2023, Vol. 22
膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是儿童常见的泌尿系统疾病。VUR的主要危害是反复发生尿路感染(urinary tract infection, UTI)、肾盂肾炎及肾脏瘢痕形成，最终导致高血压和肾功能不全等不良结局[1]。VUR分为原发性和继发性两种，前者为膀胱输尿管连接部活瓣机能先天发育不全所致，后者常继发于下尿路梗阻疾病，如后尿道瓣膜、神经源性膀胱等[2]。随着尿动力学(urodynamics, UDS)检查在儿童中的广泛应用，VUR与下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction, LUTD)之间的关系被逐渐认知。本研究旨在探讨UDS检查评估无神经系统及下尿路器质性病变的VUR患儿LUTD的临床意义，为深入理解和精准诊治VUR提供科学依据。
资料与方法 一、研究对象回顾性分析2017年1月至2021年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的106例VUR患儿UDS检查资料。病例纳入标准：年龄≥24个月；行排尿性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography, VCUG)检查证实存在VUR；存在尿频、尿急、排尿用力、排尿等待、尿线断续、尿失禁等临床症状；影像学检查及UDS检查结果完整者。排除标准：影像学检查提示存在解剖结构畸形(如重复集合系统、输尿管开口异位、输尿管膨出、前或后尿道瓣膜等)；存在各种神经系统病变(如脊膜膨出、脊髓损伤等)；因UVR再次手术者。
本研究共纳入106例VCU患儿，其中男51例(48.1%)，女55例(51.9%)，年龄(65.8±31.3)个月(2岁至11岁11个月)。根据UDS检查结果将患儿分为无LUTD组29例(27.4%, 29/106)、有LUTD组77例(72.6%, 77/106)。
收集所有患儿临床资料，包括年龄、性别、是否曾经发生UTI、VCUG以及UDS检查结果等。本研究通过了首都医科大学附属儿童医院伦理委员会批准[(2023)—E—016—R]。
二、研究方法 (一) 检查仪器采用荷兰MMS (Medical Measurement Systems)尿动力仪，型号Sloar blus。参照国际儿童尿控协会(International Children's Continence Society, ICCS)标准方法进行UDS检查[3]。
(二) 检查方法检查前准备包括采集病史、体格检查、实验室检查、影像学检查；开塞露排空肠道；向患儿及其家属解释检查注意事项，签署知情同意书，取得患儿及家长的配合。先行无创尿流率/同步盆底肌电图(noninvasive uroflow/electromyography, UF/EMG)测定，记录残余尿量、有无盆底肌收缩等；再行经尿道置管膀胱测压，记录膀胱顺应性、有效膀胱容量、有无逼尿肌收缩、有无盆底肌收缩等。
(三) 主要定义及标准[4]1. 预期膀胱容量(expected bladder capacity, EBC)：根据Koff公式：1岁以上儿童预期膀胱容量=[(年龄+2)×30]mL。有效膀胱容量(排除晨起第1次排尿) < 65%，EBC偏小；>125%，则EBC偏大。
2. 膀胱顺应性：为膀胱容积变化除以逼尿肌压力变化，低于20 mL/cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)为顺应性降低。
3. 残余尿量(post voiding residual urine volume, PVR)：>20 mL提示排空异常。
4. 逼尿肌过度活动(detrusor overactivity, DO)：为充盈期自发或诱发出现的逼尿肌无意识收缩。
5. 逼尿肌括约肌协同失调(dysfunctional voiding, DV)：排尿时盆底肌活跃，伴或不伴DO。
6. 逼尿肌收缩无力(detrusor underactivity, DU)：是指膀胱收缩力减弱、收缩持续时间缩短，引起排尿缓慢；或在常规时间内无法完全将膀胱排空，排尿期盆底肌不活跃，膀胱容量大。
7. 原发性膀胱颈功能障碍(primary bladder neck dysfunction, PBND)：排尿期间盆底肌不活跃，膀胱颈过晚开放或不完全开放而导致尿液排空不足。
8. 根据国际反流研究组(International Reflux Study Group, IRSG)制定的分类系统对VUR的严重程度进行分级。Ⅰ级：反流仅达输尿管；Ⅱ级：反流至肾盂肾盏，但无扩张；Ⅲ级：输尿管轻度扩张和(或)弯曲，肾盂轻度扩张和穹窿轻度变钝；Ⅳ级：输尿管中度扩张和弯曲，肾盂肾盏中度扩张，但多数肾盏仍维持乳头形态；Ⅴ级：输尿管明显扩张及迂曲，肾盂肾盏严重扩张，多数肾盏乳头形态消失。本研究按VUR严重程度分级统计数据(若为双侧VUR则按级别高的一侧统计)
三、统计学处理采用SPSS 23.0进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用百分比描述，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；P < 0.05为差异有统计学意义。
结果 一、有LUTD组与无LUTD组VUR患儿反流程度比较本研究106例患儿中，Ⅰ级VUR 9例(9/106, 8.5%)，Ⅱ级VUR 1例(1/106, 0.9%)，Ⅲ级VUR 31例(31/106, 29.2%)，Ⅳ级VUR 32例(32/106, 30.2%)，Ⅴ级VUR 33例(33/106, 31.2%)。有LUTD组与无LUTD组患儿相比，有LUTD组残余尿量高于无LUTD组，而最大尿流率低于无LUTD组，见表 1。
| 表 1 有LUTD组与无LUTD组VUR患儿UDS检查结果比较(x±s) Table 1 Comparison of UDS results in VUR children with and without LUTD(x±s) |
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将有LUTD组患儿按照VUR级别高低进行分组，低级别组29例(Ⅰ~Ⅲ级)、高级别组48例(Ⅳ~Ⅴ级)。两组在膀胱顺应性及残余尿量上比较，差异有统计学意义，见表 2。
| 表 2 有LUTD组不同级别VUR患儿的UDS检查结果比较[例(%)] Table 2 Relationship between VUR degree and UDS in LUTD children[n(%)] |
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有LUTD组患儿中，单侧VUR 20例，双侧VUR 57例，共134侧输尿管。按照单、双侧VUR进行分组，比较是否发生UTI、VUR程度、膀胱容量、膀胱顺应性以及残余尿量等指标，结果显示差异均无统计学意义，见表 3。
| 表 3 有LUTD组不同侧别VUR患儿UDS检查结果比较 Table 3 Relationship between unilateral or bilateral VUR and UDS in LUTD children |
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根据ICCS定义及相关文献标准将有LUTD组患儿按照LUTD类型进行分类[5]。其中特发性逼尿肌过度活动(idiopathic detrusor overactivity disordor, IDOD)35例(35/77，45.5%)，19例为低级别反流(19/35，54.3%)；DV 33例，27例为高级别反流(27/33，81.8%)；逼尿肌利用不足(detrusor underutilization disorder, DUD)5例；PBND 4例。见表 4。
| 表 4 不同LUTD类型VUR患儿反流级别情况[例(%)] Table 4 Relationship between different LUTD type and VUR degree[n(%)] |
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越来越多的证据表明，LUTD和VUR密切相关。然而，LUTD在多大程度上是VUR的病因尚不清楚。本研究关注无神经及器质性病变的VUR患儿，根据UDS检查结果，分为有LUTD组和无LUTD组进行比较，并对有LUTD组相关指标进行探讨，以期了解其尿动力学特点。
一、UDS在评估VUR患儿是否存在LUTD中的作用影像学检查是VUR分级及预后评估最重要的方法。随着UDS在儿童中的应用，发现除解剖因素外，功能异常可在不同程度上引发尿路症状，并影响VUR预后[6]。UDS通过测定膀胱容量、残余尿量、最大尿流率等指标对膀胱功能进行评估，对于揭示VUR的发病机制起到越来越重要的作用。VUR患儿排尿时不但有尿液经尿道排出体外，也有尿液向输尿管和肾盂内反流，排尿量不能正确反映膀胱容量，排尿后反流至输尿管的尿液和肾盂内储存的尿液一起流入膀胱，使PVR出现不同程度的增加。本研究发现有LUTD组较无LUTD组PVR增加更为明显，可能与部分LUTD患儿存在膀胱排空不全，加之反流的尿液进入膀胱，多因素叠加，使得PVR增加尤为明显[7]。VUR患儿逼尿肌压力与正常儿童无异，但是最大尿流率明显低于正常儿童，且残余尿量增加，提示VUR患儿可能存在DV[8]。本研究中，有LUTD组中最大尿流率减低，可能与排尿过程中逼尿肌括约肌协同失调相关。
二、LUTD患儿VUR程度与UDS指标的关系黄书满等[8]回顾了87例VUR患儿的UDS变化特征，其中轻度反流15例、中度反流33例、重度反流39例，3组病例的膀胱顺应性有明显差异，且膀胱顺应性随反流程度的加重而变差。该研究还发现，PVR增多有助于VUR的诊断。本组低级别VUR(Ⅰ~Ⅲ级，29例)与高级别VUR(Ⅳ~Ⅴ级，48例)比较，膀胱顺应性、残余尿量差异有统计学意义，提示膀胱顺应性及残余尿量在预测VUR患儿病情严重程度中具有一定意义。高级别VUR患儿，膀胱排空不完全，尿液从肾脏及输尿管回流入膀胱的量更多，PVR增加更为明显。Josefin等[9]对77例存在LUTD的高级别VUR婴幼儿患者出现复发性UTI的相关因素研究，发现LUTD是VUR消退的阴性预测因子，PVR增加、膀胱容量增大与复发性UTI、肾损害进展相关。因此，在高级别VUR患儿中，积极评估膀胱功能尤为重要，尤其是对于PVR增加、膀胱顺应性差的患儿，尽早识别LUTD，可以降低UTI的风险以及由此带来的肾瘢痕进展。
三、单、双侧VUR患儿LUTD特点Tarkan等[10]报道了62例VUR患儿，其中25例(40.3%)为单侧VUR，37例(59.6%)为双侧VUR。7例(28%)单侧VUR出现LUTD，27例(72.9%)双侧VUR出现LUTD，认为双侧VUR更容易出现LUTD(P < 0.01)。他们还发现双侧VUR的肾瘢痕发生率较高，可能是由于双侧VUR发生LUTD的概率高，而LUTD导致膀胱内压和残余尿量显著增加，压力传导至肾脏，引发肾脏瘢痕。与既往报道不同，本组77例LUTD患儿中，单侧VUR 20例，双侧VUR 57例，对UIT是否发作、VUR程度、膀胱顺应性、残余尿量等指标进行分析时，未发现单、双侧VUR患儿上述指标存在明显差异。但不可否认的是，单、双侧VUR都可能存在LUTD，临床工作中应关注LUTD的影响，对潜在LUTD患儿追问排尿情况，及时行超声检查，了解有无泌尿系统结构异常，并测量残余尿量，进而对初步评估存在异常的患儿进行UDS检查，以避免由LUTD导致的肾脏不可逆损伤。
四、不同LUTD类型VUR患儿特点Ozgur等[5]对98例LUTS合并VUR的患儿进行研究，根据UF/EMG检查结果将患儿分为4种类型：①DV：排尿时盆底肌活跃，伴或不伴排尿间断和尿失禁；②IDOD：表现为逼尿肌过度活动，排尿期盆底肌电图松弛；③逼尿肌利用不足(detrusor underutilization disorder, DUD)：定义为慢性或偶发性故意延迟排尿，表现为膀胱容量增大，排尿期肌电图稳定，膀胱容量超过EBC的125%；④PBND：表现为排尿犹豫，排尿时膀胱颈开放时间晚或开放不完全，排尿期肌电图稳定。该研究发现DV在Ⅲ级反流患儿中更常见，而IDOD在Ⅱ级反流患儿占比更高。在瑞典的一项研究中，DV在Ⅳ级反流患儿中占比较高(59%)，IDOD在Ⅲ级反流患儿中占比较高(87%)[11]。
本研究中，行UDS检查的患儿多为VUR级别较高的患儿，低级别反流患儿相对较少，故本组数据存在一定偏倚，但仍可发现“DV在高级别反流患儿中占比较高、IDOD在低级别反流患儿中占比较高”的特点。DO引发VUR的机制可能是DO造成膀胱压力间断增高，在膀胱输尿管连接部抗反流机制健全的情况下，不会诱发反流；如果合并膀胱出口梗阻，造成持续性膀胱内压力升高则会造成VUR。另外，如果抗反流机制处于临界状态，不自主的逼尿肌收缩，同时括约肌未开放也会造成VUR。但DO造成的膀胱压力升高多为间断性，且此类患儿的VUR多为轻中度，故临床上此类VUR患儿较少合并肾脏损害，可先采用保守治疗[11]。DV合并VUR的患儿多为中重度反流，排尿时盆底肌收缩，往往难以完全排空膀胱，而出现高PVR，这种状态容易导致UTI，并引发上尿路损害。因此，VUR患儿如果合并DV，常预后不佳。DU引发VUR的机制可能与延迟排尿(每天排尿2~3次，每次排尿量大)，膀胱内尿液储存过多，膀胱内压力增高相关。PBND出现VUR可能与排尿时膀胱颈开放不完全，不能完全排空膀胱，膀胱内压增高相关。
根据上述分类，对于LUTD的治疗，Ramesh等[12]提出以下建议：DV：治疗便秘、生物反馈训练、放松技术；IDOD：应用抗胆碱能药物；DUD：难治性患儿需定时排尿及清洁间歇导尿；PBND：应用α阻滞剂。VUR和LUTD之间似乎互为因果关系，LUTD的存在可能导致VUR形成，并加重VUR；然而，反流也可能导致LUTD，在反流治疗后，LUTD也可能消失。Lackgren等[13]报告54例伴有LUTD的VUR患儿，VUR治愈后，29例(59%)患儿的膀胱功能障碍得到了解决。LUTD的存在会导致VUR自行缓解时间延长，UTI的发病率增加、并增加手术治疗的失败率。因此，要分辨出存在LUTD的VUR患儿，认识到其治疗的特殊性，尤其是对于需要手术的患儿更要加以甄别。Horasanli等[14]对进行输尿管膀胱手术的患儿进行回顾性分析，术前无LUTD的26例中，6例(23%)术后出现了LUTD，均为双侧VUR患儿；术前存在LUTD 23例，经治疗好转后再手术，术后12例(52%)出现LUTD。他们认为，手术并不能完全解决LUTD，仍需结合其他辅助治疗，且双侧高级别VUR患儿术后可能出现新发LUTD，因此手术时要精细，尽量减少损伤。此外，新发LUTD也可能不是新发的，而是手术前就存在的，因为双侧高级别VUR可能会高估膀胱功能。目前公认的VUR手术治疗指征为: 预防性使用抗生素(continuous antibiotic prophylaxis, CAP)治疗出现UTI，随访过程中发现肾发育延迟、VUR持续存在及二巯基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA) 肾同位素扫描发现肾功能不全，产生新发瘢痕等[2]。并未将LUTD的评估纳入其中，笔者认为术前评估是否存在LUTD，尤其是对双侧高级别VUR患儿进行此评估是必要的。
总之，LUTD与VUR有一定的相关性。对于需要手术的患儿要格外关注其是否存在LUTD，必要时进行UDS检查，以避免手术后出现不可解释的LUTD。PVR增多、最大尿流率降低提示存在LUTD的可能。高级别VUR患儿中，更易表现出PVR明显增加、膀胱顺应性差的特点。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 李宁负责研究的设计、实施和起草文章；田军、李明磊、宋宏程、屈彦超、韩文文进行病例数据收集及分析；张潍平负责对文章审核校对和申请基金
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