癫痫是临床上常见的儿童神经系统疾病之一，以重复性、刻板性、发作性和短暂性痉挛为主要特征，约60%的癫痫患者在儿童时期发病，频繁的癫痫发作会严重损害患儿的生长发育、生活质量和认知功能，因此尽早控制癫痫发作尤为重要。癫痫治疗首选抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)，当通过选择恰当、可耐受的两种AEDs单独或联合应用1~2年仍不能有效控制癫痫发作时，即可诊断为难治性癫痫(drug refractory epilepsy, DRE)^[1]。对于致痫灶明确且有手术切除指征的DRE患儿，可优先考虑根治性切除手术；对于弥漫性放电、无明确致痫灶或致痫灶位于功能区的DRE患儿，可考虑姑息性手术，如软脑膜下横切术、胼胝体切开术，通过手术阻断癫痫样放电的传导，减少癫痫发作频率、减轻癫痫发作程度^[2]。其他治疗手段包括免疫疗法、生酮饮食疗法及神经调控技术等。迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation, VNS)作为适用于各种类型DRE患儿的一种神经调控技术，可与药物、手术等治疗方法相结合，以达到控制癫痫发作的目的^[3]。本文主要从VNS辅助治疗儿童DRE的疗效、对患儿社会认知及生活质量的改善以及DRE术后参数调控等方面进行综述。

一、VNS治疗癫痫的作用机制

尽管VNS在临床上疗效显著，但其治疗癫痫的作用机制尚未明确。有研究发现，VNS治疗有效的患儿发作间期脑电同步性水平低于对VNS治疗无反应者，且刺激期脑电同步性降低更为明显，从而证实了脑电活动同步性改变在VNS抑制癫痫发作中的作用^[4]。Alexander等^[5]发现VNS可上调杏仁核与海马的癫痫发作阈值，并进一步探讨了VNS在电生理和蛋白质水平上对杏仁核和海马的调节作用，发现蛋白质含量的改变在兴奋性突触的可塑性过程中起到一定作用^[6]。VNS向左侧颈迷走神经干传递电刺激，激活传入神经元轴突，将刺激主要投射到孤束核(nucleus of solitary tract, NTS)，NTS再投射到大脑的不同区域，以调节大脑皮层电活动^[7]。VNS还可通过促进去甲肾上腺素从蓝斑释放的情况来控制癫痫发作，NTS内抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)的增加或兴奋性谷氨酸的减少，也会降低癫痫的易感性^[8]。有研究表明，VNS可以减轻许多炎症相关疾病的炎症状态，如败血症、缺血再灌注损伤和关节炎等，因此推测VNS治疗癫痫的可能机制之一是减轻炎症反应^[9]。Varvel等^[10]观察到，浸润性单核细胞可促进脑部炎症发展，并加剧神经元损伤，这间接证明减轻炎症反应可以减少癫痫发作。然而有效缓解炎症的最佳VNS刺激参数仍未明确，且VNS如何直接或间接调节中枢神经系统炎症因子还有待进一步研究^[11]。VNS很可能通过多种机制的联合作用来控制癫痫发作，所以对多种类型的DRE均有一定疗效，随着VNS在临床应用的日益广泛，对其作用机制的研究也会更加深入。

二、VNS在儿童DRE中的应用及整体疗效

儿童应用VNS的最佳年龄一直存有争议，1997年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准VNS作为12岁以上青少年及成人DRE的辅助治疗方法，随着技术发展及治疗理念的进步，近年来VNS在儿童DRE中的应用逐渐增多，2013年美国神经病学学会发表的癫痫治疗指南将VNS应用的年龄范围扩大，并指出VNS在Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut Syndrome, LGS)中也有较好的疗效，这进一步推动了VNS在儿童DRE中的应用与发展；2017年美国FDA批准VNS可用于治疗4岁以上儿童的部分性癫痫发作，还有研究显示VNS对3岁以下DRE患儿也有较好的治疗效果^[12-13]。

欧洲的一项多中心回顾性研究分析了347例DRE患儿的临床资料，VNS植入年龄为6个月至17.9岁，VNS术后第6个月、第12个月、第24个月总体有效率(癫痫发作频率减少≥50%)分别为32.5%、37.6%、43.8%，无发作率分别为5.8%、5.5%、8.2%；进一步对年龄＜12岁的患儿进行分析，有效率分别为36.3%、43.0%、50%，无发作率分别为7.0%、7.8%、11.3%^[14]。另一项临床研究发现，低年龄组(0~12岁)患儿VNS的疗效显著优于＞18岁组(P＜0.001)，其中幼儿组(0~6岁)VNS疗效最好^[15]。Lagae等^[16]也发现VNS植入年龄越小，VNS疗效越好。当患儿一旦确诊DRE，应尽早进行干预，避免长期癫痫发作对大脑组织、功能造成不可逆损伤，如有VNS适应证则应尽快手术，既可以减少癫痫发作，还有利于患儿生活质量的提高^[17]。

三、VNS在儿童各类癫痫综合征中的疗效

难治性癫痫患儿常伴有各种类型癫痫综合征，其中LGS以多种癫痫发作形式和神经精神、认知功能衰退为主要特点，主要发生在3~8岁儿童中，表现为癫痫发作难以控制且预后不佳^[18]。有研究显示，接受VNS治疗的113例LGS患儿有效率为55%^[12]。Orosz等^[14]的研究中，LGS患儿VNS术后6个月、12个月、24个月的有效率分别为28.5%、32.9%、39.1%。另一项临床研究发现，行胼胝体切开术(corpus callosotomy, CC)后联合VNS治疗的10例患儿中，VNS术后1年有6例癫痫发作频率减少≥50%，2例无癫痫发作^[19]。还有人提出，若LGS患儿的主要癫痫发作形式为肌阵挛发作，相较于CC，可优先采取VNS治疗^[20]。研究表明VNS在LGS患儿中疗效较好，既往已行CC或其他根治性手术后仍有癫痫发作的患儿，VNS依然可以有效控制癫痫发作，并取得较为理想的治疗效果。

Dravet综合征(Dravet syndrome, DS)是罕见的遗传性癫痫综合征，80%的DS患儿可以检测到SCN1A基因突变，还有少数患儿发现PCDH19、GABRG2、GABRA1及SCN2A等基因突变^[21]。DS多于1岁以内发病，癫痫发作形式多样，易出现癫痫持续状态及精神运动发育迟缓。在Orosz等^[14]的研究中，DS患儿VNS术后6个月、12个月、24个月的有效率分别为12.5%、25.0%、38.5%，VNS在DS患儿中的疗效相对较差。一项关于VNS治疗DS的Meta分析中，有13项研究共计68例患儿符合纳入标准，其中52.9%的患儿癫痫发作减少≥50%^[22]。Ali等^[23]研究显示，约有28.5%的DS患者在VNS术后发作频率减少≥50%，55.8%的患者认为VNS有助于降低癫痫发作频率，83.7%的患者认为癫痫发作的严重程度有所改善。DS的发生率较低，VNS治疗DS仅见于小样本研究、个案报道或Meta分析中，缺乏具有较高指导意义的临床研究，但DS目前还没有较好的治疗方法，临床上主要以控制癫痫发作、减少发作时间、改善生活质量为目的，所以VNS仍不失为一种较好的治疗选择。

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是由于TSC1、TSC2基因突变所致，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，癫痫是TSC的主要神经症状，约90%的TSC患者有癫痫发作，且多于婴幼儿时期出现，常伴有进行性加重的智能发育减退^[24]。在一项回顾性研究中，接受VNS植入的TSC患者共计19例，其中EngelⅠ级2例，EngelⅡ级1例，Engel Ⅲ级7例，VNS术后平均癫痫发作频率减少72%，整体疗效较好^[25]。Grioni等^[26]随访的4例TSC患儿中，3例为McHugh Ⅰ A级，1例为McHugh Ⅱ级；其中两例行VNS完全控制癫痫发作后停止使用抗癫痫药物，1例癫痫发作严重程度减轻。虽有个别研究显示VNS治疗TSC疗效欠佳，但大部分研究显示，VNS不仅可以有效控制TSC患者的癫痫发作，还可以降低癫痫性脑病的发生风险^{[24-25, 27]}。

四、VNS改善患儿的认知障碍及生活质量

难治性癫痫患儿常伴有认知功能障碍，表现为理解、感知、判断、记忆等多方面障碍^[28]。神经心理学测定是有效评估DRE患者认知功能的简便方法，常用的包括简易智能状况量表、韦氏智力量表、蒙特利尔认知评估量表、修订版独立行为量表等。癫痫共患认知功能障碍会严重影响患儿身心发育、生活和学习，增加家庭和社会的经济负担，而控制癫痫发作是解决癫痫病患认知障碍的关键因素^[29]。在Terra等开展的一项回顾性研究中，VNS术后有72.2%的患儿注意力较前提升，52.2%的患儿情绪得到改善，19.4%的患儿语言和记忆力有所提高^[30]。还有研究表明，VNS除了可以有效减少患儿癫痫发作，还对患儿的行为、语言、社交和认知功能等有积极影响^[31]。Soleman等^[32]通过儿童生活质量评定量表调查DRE患儿VNS植入前后的生活质量变化情况，发现儿童早期行VNS治疗可显著改善生活质量和认知功能，VNS术后生活质量的各项得分较术前均有明显改善。随着医疗、经济、社会的发展，癫痫患儿的认知功能和身心健康、生活质量受到越来越多的关注，及时干预、控制癫痫发作，是改善患儿认知障碍和提高生活质量的根本途径。VNS治疗不仅可以减少癫痫发作频率，还可以减轻患儿心理负担及社会认知障碍，改善患儿情绪、语言、运动、生活质量，值得在临床应用中进一步推广。

五、VNS在儿童中的参数调控

VNS术后参数调控是影响疗效的关键因素。目前儿童DRE的VNS参数调控尚无统一标准，国内许多临床中心往往参考或采用成人的调控方案进行调节。目前常用的初始刺激参数为刺激电流0.25 mA，频率30 Hz，脉宽250~500 us，周期30 s，间歇时间300 s^[12]。有研究报道，VNS术后刺激电流范围多在0.25~2.50 mA，其中＞1.0 mA为高参数刺激，≤1.0 mA为低参数刺激，高参数刺激为有效刺激电流，低参数刺激的疗效较差，部分甚至无效，故应尽快将刺激电流调至1.0 mA以上，但一般不超过3.0 mA，每1~2周调控一次，必要时可隔天连续调控^[33]。但也有学者持相反观点，认为每两次调控之间应该有足够长的观察期，频繁调控且过快提高刺激强度会导致疗效观察时间不足，不利于寻找最佳调控方案，且部分患儿采用低参数刺激的疗效可能更好^[34]。谭泊静等^[35]发现部分患儿在低刺激参数(仅有0.1~0.2 mA)时即可获得较好的治疗效果，增加刺激强度后，反而会出现发作频率增加、症状加重等情况，并发症也随之增多，再次减小刺激强度则疗效变好。由于儿童迷走神经的解剖结构与神经系统发育程度和成人相比差别较大，VNS参数调整显然不能一概而论，不同年龄和特殊类型癫痫及癫痫综合征的最佳刺激参数设置还需要临床进一步探索。

VNS作为治疗儿童DRE的一种辅助性治疗手段，对于各类癫痫综合征以及不能进行根治性切除手术或根治性术后疗效欠佳的DRE患儿，可以很大程度降低癫痫发作频率，减少癫痫发作时间，有利于患儿神经、运动、情绪、社会认知功能等方面的改善，其治疗的有效性也得到了业内人士的广泛认可。未来，VNS的作用机制和参数调整等方面的研究还需要更多基础学科和临床研究的支持，为VNS的广泛应用奠定更为坚实基础。

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