2023, Vol. 22
2. 天津市第一中心医院儿童器官移植科 天津市器官移植重点实验室, 天津 300192
2. Tianjin Key Laboratory of organ transplantation, Department of child organ transplantation, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192, China
随着儿童肝移植在手术技术、免疫抑制、围手术期及麻醉管理等方面的进步，肝移植术后患者的近、远期生存率均显著提高[1]。由于免疫抑制剂的使用，爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染在儿童肝移植术后较为常见，而EBV相关的移植后淋巴组织增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD)是儿童肝移植术后的严重并发症，可导致受者死亡[2-5]。儿童实体器官移植(solid organ transplantation, SOT)术后PTLD的发生率较成人高。本文阐述儿童肝移植术后EBV感染及PTLD诊治研究进展。
一、流行病学及危险因素EBV是一种带有包膜的双链DNA病毒，属于疱疹病毒家族，人类是其唯一宿主。在全球范围内有超过90%的成人血清EBV抗体阳性，在发达国家中5岁以下儿童中，这一比例超过50%[6]。在儿童肝移植受者中，术后EBV感染率为27% ~66.4%，多发生在术后早期[7]。EBV主要通过唾液传播，也可经血液传播，在儿童肝移植受者中还可能因接受血清EBV阳性的供肝而感染。
PTLD是一种在实体器官或干细胞移植术后，由于受者机体处于免疫抑制状态而导致淋巴细胞或浆细胞异常克隆的增生性疾病，最终可进展为恶性侵袭性淋巴瘤。目前认为PTLD的发生与术后EBV感染密切相关，超过80%的EBV相关PTLD发生在肝移植术后1~2年[8]。儿童肝移植术后PTLD的发生率为2% ~20%[7, 9-10]。在大多数情况下，PTLD的发病与慢性T细胞免疫抑制环境中EBV感染导致B淋巴细胞异常增殖相关[11]。儿童肝移植术后需长期服用免疫抑制剂，体内细胞毒性T细胞活性受到抑制，EBV感染的B细胞被识别和清除的过程受阻，导致部分B细胞异常克隆性增殖，最终导致EBV相关PTLD的发生[12]。此外T淋巴细胞相关(其中约30% EBV阳性)PTLD也可能发生，具体发病机制尚不明确[11]。在儿童肝移植中，受者移植前EBV血清学阴性被认为是PTLD的一个主要危险因素。除此之外，儿童肝移植术后EBV相关PTLD发生的另一个主要原因是使用了强度较高且较长周期的免疫抑制方案。其他因素还包括：移植时受者年龄较小、合并巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染、发生PTLD前出现过急性细胞免疫排斥及供体年龄较大等[13]。Qin等[7]针对705例儿童肝移植患者的回顾性研究显示，EBV相关PTLD患儿的免疫应答水平显著降低，CD4+T淋巴细胞ATP值较低的患儿PTLD累积发病率也较高。Barış等[14]发现儿童肝移植术后PTLD患者中食物过敏的发生率达37.5%，远高于未发生PTLD者(19.2%)，他们认为食物过敏可能与PTLD的发生相关。
二、临床表现儿童肝移植术后PTLD患者初期多无特异性表现，以不明原因发热、盗汗、乏力、咽痛等为主要症状，以浅表或胸/腹淋巴结肿大、胸/腹部肿块、皮下结节为主要体征[2]; 可合并血液系统异常，如白细胞减少、溶血性贫血等。PTLD可以累及任何部位，最常见部位是移植肝和胃肠道，患者可出现黄疸、腹痛、消化道出血甚至穿孔等症状，中枢神经系统受累多表现为局灶性神经系统症状，且预后较差。
三、诊断 (一) 组织病理学特点组织病理学检查是儿童肝移植术后PTLD诊断和分型的金标准。根据2017年WHO修订版中将PTLD分为：①早期PTLD：主要特征为受累组织非破坏性改变，其中传染性单核细胞增多症性PTLD主要表现为副皮质区或滤泡间区增生；浆细胞增生性PTLD是大量浆细胞增生；旺炽性滤泡增生性PTLD为滤泡增生明显，易形成肿块；②多形性PTLD：主要为受累组织破坏性改变，可见B细胞的各个发育阶段，并出现形似R-S的散在坏死细胞，但不符合恶性淋巴瘤的诊断；③单形性PTLD：其病理特征与免疫正常人群中B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤病理诊断相同；④经典霍奇金淋巴瘤：可见典型的R-S细胞，并符合经典霍奇金淋巴瘤诊断标准[15]。患者可能存在从早期病变发展到多形性、再到单形性PTLD，并且可在同一患者的不同位置检测到不同病理类型[2]。一项包含937例儿童肝移植的回顾性研究显示，单形性PTLD发病较其他类型晚，且预后较差[16]。
(二) 影像学检查CT、MRI和正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪(positron emission tomography/computedtomography，PET/CT)在PTLD的早期发现、分期、指导活检和评估治疗反应方面有重要作用。其中CT最常用，MRI多用于中枢神经系统淋巴瘤，PET/CT已广泛用于成人PTLD的诊断，在儿童中的应用较少[17]。最近一项涉及28例儿童PTLD的研究表明，PET/CT具有良好的特异性和阳性预测价值，但其敏感性和阴性预测值较差，这可能是因为儿童生长发育较快，存在大脑、肾脏和心脏等高代谢区域，导致PET/CT无法在该区域检测到可通过组织学证实的PTLD[18]。尽管如此，目前PET/CT仍然是儿童PTLD诊断、分期和随访的重要工具，并且能够诊断部分可疑及隐匿性病变。在多发性病变的患者中，PET/CT扫描可以显示最活跃的病变，从而提高活检的准确率，减少重复活检导致肿瘤播散的潜在风险，并能够更早进行组织学诊断[19]。PET/MRI结合了MRI的特点，能够提供更好的软组织对比度、弥散加权成像、动态对比度增强成像等，且辐射量较小，今后可能成为儿童PTLD的常用诊断方法[20]。
(三) 病毒载量监测对受者体内EBV载量的动态检测对于PTLD的早期诊断、治疗具有重要意义，也可用于评估EBV相关PTLD治疗反应。目前多应用PCR技术定量检测EBV DNA。临床和研究机构一般采用全血或血浆对EBV DNA定量分析，也有使用分离的B细胞、血清、外周血单个核细胞等。由于无法确定哪种方式对EBV DNA定量分析最准确、最有效，因此EBV DNA载量检测的阈值一般由各个检测机构自行确定，不利于多中心比较[21]。近期中国台湾一项单中心研究显示，在儿童肝移植术后3个月内PBMC中EBV病毒载量峰值>4 100拷贝量/μg的患者，PTLD的累积发病率显著增高[22]。也有研究对儿童肝移植术后全血中EBV DNA载量进行监测，并认为EBV DNA载量≥10 000拷贝量/mL具有一定的临床意义[10]。Qin等[7]认为术后3个月内EBV DNA载量峰值>9 590拷贝量/mL是PTLD发病的重要影响因素。活检病变组织原位杂交检测EBV RNA仍然是检测EBV的金标准，也可用于早期识别EBV相关PTLD[21]。最近有研究主张用血浆替代全血检测EBV DNA，认为血浆中EBV DNA可作为EBV相关的淋巴恶性肿瘤和鼻咽癌的预测因子[23]。
(四) EBV相关PTLD的生物标志物目前尚没有公认的儿童肝移植术后EBV相关PTLD的生物标志物。Bergallo等[24]对51份儿童肝移植患者的血清样本进行检测后发现，EBV阳性患者的miR-BART22血清水平显著高于EBV阴性患者，而miR-BART2-5p和miR-BART15无显著差异，并建议使用miR-BART 22作为EBV再激活的潜在生物标志物。Wiesmayr等[25]报告指出，与健康儿童和无PTLD儿童SOT受者相比，儿童PTLD患者的NKp46和NKG2D降低及PD-1升高与自然杀伤(natural killer cell, NK)细胞功能改变相关，提示在移植患者中监测NK细胞可能具有一定的临床价值。一项针对LMP1增益突变与儿童肝移植术后EBV相关PTLD之间相关性的多中心前瞻性研究正在进行[26]。随着新检测方法的出现，可能识别EBV相关PTLD的特异性基因突变或多态性位点，并从中找到新的生物标志物。
四、预防 (一) 抢先治疗术后监测EBV DNA载量是预防儿童肝移植术后PTLD发生的重要方式。当EBV DNA载量达到一个特定阈值后，在不增加排斥风险的情况下可减少/停用免疫抑制剂进行抢先治疗。一项单中心回顾性研究显示，对儿童肝移植术后常规行定量EBV DNA载量监测，当检测到病毒复制时随即减少免疫抑制的剂量，结果显示，与之前未监测病毒载量的患者相比，术后PTLD的发病率由14.9%降至1.9%，且排斥反应的发生率并未增加[27]。Kullberg-Lindh等[28]分析了30例儿童肝移植术后第1年减少或停用免疫抑制剂对全血和血清EBV DNA水平的影响，其中8例完全停用免疫抑制剂后EBV DNA水平降低，但EBV DNA阳性持续时间较长，所有病例未发生PTLD。
(二) 使用抗病毒药物目前尚无明确证据支持对儿童肝移植术后患儿常规预防性使用抗病毒药物(阿昔洛韦、更昔洛韦等)能够降低EBV相关PTLD的发生风险。一项纳入52篇研究的Meta分析显示，在所有器官移植类型和不同年龄组中，预防性或抢先使用抗病毒药物对SOT受者PTLD的发生率没有明显影响[29]。一项儿童肝移植的回顾性研究也显示，术后静脉注射更昔洛韦不能降低术后8周和1年的EBV病毒血症患者的比例[30]。
(三) 接种疫苗诱导中和抗体的EBV预防性疫苗在预防EBV相关疾病方面具有巨大的应用前景，并已经取得一定了进展。EBV包膜蛋白(gH/gL、gB、gp350)在EBV感染靶细胞过程中起着关键作用，由其诱导的中和抗体可防止EBV感染靶细胞，并能够显著降低致死剂量EBV感染的人源化小鼠外周血中的EBV毒力[31]。诱导T细胞反应的EBV疫苗也是减少原发性EBV感染的有效方式之一，目前正在开发中[32]。随着不同EBV相关疫苗的研究进展，未来疫苗可能成为预防儿童肝移植术后EBV感染的重要方式之一，从而降低EBV相关PTLD的发生率。
五、治疗 (一) 减少免疫抑制减少免疫抑制是儿童肝移植术后PTLD的一线治疗方案，应尽早开始[2, 5, 33]。免疫抑制的减少恢复了部分T细胞功能，通常可使23% ~86%的患者病情得到缓解，而早期病变和多形性PTLD相对更易复发。对于无排斥反应及恶性肿瘤患者，一般在减少免疫抑制后观察2~4周，若病情未缓解甚至进展，应尽快进一步治疗[2]。在最近一项多中心研究中，减少免疫抑制剂的方案为将钙调神经磷酸酶抑制剂减少30% ~50%，并减少抗增殖药物(硫唑嘌呤和霉酚酸酯)[34]。将钙调神经磷酸酶抑制剂转换为mTOR抑制剂也是一种方式，可用于维持治疗，但目前无明确证据证明其有效性[35]。
(二) 使用利妥昔单抗(rituximab, RTX)RTX可与CD20结合并诱导B淋巴细胞凋亡，在减少免疫抑制后使用RTX是治疗CD20阳性PTLD的标准治疗方法。成人SOT受者中有44% ~79%的CD20阳性PTLD患者对降低免疫抑制和使用RTX单药的治疗方案有反应，且25%在没有化疗的情况下完全缓解[36]。但RTX单药治疗儿童PTLD的病例资料有限，其中一项针对40例SOT术后PTLD患儿的研究结果显示，使用RTX单药治疗，约69%的患儿达到完全缓解[37]。但RTX可能导致儿童PTLD患者发生低丙种球蛋白血症和机会性感染[38]。
(三) 化疗CD20阴性的单形性PTLD患者和原发性中枢神经系统淋巴瘤患者通常与免疫功能正常的患者一样接受化疗。两项关于儿童移植术后PTLD的前瞻性研究显示，在初步治疗(最常见的是减少免疫抑制)失败后，使用6个疗程的低剂量环磷酰胺和泼尼松龙联合或不联合RTX，缓解率分别为69%、67%；复发率分别为8%、19%[39-40]。在24例儿童颅内实性肿瘤PTLD患者中使用RTX加全身和鞘内化疗后，4年无事件生存率和总生存率分别为(50±10)%和(74±9)%[41]。
(四) 细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)、嵌合抗原受体-T(CD-19-directed chimeric antigen receptor-T, CAR-T)等免疫疗法CTL已被证明可有效治疗造血干细胞移植后PTLD，但SOT中大多数PTLD都是受体来源的，供体来源的细胞系和受体肿瘤之间的HLA不匹配限制了供体来源的CTL的治疗效果[42]。此外，来自死亡供体的淋巴细胞也不易获得。目前最佳方案是使用来自第三方HLA匹配的EBV特异性CTL，可避免供体淋巴细胞不易获取和供体、受体HLA不匹配的问题，已成功用于治疗SOT后PTLD[33]。一项研究对10例EBV阳性PTLD患儿使用EBV特异性CTL治疗，其中8例得到缓解[43]。CD-19定向CAR-T细胞免疫疗法是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffused large B-cell lymphoma, DLBCL)的有效治疗方法，但CAR-T免疫疗法在SOT术后PTLD患者中应用较少[44]。对3例成人SOT术后EBV阴性PTLD患者(病理类型为DLBCL)采用CAR-T免疫疗法，治疗后均出现了免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，并在4个月内死亡[44]。最近也有使用自体抗CD19 CAR-T细胞免疫疗法成功治疗儿童肝移植术后Burkitt PTLD的报道[45]。NK细胞在病毒感染和肿瘤生长的早期先天免疫反应中起着关键作用，在PTLD中，NK细胞可能在EBV(+)/(-)肿瘤中发挥不同作用。NK细胞治疗PTLD几乎无相关报道，但在非霍奇金淋巴瘤患者中NK细胞有一定应用，包括使用细胞因子(IL-2或IL-15)增强NK细胞功能、过继性NK细胞转移。在不增加移植物排斥风险的情况下，NK细胞疗法可能会成为儿童肝移植术后PTLD新的治疗方式。在非靶向免疫治疗的情况下存在发生移植物排斥反应的风险[46]。程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡配体-1常在儿童及青少年SOT和HCT受体的PTLD肿瘤细胞中表达，使用相关抑制剂也可能成为未来PTLD的治疗方式[47]。
(五) 其他疗法手术通常用于孤立的大体积病变、肠穿孔或气道压迫患者。放疗仅限于难治性或复发性PTLD、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或中枢神经系统PTLD。诱导EBV从潜伏期到裂解期转化的药物，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)，使潜伏期EBV感染的B细胞对抗病毒药物敏感，已应用于小型观察性试验[48]。
PTLD目前最常用的方式是抢先治疗，但是仍然存在对EBV DNA定量的最佳阈值以及如何及时干预等问题的争论；且PTLD缓解之后的免疫抑制维持方案也有待进一步研究。临床应促进多中心合作，明确EBV DNA载量检测的最佳方案及阈值，为进一步优化抢先治疗方案提供临床证据。在临床试验中应加强PTLD活检相关的病理学研究，包括基因突变、免疫侵袭标志物以及病毒和细胞基因组表达的研究，以开发预测治疗反应的理想标志物，做到早诊断、早分期、早治疗。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 赵升桥负责起草文章；孙超对文章知识性内容进行审阅
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