2023, Vol. 22
2. 新乡医学院第一附属医院泌尿外科, 新乡 453100;
3. 郑州大学第一附属医院泌尿外科 河南省小儿尿动力国际联合实验室, 郑州 450052
2. Department of Urology, First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College, Xinxiang 453100;
3. First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, International Joint Laboratory of Pediatric Urodynamics in Henan Province, Zhengzhou 450052, China
遗尿症俗称尿床，不同地区对遗尿症的定义不同。根据我国专家共识的定义：5~6岁儿童每月至少尿床2次，≥7岁儿童每月至少尿床1次且连续3个月以上可判定为遗尿症[1]。遗尿从遗传学角度可以分为家族聚集性遗尿症(family primary nocturnal enuresis, FPNE)和散发性遗尿症(sporadic primary nocturnal enuresis, SPNE)。FPNE又称遗传性遗尿症，是指患者的直系亲属中现在或过去曾经有过原发性遗尿症患者，家庭多有遗尿聚集现象，对患儿及家庭成员的心理和日常生活造成严重影响[2]。有研究显示，学龄前和学龄期原发性遗尿症(primary nocturnal enuresis, PNE)儿童中FPNE患病率为23%，大学生FPNE患病率为34%，提示有家族史的PNE更难治，更容易延续到成年[3-4]。近年来研究发现，遗尿儿童表现出更为明显的害羞、自卑、害怕与人交往等情绪行为问题[5]。然而，我国近年来对家族史阳性的遗尿症儿童临床特征及情绪与行为问题的研究较少。本研究拟通过探讨家族聚集性PNE儿童的临床特征及其情绪与行为问题的影响，为FPNE儿童的治疗提出参考依据。
资料与方法 一、研究对象收集2021年9月至2022年9月在新乡医学院第一附属医院儿童遗尿门诊就诊的5~16岁原发性遗尿症患儿共306例。病例纳入标准：①年龄≥5岁；②睡眠中不自主排尿每周≥1次，持续时间3个月以上；③自幼遗尿，无6个月以上的不尿床期；④患儿家属知情同意并自愿参加本研究。排除标准：①存在泌尿系统神经相关疾病或泌尿系统解剖畸形；②有泌尿系统手术史；③患有其他可能引起继发性遗尿症的疾病，如糖尿病、尿崩症、脊髓栓系综合征等。本研究经新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会审核批准(2021001)。
二、研究方法 (一) 一般资料收集由从事遗尿治疗的医务人员向患儿亲属(患儿父母或监护人或爷爷奶奶)询问患儿信息，包括性别、年龄、身高、体重、居住地、学习成绩、性格、主要照顾者、主要照顾者文化程度、日间排尿排便情况、每周晚上遗尿情况、晚上排尿次数(自主排尿和遗尿次数之和)、有无过敏史及家族史(儿童的直系亲属是否发生过遗尿)。
(二) 行为心理及睡眠评估由随患儿就诊的亲属在医务人员的指导下填写儿童睡眠量表(pediatric sleep questionnaire, PSQ)及长处和困难问卷。儿童睡眠量表通过晚上睡眠习惯及白天精神状态来判断睡眠呼吸紊乱程度，大于7分的儿童患睡眠呼吸障碍的可能性较大，该问卷的Cronbach's α信度为0.703。长处和困难问卷是根据情绪症状、品行问题、多动症状、同伴交往问题、亲社会行为5个方面进行行为和心理筛查，困难总分＞20分及以上为异常。本研究使用父母版长处和困难问卷，该问卷Cronbach's α系数为0.784。
(三) 临床信息收集根据遗尿症诊断标准，依据患儿每周遗尿发生次数来评估遗尿病情严重程度，轻、中、重度遗尿分别为每周尿床≤2 d、3~6 d和7 d[6]。本研究中将每周遗尿≥3 d定义为严重遗尿。如日间排尿存在尿频、尿急、漏尿、尿线不连续或排尿困难，考虑存在膀胱功能障碍[7]。大便异常的诊断按照儿童功能性胃肠病罗马Ⅳ标准中功能性便秘的诊断标准[8]。
(四) 分组依据PNE儿童三代家族中其他成员是否累及(家族成员中曾经有5岁以后仍遗尿者为家族史阳性)，将纳入的306例遗尿症儿童分为家族聚集性遗尿组(FPNE组)和散发性遗尿组(SPNE组)。
三、统计学处理应用SPSS 23.0进行统计学分析，经正态性检验，所有计量资料不符合正态分布，采用M(Q1, Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 一、一般情况306例PNE患儿中，FPNE组45例(14.7%)，SPNE组261例(85.3%)；男童182例(59.5%)，女童124例(40.5%)，男女比例为1.47 ∶ 1。FPNE组儿童总体年龄偏大(P＜0.001)，13~16岁遗尿患儿人数在FPNE组占44.4%(20/45)，显著高于SPNE组的19.6%(51/261)，见表 1、图 1；两组在性别、居住地、性格、学习成绩、睡眠得分上比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；FPNE组儿童严重遗尿(每周尿床≥3 d)、夜间排尿≥2次的发生率(68.9%、28.9%)均高于SPNE组(P＜0.05)；在伴发疾病方面，FPNE组存在膀胱功能障碍(75.6%比47.1%)、大便异常(48.9%比24.1%)的比例更高，与SPNE组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 1。
| 表 1 家族聚集性遗尿组(FPNE组)和散发性遗尿组(SPNE组)遗尿患儿一般资料比较 Table 1 Comparing general data between FPNE and SPNE groups with enuresis |
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图 1 家族聚集性遗尿组(FPNE组)和散发性遗尿组(SPNE组) 遗尿患儿年龄分布情况 Fig.1 Proportion of FPNE and SPNE groups in different age stages of enuresis 注 学龄前年龄范围为5~7岁，学龄期年龄范围为8~12岁，青春期年龄范围为13~16岁 |
306例PNE儿童中，有家族史阳性者45例(14.7%)。45例家族史阳性遗尿儿童中，11例遗尿儿童的父亲、7例遗尿儿童的母亲、3例遗尿儿童的父母、15例遗尿儿童的同胞兄弟姐妹、9例遗尿儿童的(外)祖父母有PNE病史。在45个具有遗传史的家庭中，21个(46.7%)符合常染色体显性遗传，15个(33.3%)符合常染色体隐性遗传，9个(20.0%)为多基因遗传。
三、家族性遗尿儿童情绪与行为问题FPNE组儿童情绪与行为问题检出率为71.1%(32/45)，显著高于SPNE组的47.5%(124/261)。经Mann-Whitney U检验发现，FPNE组儿童在情绪症状、多动症状和困难总分评分方面高于SPNE组(P＜0.05)，两组儿童在品行问题、同伴交往与社会行为方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。
| 表 2 家族聚集性遗尿组(FPNE组)和散发性遗尿组(SPNE组)遗尿患儿情绪与行为问题比较[M(Q1, Q3)，分] Table 2 Comparison of emotional and behavioral problems between FPNE and SPNE groups with enuresis [M(Q1, Q3), point] |
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将一般资料中的性别、年龄、性格、居住地、学习成绩、严重程度、大便异常、膀胱功能障碍、PSQ总分9个因素作为自变量，将FPNE儿童情绪症状和多动症状总分作为因变量，进行Logistic回归分析。结果显示，年龄大、学习成绩较差、PSQ总分高是FPNE儿童情绪症状的影响因素(P＜0.05)；学习成绩较差、患有大便异常及膀胱功能障碍、PSQ总分高是FPNE儿童多动症状的影响因素(P＜0.05)。见表 3、表 4。
| 表 3 FPNE儿童情绪症状的Logistic回归 Table 3 Logistic regression of emotional symptoms in FPNE group |
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| 表 4 FPNE儿童多动症状的Logistic回归 Table 4 Logistic regression of hyperactivity symptoms in FPNE group |
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PNE是临床上较为常见的疾病，发病率高，病因复杂。部分遗尿症患儿具有家庭聚集现象，且遗尿症状改善较迟或可延续到成年，对患儿及家庭成员的心理及日常生活造成严重影响[9]。2006年和2017年，本研究团队对我国遗尿的调查显示，5岁儿童遗尿的患病率分别为11.83%和15.13%[10]。芬兰的一项研究显示，PNE患病率为17%[11]。我国PNE儿童中约23%的PNE患儿有阳性家族史，在大学生PNE中具有家族史的人数比例达34%；国外遗尿症儿童中约25.6%有遗尿阳性家族史。本研究结果与先前研究结果相似，亦提示家族史阳性是遗尿儿童症状改善较迟或可延续到成年的危险因素。
根据国际儿童尿控协会的结论，PNE病理生理主要涉及夜间多尿、膀胱功能障碍和睡眠觉醒障碍等。近年来发现NE儿童便秘发生率较高，便秘的治疗被纳入国际遗尿症管理指南中[12]。众多研究也对PNE的遗传因素进行了探索。Wang等[13]对具有家族史的遗尿症儿童进行尿动力研究发现，家族史阳性的遗尿儿童最大排尿量、最大膀胱容量降低明显，小膀胱、膀胱流出障碍发生率较高。行染色体相关性分析发现，早、晚抗利尿激素的分泌节律存在倒置现象，而这种现象可能与22号染色体有关[14]。本研究显示，FPNE儿童尿床症状严重，具有严重的夜间排尿控制功能障碍，且易合并大便异常及尿频、尿急等膀胱功能障碍。本研究中FPNE儿童夜间排尿次数较多，是否与膀胱容量减少或抗利尿激素分泌减少有关还有待研究。家族聚集性因素可使PNE患儿临床症状更重，更易合并其他功能障碍，这可能是该类遗尿患儿不易随年龄增长而自愈的主要原因。
夜间遗尿是一种常见的遗传异质性疾病，不同的研究发现了不同的遗传模式。Arnell等[15]对392个患有夜间遗尿的家庭进行遗传分析，发现大多数家族遵循常染色体显性遗传模式(43%)，少数家族符合常染色体隐性遗传模式(9%)。Hu等[4]对大学生进行PNE的流行病学调查发现，有81例存在家族遗传史，其中41个(50.62%)家系符合常染色体显性遗传、22个(27.16%)家系符合常染色体隐性遗传。丹麦的一项全基因组关联研究发现，PRDM13、EDNRB及SIM1三个基因与遗尿症显著相关[16]。本研究结果显示，在45个具有遗传史的家庭中，约21个(46.7%)符合常染色体显性遗传、15个(33.3%)符合常染色体隐性遗传、9个(20.0%)为多基因遗传。综合多种家系研究结果可知，高外显率的常染色体显性遗传模式是许多遗尿家系最常见的遗传模式，其次是常染色体隐性遗传及多基因遗传模式。
相比临床症状，遗尿对儿童心理和行为的影响可能更严重。一项关于遗尿儿童和青少年情绪与行为问题的研究发现，遗尿症儿童的情绪和行为问题检出率较高，可干扰遗尿的治疗、降低依从性、影响愈后[17]。在寻找夜间遗尿症和行为障碍之间的共同病因证据时，研究人员首次发现，夜间遗尿症和注意力缺陷多动障碍之间存在显著的遗传重叠；该研究结果显示，有遗传史的PNE患者自尊程度降低、抑郁程度增加, 且显著高于家族史阴性的患者[16]。本研究结果显示，FPNE组儿童的情绪和行为问题检出率显著高于SPNE组(71.1%比47.5%)。FPNE组儿童情绪症状、多动症状发生率较高，遗尿症和注意力缺陷多动障碍之间存在显著的遗传相关性。本研究的对象是家族聚集性遗尿症儿童，研究对象有遗传因素的参与，所以本研究结果适用于家族聚集性遗尿症儿童。对PNE患者特别是有家族史的NE患者，不应只关注PNE本身，在积极治疗PNE症状时更应该关注心理行为健康，进行适当的心理干预。
本研究仍有不足之处。①纳入的家族史阳性遗尿儿童病例数较少，还需要更大样本的研究。②对研究对象没有进行尿动力检查，只能初步定性分析，不能准确地进行定量描述，缺乏客观的影像学检查结果。③有关疾病评估的相关信息，均由陪同患儿就诊的亲属提供，主观性较强，可能出现信息偏移。
综上所述，家族聚集性因素可对遗尿儿童产生显著影响，可使其临床症状更严重，更易合并情绪症状、多动症状、大便异常及膀胱功能障碍。对家族史阳性的遗尿症儿童应予及时评估、尽早干预、精准治疗。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 刘亚凯负责研究的设计、实施和起草文章；司峰、王颂扬、贾茹、左佳、李庆斌、范毛川、杨静进行病例数据收集及分析；文建国负责研究设计、实施、对文章审核校对和申请基金
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