成骨不全症(osteogenesis imperfecta, OI) 是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，患者骨脆性和骨折风险增加，全球发病率为1/20 000~1/15 000^[1]。患者由于骨强度降低常出现低创伤性骨折或非典型部位骨折(如鹰嘴和椎体压缩性骨折)，骨外表现包括牙齿异常、蓝灰色巩膜、听力下降或丧失、呼吸功能下降、心脏瓣膜关闭不全等^[2]。大多数OI患者存在COL1A1和COL1A2常染色体显性突变，迄今在OI患者中已发现超过1 500个COL1A1和COL1A2基因的显性突变，导致Ⅰ型胶原蛋白结构改变或数量缺乏^[3]。临床常采用经典Silent分型方法，通过特定表型对OI进行分类，Ⅰ型OI与结构正常胶原蛋白数量缺乏有关，是OI中症状最轻的类型，其特征表现是蓝色巩膜，但没有骨骼畸形；Ⅱ型最为严重，常表现为胎儿围产期死亡；Ⅲ型表现为非致死性和进行性骨骼病变，包括严重进行性畸形和极矮身材；Ⅳ型介于Ⅰ型和Ⅲ型之间，常导致轻度至中度骨髂畸形与身材矮小^[4]。由于OI临床不常见，且疾病严重程度不一，中度和轻度OI患者常被视为普通骨折而漏诊。中南大学湘雅医院骨科近年收治1例Ⅰ型OI患儿，本文介绍此例患儿诊治经过，并就OI的分型、诊断与治疗进展进行文献复习。

患儿男，14岁，因车祸致右肘疼痛1 d，当地医院诊断为右侧肱骨骨折，予石膏固定、制动处理。后转入本院，查体：身高160 cm，体重45 kg，体型消瘦，胸廓、心肺、脊柱、关节、四肢肌力及肌张力、生理反射均正常；巩膜呈蓝色(图 1A)，牙齿发育欠佳(图 1B)，耳廓无畸形；右肘关节明显肿胀、畸形，后方见一长约10 cm纵行手术切口，呈正常术后改变，少许增生，无红肿渗出；右肱骨远端周围明显压痛，可扪及骨擦感，右肘关节活动受限、皮温稍高，右前臂及右手掌皮肤感觉无异常；尺神经、桡神经及正中神经检查未见明显异常。考虑成骨不全症可能，进一步询问患儿既往史，诉4年前夜间睡觉时摔下床，致右侧锁骨骨折，于当地医院行切开复位钢板内固定术，后骨折愈合取出内固定；2年前与同伴嬉闹时，左前臂被击打致左前臂骨折，至当地医院行石膏固定，2个月后拆除石膏；同年从1.5米高处跌倒致左肘部骨折，至当地医院行石膏固定，2个月后拆除石膏；1年前不慎摔倒致右尺骨鹰嘴骨折，于当地医院行切开复位张力带内固定，术后3个月复查骨折未愈合，未予特殊处理。追问家族史，其母亲巩膜呈蓝色，既往有两次骨折史。追查患儿骨密度，腰椎T值-3.7、Z值-1.6，根据世界卫生组织标准分类为骨质疏松，骨折危险度高。X线诊断为右侧肱骨骨折、右尺骨鹰嘴骨折张力带内固定术后骨折不愈合，见图 1C、图 1D。

患儿经完善术前准备后，于全身麻醉下行尺骨内固定取出术+尺骨植骨术+尺骨钢针内固定术+肱骨骨折闭合复位钢板内固定术，术后即刻及术后2个月复查X线片，均显示骨折对位良好(图 1E至图 1H)。出院诊断为Ⅰ型成骨不全症，右侧肱骨骨折、右侧尺骨鹰嘴骨折术后。建议后续予双膦酸盐+钙剂治疗，预防摔倒和承重，定期复查骨密度。

讨论   OI被收录在我国2018年公布的第一批罕见病目录中，临床少见，诊断主要依赖典型的疾病特征，即骨脆性增加和骨量减少导致的复发性骨折、非典型部位骨折及低创伤性骨折。骨折多发生在儿童时期，发生率随年龄增长而降低。此外，脊柱、长骨和胸腔的畸形会降低患儿活动能力，并导致呼吸系统并发症；由于骨骼结构和功能的异常，患儿常诉骨痛。身材矮小是本病又一特征，特别是在严重OI中，而病情较轻的Ⅰ型OI矮小程度常较轻。约37%的患者出现颅颈交界异常，并可能导致严重并发症^[5]。由于OI发病率低，非典型和轻型OI常被漏诊。本例Ⅰ型OI无明显身材矮小和身体畸形，且骨折均伴明确外伤史，因此患儿自10岁第1次发生骨折起至入住本院前的4次骨折均被外院诊断为普通骨折。

OI是一种全身性结缔组织疾病，其骨骼外表现可发生在表达I型胶原的组织中，或继发于骨骼病变，包括蓝灰色巩膜、牙齿异常、关节过度活动、听力丧失、肌肉无力、心血管并发症及肺部发育不全等^[6]。颅面结构的异常发育在所有类型OI中均可发生，最近一项基于锥形束CT扫描结果分析的研究发现，中度至重度OI患者面部发育不全，上颌后缩和下颌前突，少数病例出现鼻中隔偏移和颅底角改变；这些特征可能会影响气道，导致睡眠呼吸暂停等^[7]。牙齿异常如牙本质发育不全(牙齿变脆或变色)、缺牙、异位牙和牙齿咬合不正在OI患者中十分常见，在严重OI中更为普遍^[8]。本例患儿身高正常，无明显骨骼畸形，门诊以普通四肢骨折收入院，后经详细体格检查发现患儿巩膜呈淡蓝色，追问病史发现患儿在10~14岁共发生5次骨折，考虑为迟发性Ⅰ型OI，最终获确诊。

近年来，随着基因诊断技术的提高，对OI的分子机制的认知也在不断加深。自2006年Morello等^[9]发现第一个OI的致病基因(CRTAP)以来，在过去数十年间，至少有17个基因缺陷被确定与成骨不全表型相关。OI的分型随着新基因的发现而发展，遗传分类为每个缺陷基因纳入了一种新的类型。为了使这些信息对临床医生和患者有益，Forlino等^[4]建议根据OI患者细胞内或细胞外代谢途径的改变将遗传类型分为五个功能组：A组为胶原蛋白结构或加工中的原发性缺陷；B组为胶原蛋白修饰缺陷；C组为胶原折叠和交联缺陷；D组为骨化或矿化缺陷；E组为成骨细胞发育缺陷伴胶原不足，详见表 1。虽然目前OI的治疗以对症治疗为主，但随着基因诊断和治疗研究的不断拓新，基于患者年龄、基因分型及严重程度的个性化治疗将成为现实。轻型Ⅰ型OI通常只需监测并发症，而严重的Ⅰ型和Ⅲ/Ⅳ型OI需要多学科干预，包括药物治疗、物理治疗、职业治疗、骨科干预及其他亚专科随访^[10]。

OI的治疗目标是提高骨强度、降低骨折风险、减轻疼痛、增强运动能力和功能独立性以及预防远期并发症。骨折是OI患者最常见的骨科干预指征，患者通常比一般人群更容易发生骨折，且骨折愈合受固有骨质量差的影响，可能因骨不连和反复骨折而使得治疗的复杂程度和难度增加。对于幼儿骨折，可考虑采取闭合复位治疗，但这可能导致肌肉无力、关节僵硬和废用性骨质减少。当不适合采取闭合复位时，需要对骨折进行手术治疗，一般手术原则是坚强固定，通常选用髓内植入物(髓内钉)而非钢板和螺钉进行固定，以避免在植入物上方或下方发生骨折。中度至重度OI患者在选择干预策略时还应慎重考虑麻醉风险。

除对于骨折本身的治疗外，为了改善OI患者的骨量和骨脆性，可以选择相应药物进行干预。在目前的临床工作中，双膦酸盐是儿科针对OI患者的首选药物，可通过抑制破骨细胞活性而减少骨吸收^[11]。双膦酸盐可持续改善OI患者的骨密度，并降低骨折发生率。最近一项研究表明，双膦酸盐干预可以降低Ⅰ型OI青春期前患者的骨折发生率和脊柱侧凸发生风险，对增强运动能力有积极作用^[12]。但与治疗骨质疏松症相比，双膦酸盐对OI的治疗作用较弱，特别是对于严重OI患者^[13]。随着新一代骨代谢相关药物的开发和研究，新的OI治疗方案也在不断探索。地诺单抗是一种抑制破骨细胞分化及其功能的抗核因子kappa-B配体的受体激活剂抗体，已被批准用于治疗成人骨质疏松症；其在OI中的应用尚在进展中，与双膦酸盐相似，它主要作用于破骨细胞以抑制骨吸收^[14]。在一些小规模研究中，地诺单抗已被证明可以改善OI患者的骨密度，但其使用与高血钙症和高尿钙症的发生相关，目前已开展相关临床试验以评估其治疗OI的安全性和有效性^[15]；特立帕肽是一种诱导骨合成代谢的甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)类似物(重组人甲状旁腺激素1-34)，可显著增加Ⅰ型OI的骨矿物质密度，但对中度和重度OI效果不佳。由于小儿长期使用PTH有发生骨肉瘤的潜在风险，目前仅限于成人使用，且用药时间不得超过24个月；在停止治疗前，应考虑使用抗骨吸收剂，以降低加速骨丢失的风险(表 2)^[16]。随着近年来对OI分子遗传学研究的不断深入，相信未来会发现更多新的治疗靶点。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明   文献检索为王广、祝晟、李洪明，病例收集为王广、宋涯，论文讨论分析为祝晟、卢邦宝、林涨源