和FISH结果的矛盾，提高对IMT的遗传学认识。

四、治疗与预后

第五版世界卫生组织(World Health Organization, WHO)软组织肿瘤分类中将IMT定义为中度恶性、很少转移的软组织肿瘤，5年无事件生存率和总体生存率分别为82.9%和98.1%，预后良好^{[14, 25]}。约5%的肿瘤出现转移，约25%出现复发(通常累及肺、脑、肝和骨)^{[14, 25]}。肿瘤大小、细胞数量和组织学特征不是可靠的预后指标。ALK阴性提示更高的转移潜力，肿瘤复发则与切缘阳性、病变范围大、脉管浸润、非整倍体肿瘤细胞和瘤内神经节样细胞等因素有关^{[2, 14]}。手术切除是IMT的主要治疗方法，仅在无法一期切除肿瘤时使用放疗、化疗作为辅助治疗。目前尚未就最佳治疗方案达成共识。

由于IMT的炎症特性，最先被用于治疗的药物是类固醇和非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。有学者指出经抗炎或激素治疗可使病灶缩小甚至消失，也有报道表明类固醇治疗无效，并可能导致IMT快速增长^[26-27]。因早年增殖性炎症疾病分类不清，抗炎药物的疗效并不确切。近年有报道称英夫利西单抗(一种抗肿瘤坏死因子α的嵌合单克隆抗体)对复发性、侵袭性IMT患者有效，可能成为新的治疗方案^[28-29]。

新辅助治疗可缩小肿瘤，以便进行手术切除。已有多种方案被证实有效，包括异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素、长春新碱+放线菌素+环磷酰胺、长春新碱+放线菌素+异环磷酰胺+多柔比星、环磷酰胺单一疗法、甲氨蝶呤+长春花碱或甲氨蝶呤+长春瑞滨。2020年欧洲儿童软组织肉瘤学会研究表明：无法切除的肿瘤对放化疗的总体反应率约为64%^[30]。值得注意的是，对于无法切除的肿瘤，MTX/VBL仍然是一种有效的选择，因为它具有良好的耐受性和较低的不良事件风险。

2010年，ALK抑制剂治疗IMT的效果被首次认可^[31]。近年来针对ALK、ROS1、PDGFRβ、RET、NTRK突变的靶向药不断涌现，为治愈IMT提供了多种可能^[32]。克唑替尼是一种口服ALK抑制剂。在一项针对无法切除肿瘤患者的多中心二期临床试验中，克唑替尼对50%(6/12)的ALK阳性IMT患者和14%(1/7)的ALK阴性患者有客观疗效，常见不良反应包括恶心、呕吐、乏力、视力模糊和腹泻^[33]。克唑替尼在儿童患者中的安全性与疗效也已被证实：在一项儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group, COG)的临床研究中，14例复发性或难治性IMT患儿(中位年龄为7岁)的客观缓解率为86%，完全缓解率和部分缓解率分别为36%和50%，部分患者需用药6个月才能观察到疗效^[34]。另一项包含8例ALK阳性IMT患儿(其中4例患有eIMS)的研究报道，在应用克唑替尼1年后，随访期间(中位随访期为3年)均疗效显著^[35-36]。5例患儿停药后均无复发，3例RANBP2-ALK融合患儿中有2例复发。大量数据支持克唑替尼对IMT的有效性，美国国立综合癌症网络也建议使用克唑替尼治疗ALK阳性IMT。

ALK的耐药性突变已在少数克唑替尼治疗失败的患者中被发现，机制与成人非小细胞肺癌的获得性耐药相似，但尚无关于耐药患者二线和挽救治疗的共识^[37]。对于耐药患者，可尝试性使用第二代或第三代ALK抑制剂，目前第二代ALK抑制剂色瑞替尼被证实对IMT有效^{[22, 37]}。在一项包括ALK阳性IMT儿童患者的一期研究中，色瑞替尼的客观缓解率为70%^[37]。1例曾接受克唑替尼治疗的患者使用色瑞替尼获得完全缓解^[38]。其他可用的ALK靶向治疗药物包括布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼等^[39]。目前尚不清楚是否存在某种特定ALK抑制剂能在疗效和不良反应之间取得最佳平衡。因ALK重组在其他癌症中广泛存在，众多其他癌症的临床试验为ALK抑制剂的选择提供了参考，但由于IMT十分罕见，疗效评估仍是一个艰巨的挑战，需更大规模的研究以明确ALK抑制剂的优劣。对于耐药性突变患者，应前瞻性收集和记录耐药IMT对二线和后续挽救治疗(靶向疗法或其他)的反应，以了解耐药产生的机制，完善治疗策略。

对于ALK阴性的患儿，可以考虑其他潜在的治疗方法。恩曲替尼(Entectinib)是一种NTRK、ROS1和ALK抑制剂，已在有相关突变的晚期实体瘤患者中证明有效^[40]。RET也可能是某些肿瘤的潜在治疗靶点。塞尔帕替尼(Selpercatinib)是一种强效RET抑制剂，特异度强，已被证明对RET突变肿瘤患者安全有效，正在进行针对儿童晚期实体瘤的疗效评估^[41]。约70%的ALK阴性、伴转移和(或)复发的IMT可检测到PD-L1表达，提示免疫检查点抑制剂可能对晚期ALK阴性患者有效^[42-43]。CD30是eIMS的潜在治疗靶点。维布妥昔单抗是一种单克隆CD30抗体，被开发用于治疗CD30阳性淋巴瘤。在诊断模型中，ALK和维布妥昔单抗联合靶向治疗延长了eIMS患者的生存期，为eIMS患儿提供了新的治疗可能^[44]。

五、小结

IMT是一种罕见肿瘤，虽然大多数局部肿瘤患儿通过手术切除效果良好，但对于无法切除肿瘤、多灶性肿瘤和(或)发生转移性疾病的患儿，目前还未达成治疗共识。目前MTX/VBL方案、ALK抑制剂的疗效已得到认可，需要更多前瞻性研究对常规化疗与新疗法的疗效进行评估，确定耐药性IMT的挽救治疗方案。最近发展的NGS和计算机辅助组织病理学诊断等技术可能有助于分析肿瘤的生物学特征，从而为不同患儿提供个体化治疗方案。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  文献检索、论文调查和撰写为陈欣媛，论文指导为李智