2023, Vol. 22
膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)在儿童中的发病率报道不一，国外研究显示，5~13岁儿童OAB的发病率为16.6% ~17.8%，16~18岁青少年发病率约为0.5%，约1/3的患儿症状持续至成年[1-2]。近年来，随着尿不湿的依赖性使用，儿童OAB的发生率似有升高[3]。对儿童OAB的治疗首选行为治疗，包括生活方式调整、膀胱锻炼、骨盆运动及生物反馈治疗等[4]。奥西布宁、托特罗定等M受体拮抗剂成为指南推荐治疗儿童OAB的一线药物，但在临床实践中，这些药物往往因不同程度的不良反应而难以推广。索利那新(solifenacin)是一种高选择性M3受体阻滞剂，国外已有报道将其用于治疗儿童OAB，且不良反应较少[5]。但国内药物说明书不推荐儿童使用，仅有少量学者将其用于治疗儿童遗尿或手术后膀胱痉挛，但目前也缺乏足够的循证医学依据[6]。本研究对琥珀酸索利那新治疗儿童OAB的短期疗效及安全性进行了观察，汇报如下。
资料与方法 一、研究对象本研究为单中心回顾性、对照临床研究。收集2022年1月至8月安徽省儿童医院泌尿外科收治的主诉为尿频、尿急和(或)急迫性尿失禁患儿的临床资料。病例纳入标准：病程超过3个月，年龄5~14岁; 经膀胱过度活动症状评分表(overactive bladder symptom score, OABSS)诊断为特发性OAB(idiopathic overactive bladder, IOAB)，且确诊后经生活习惯及生活方式指导、心理行为疏导等治疗至少2周，症状无明显改善; 患儿家长签署知情同意书，能按要求完成3天排尿日记，并能够遵循医嘱服药。
OAB诊断标准：①以尿频、尿急为主要表现，尿频是指日间排尿次数≥10次，伴或不伴有急迫性尿失禁；②OABSS评分：包括平均日间排尿次数、夜间排尿次数、尿急评分与急迫性尿失禁评分，总分15分。尿急≥2分，总分≥3分可诊断为OAB。总分≤5分为轻度OAB，6分≤总分≤11分为中度OAB，总分≥12分为重度OAB。
排除标准：近期患泌尿系感染、结石、肿瘤；患泌尿系畸形如后尿道瓣膜、输尿管开口异位、输尿管囊肿；有脊髓栓系综合征、脊髓脊膜膨出、盆腔手术史后排尿异常；血清肌酐异常；存在抗胆碱能药物禁忌或过敏；首诊时超声发现残余尿>20%预期膀胱容量；伴有便秘。
剔除标准：自动终止治疗或失去联系；不能按治疗方案服药或擅自更改剂量；未按要求记录排尿日记；不能定期复诊。
二、药品选择因国内尚未正式批准琥珀酸索利那新应用于儿童，故本研究经医院伦理委员会讨论并审核通过(EYLL — 2020 — 032)，详细告知患儿家长药物治疗机制及可能发生的不良反应并取得其同意。琥珀酸索利那新片规格：5 mg/片，安斯泰来制药(中国)有限公司生产，国药准字J20140096。
三、治疗方法纳入研究患儿首诊后根据OABSS评分，分为轻、中、重度IOAB。治疗前均记录3天排尿日记，行泌尿系超声检查测量膀胱壁厚度及残余尿量，并经患儿家长同意后行充盈期膀胱测压。患儿均接受生活习惯及生活方式指导、心理行为疏导等行为治疗，同时予琥珀酸索利那新片每日2.5 mg。
四、疗效判断及观察指标初次治疗前及治疗后2周、4周分别记录3天排尿日记，了解治疗过程中有无口干、便秘、视物模糊等不良反应，治疗后4周行泌尿系超声检查了解残余尿量变化，心电图检查了解有无异常。3天排尿日记内容包括日间急迫性尿失禁情况、平均日间排尿次数、日间平均每次排尿量、尿急发生次数、夜尿情况等。
五、统计学处理使用SPSS 26.0进行统计分析，计量资料符合正态分布或近似正态分布时采用x±s表示，非正态分布数据采用中位数[M(P25, P75)]表示。正态分布的数据方差齐性者采用t检验，否则采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用Pearson卡方检验或Fisher精确概率法分析，组内比较采用配对t检验或Wilcoxon秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果 一、一般资料共31例患儿纳入研究，其中4例因未能按要求记录排尿日记而予以排除，其余27例获得完整随访资料。27例患儿年龄5~14岁，中位年龄7岁，男性15例，女性12例; 诊断为轻度IOAB 4例、中度IOAB 16例、重度IOAB 7例; 20例主诉为不同程度急迫性尿失禁；15例行充盈期膀胱测压，其中9例表现为逼尿肌顺应性下降[ < 10 mL/cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa]，11例有逼尿肌过度活动表现，膀胱初感觉容量为(50.93±23.3)mL，最大膀胱容量为(88.14±22.54)mL。
二、服药后2周及4周疗效比较(表 1、表 2)| 表 1 27例特发性膀胱过度活动症患儿基线值及服药后2周疗效 Table 1 Comparison of baseline data and effectiveness after 2-week of treatment |
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| 表 2 27例特发性膀胱过度活动症患儿服药后2周与服药后4周疗效比较 Table 2 Comparison of effectiveness at different timepoints |
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27例患儿随访过程中有14例停止服药，其中1例(3.7%)因服药后出现腹胀、便秘而停药；13例(48.1%)因症状明显好转，达完全控尿而停药，至末次随访时无一例出现症状反复。
(一) 尿急评分比较服药后2周患儿尿急评分显著低于服药前[4(3, 5)分比3(3, 4)分，Z=-4.025, P < 0.001]，服药后4周尿急评分显著低于服药后2周[3(3, 4)分比3(3, 3)分，Z=-3.027, P=0.001]。
(二) 急迫性尿失禁评分比较服药后2周患儿急迫性尿失禁评分显著低于服药前[4(1, 4)分比2(0, 3)分，Z=-4.373, P < 0.001]；服药后4周急迫性尿失禁评分显著低于服药后2周[2(0, 3)分比2(2, 2.5)分，Z=-2.333, P=0.020]。
(三) OABSS总分比较服药后2周患儿OABSS总分显著低于服药前[9(7, 12)分比7(4, 8)分，Z=-4.506, P < 0.001]；服药后4周OABSS总分评分显著低于服药后2周[7(4, 8)分比6(5.5, 6.5)分，Z=-3.244，P=0.001]。
(四) 平均日间排尿次数及每次排尿量比较服药后2周，患儿平均日间排尿次数较服药前平均减少5次，差异有统计学意义[(14.7±3.8)次比(9.5±2.5)次，t=12.013，P < 0.001，95%CI 4.33, 6.12]；服药后4周患儿平均日间排尿次数较服药后2周平均减少0.1次，差异有统计学意义[(9.5±2.5)次比(9.4±2.1)次，t=4.503，P=0.001，95%CI 0.56, 1.59]。
服药后2周，患儿日间平均每次排尿量较服药前平均增加45 mL，差异有统计学意义[(51.78±21.98)mL比(96.85± 29.91)mL，t=-9.591，P < 0.001，95%CI-47.45, -30.69]；服药后4周患儿日间平均每次排尿量较服药后2周平均增加15 mL，差异有统计学意义[(96.85±29.91)mL比(111.53±34.84)mL，t=-4.521, P=0.001，95%CI-15.39, -5.38]。
(五) 夜间遗尿症状缓解情况纳入研究患儿中伴夜间遗尿15例，服药后4周有13例夜间遗尿次数明显减少，遗尿好转率87%(13/15)。
三、安全性指标结果 (一) 药物不良反应情况本研究将与药物相关或可能相关的不良事件定义为药物不良反应。服药后4周发生药物不良反应1例(3.7%)。共26例患儿服药后4周完成心电图检查，无1例出现Q-T间期延长等。无1例发生严重药物不良反应。
(二) 逼尿肌厚度及残余尿量变化服药前泌尿系超声检查发现1例(3.7%)存在逼尿肌增厚(≥3 mm)、残余尿增多(20 mL)。服药后4周所有患儿复查泌尿系超声，无1例出现逼尿肌厚度及残余尿量变化。
讨论尿频、尿急等下尿路症状在儿童中发病率高，部分短期发作的尿频、尿急症状经过生活方式调整、膀胱锻炼等行为治疗后可自行缓解。因此本研究纳入发病时间超过3个月、OABSS评分达到OAB诊断标准，且经行为治疗后疗效不佳者作为研究对象，予以行为治疗及药物治疗观察疗效。以往观点认为，OAB的尿动力学特征之一是逼尿肌过度活动，但并非所有OAB患儿均有逼尿肌过度活动表现，患儿更多表现为膀胱初感觉容量及最大容量降低等[7]。本研究中15例患儿行膀胱测压检查，其中11例出现逼尿肌过度活动; 但所有患儿膀胱初感觉容量均减少，与排尿日记中记录的日平均每次排尿量相符，且膀胱最大容量减少，均低于同年龄预期膀胱容量的65%。
目前已知人体内有5种M受体亚型(M1~M5)，其中M2和M3受体亚型主要在逼尿肌中表达，M3受体仅占20%，是目前已知唯一直接参与逼尿肌收缩的重要受体。M受体拮抗剂阻断乙酰胆碱与M受体结合，可抑制逼尿肌不自主收缩，改善膀胱储尿功能。奥西布宁是唯一被美国FDA批准的儿童用药，但研究发现其存在口干、视物模糊、便秘、恶心呕吐、湿疹、嗜睡、残余尿增加等抗胆碱副作用，因而在临床应用受到限制[8]。
琥珀酸索利那新是日本安斯泰来公司研发的高选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，对膀胱的亲合力是唾液腺的6.5倍，对M3受体的亲合力比M2受体高约14.2倍[9]。因此，琥珀酸索利那新的口干、便秘等不良反应较少，并因其较长的半衰期(45~68 h)而被作为成人OAB治疗的一线药物。2014年我国M受体拮抗剂临床应用专家共识提出在积极治疗原发病的基础上，适当选择索利那新等M受体拮抗剂治疗OAB[10]。2021年儿童膀胱过度活动症诊断和治疗中国专家共识中也将索利那新作为治疗儿童OAB的选择药物之一，但因缺乏足够的循证医学证据，目前尚未被推荐使用[11]。
2009年，Hoebeke首次报道将索利那新用于治疗儿童OAB，该研究99例患儿经过3个月治疗后，平均排尿量显著增加(50.5 mL比203.0 mL, P < 0.01)，症状改善率达85%，15例治疗无效，6.5%的患儿出现不同的并发症[12]。近年来，国内外陆续报道了索利那新在儿童OAB、儿童神经源性膀胱、下尿路梗阻、手术后膀胱痉挛等疾病中的良好疗效[13]。本研究中患儿每日口服索利那新2.5 mg，治疗后2周及治疗后4周各项指标均显著改善，13例达到完全控尿。
研究报道索利那新仍有不同程度抗胆碱副作用发生，Newgreen等[14]分别对119名5~12岁儿童及29名12~18岁青少年OAB患者予每日一次索利那新(每日5~10 mg)口服治疗，结果显示，儿童患者中11.9%出现便秘，8.5%出现心电图Q-T间期延长，4.2%有口干；青少年患者中，6.9%有恶心，13.8%出现心电图Q-T间期延长。本研究至末次随访时，仅1例出现腹胀、便秘、食欲减退，停药予通便等对症治疗后好转。分析并发症较少的原因可能是剂量较小且用药时间较短。
OAB患儿常伴随夜遗尿症状，国外已有报道将抗毒蕈碱药物与醋酸去氨加压素联合应用于儿童非单症状夜遗尿的治疗。Ghanavati等[15]对比研究不同抗毒蕈碱药物联合去氨加压素治疗儿童遗尿症的疗效，发现索利那新联合去氨加压素组治愈率达95%(19/20)，托特罗定联合去氨加压素组治愈率为85%(17/20)，二者疗效相当。
抗毒蕈碱药物的不良反应之一是残余尿增多[8]。相较于托特罗定及奥西布宁等传统抗毒蕈碱药物，索利那新较少引起残余尿增加，本研究对最终完成随访的27例患儿行泌尿系超声检查，无一例出现残余尿增多，与既往报道类似，但也可能与用药时间较短有关。
本研究的局限之处在于：①病例数量有限，部分患儿排尿日记与实际病情存在一定差异，且未针对不同年龄及体重患儿调整用药，导致用药剂量单一；随访末期未对部分疗效欠佳的患儿加量或联合用药，可能未达到有效剂量；②为回顾性研究，因患儿家长配合问题未设置对照组，且随访时间较短，未能观察长期疗效; ③未对所有患儿行尿动力检查，缺乏尿动力学数据对比。今后的研究中，我们将增加样本量，延长随访时间，并应用随机化原则，加设对照组，同时行膀胱尿道同步测压，开展前瞻性队列研究，增加研究结论的可信度，并在此基础上尝试调整用药剂量，研究药物最佳安全剂量及有效剂量、用药时间或其它联合治疗方式。
综上所述，小剂量琥珀酸索利那新可用于治疗儿童OAB，服药2周即可显著改善OAB症状，安全性及治疗依从性较好。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 张晔和孙起航负责研究的设计、实施和起草文章；张殷、蒋加斌、尤龙、朱自强进行病例数据收集及分析；潮敏负责对文章审核校对
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