Xp11.2易位/TFE3基因融合相关肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC) 是一种以TFE3基因易位为标志的肾细胞癌亚型，总体发病率较低(0.9%)，约占儿童肾细胞癌的三分之一^[1-2]。主要发生在40岁以下的儿童和青少年，女性略高于男性，左侧和右侧发病率相仿。相比于RCC的其他亚型，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关肾细胞癌更具侵袭性，预后也较差^[3]。但由于发病率较低，文献报道较少。本文回顾性分析2017年1月至2021年6月上海交通大学医学院附属新华医院儿普外科收治的11例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关肾细胞癌患儿临床资料，以总结此类疾病的临床特点和治疗经验。

资料与方法 一、临床资料

2017年1月至2021年6月本院共收治肾细胞癌患儿16例，11例病理学检查发现Xp11.2易位/TFE3基因融合，纳入本次研究，其中男3例，女8例；肿瘤位于右侧6例，左侧5例。诊断时患儿年龄1~12岁，中位年龄6岁。首诊原因包括血尿6例，腹痛2例，尿频1例，肿块1例，疑似性早熟1例(表 1)。本研究已获得上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准(XHEC—D—2022—146)，并获得所有患儿家属的知情同意。

二、治疗方法

入院后行术前常规检查，予增强CT或MRI评估肿瘤局部情况，胸部CT平扫、骨扫描或正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET-CT)评估转移情况。影像学检查提示肿瘤体积为8~545 cm³，中位体积为40 cm³。影像诊断考虑肾癌可能4例，7例提示不能排除肾母细胞瘤。患儿术前影像及术中探查均未发现血管内瘤栓，无远处转移，可一期手术治疗。术前采用美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologist, ASA)分级方法对手术危险性进行评估，11例均为Ⅰ级，均可耐受手术。手术方式包括根治性肾脏肿瘤切除、肿瘤累及肾上腺切除和淋巴结活检。手术过程如下：全身麻醉后取上腹部横切口，充分显露肿瘤；沿肾周筋膜外解剖肿瘤，分离结扎肾动脉、肾静脉；完整切除肾脏及瘤旁受累组织；腹膜后取淋巴结活检至少7枚。典型影像学表现及切除标本见图 1。

三、随访及观察指标

术后随访6~38个月。采用改良Clavien分级系统评估术后并发症，≥Ⅲ级并发症定义为严重并发症^[4]。无事件生存(event-free survival, EFS)时间定义为自入组开始到发生以下任何事件的时间，包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的不良反应等。

四、统计学处理

使用SPSS20.0进行统计分析。计量资料以中位数表示，计数资料以例数表示。

结果

患儿均顺利完成手术，手术时间100~135 min。术中出血5~30 mL，出血大多为分离肾肿瘤周围粘连过程中渗血。术中1例因肾上腺组织与肾脏肿瘤粘连，予切除部分肾上腺(病理提示无肿瘤侵犯)，3例出现肾门淋巴结、主动脉/下腔静脉旁淋巴结转移，1例肿瘤侵犯肾周脂肪。手术后患儿入重症监护室监护24 h。术后无一例出现大出血、肾功能异常等。1例发生术后早期并发症，为乳糜漏(改良Clavien分级系统Ⅱ级)，予饮食控制后治愈。

所有患儿留取肿瘤标本送常规病理学检测，结合形态学、免疫组化及基因检测(部分病例)结果，符合MiT家族易位相关肾细胞癌，含Xp11.2易位/TFE3基因融合。明确病理诊断后行肾癌Robson分期，符合Ⅲb期(区域性淋巴结受累)3例，Ⅰ期(肿瘤位于肾包膜内)7例，Ⅱ期(肿瘤侵入肾周围脂肪，但仍然局限于肾周围筋膜内)1例^[5]。

术后随访6~38个月，随访期间1例Ⅲb期患儿于术后6个月出现肿瘤复发转移，予口服靶向药物舒尼替尼治疗，3个月后死亡；其余病例均无事件生存，均未接受化疗及放疗治疗。

讨论

TFE3是小眼症相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF) 家族成员。Xp11.2位点上TFE3基因断裂后发生易位，可与PRCC、ASPL、PSF等基因产生新的融合基因。由于融合后，TFE3蛋白羧基端的主要功能结构仍完整保留，引起融合蛋白过表达，调控下游信号通路，从而诱导肿瘤发生^[3]。Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌于2004年被WHO列为一个独立的肾肿瘤分类，2016年又与t(6；11)肾细胞癌一同归类于MIT家族易位肾细胞癌^[6]。Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌在儿童/年轻成人(45岁以下)肾细胞癌中占15%，占儿科肾细胞癌患儿的33%。在儿科RCC接受转录因子E3和EB检测的患者中，56.3%呈现易位型^[1]。本组病例占同期收治儿童肾癌患儿总数的68.75%。

国内有报道儿童肾癌多出现在7岁以后，但Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌最小年龄目前报道为0.75岁^[7-8]。国外文献报道儿童肾细胞癌的诊断年龄中位数为9~12岁，0~5岁肾癌占入组总病例数的16.4%，最小年龄0.8岁^[9]。本组Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌患儿发病年龄中位数为6岁，最小为1岁。发病年龄与肾母细胞瘤好发年龄有重叠。因此，仅依据年龄区分儿童肾母细胞瘤和儿童Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌较为困难。血尿、腹痛和肿块是儿童RCC最常见的症状^{[1, 7]}。本组病例中血尿是最常见的症状(6/11例)，其次是腹部肿块和疼痛。Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌恶性程度高，呈侵袭性，就诊时40% ~50%以上为晚期肿瘤^[3]。但本组病例多因出现明显症状而于早期就诊发现，均未发现远处转移，淋巴结转移仅3例。

在影像诊断儿童Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌方面，MRI被认为优于CT，因为MRI增加了软组织对比度和多个成像权重，可以更好地揭示此类肿瘤的异质成分(如出血或坏死)，但依靠影像学检查鉴别肾母细胞瘤和肾癌仍存在一定困难^[10-11]。本组Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的肿块多位于肾髓质组织，或髓质和皮质组织以及肾脏轮廓内，边界较清晰。信号强度(密度)不均匀，有出血、坏死、囊性或钙化等改变，与国内文献报道类似^[10]。本组影像学诊断均未提示淋巴结转移，但病理检查提示有3例存在局部淋巴结转移。肾细胞癌淋巴结转移较为常见。影像学检查对于检测此类淋巴结病变具有高特异性但相对较低的灵敏度，有报道约42%的转移淋巴结不能被影像学检查发现，故仅凭借MRI或CT成像不足以确定有无淋巴结受累^[12-13]。需要警惕的是，成人RCC淋巴结转移在体积较小的肿瘤中并不常见，而在儿童患者中约47.5%的 < 7 cm的原发性肿瘤存在淋巴结转移^[14]。

目前根治性肾切除术(radical nephrectomy, RN)仍然是最常见的初始手术治疗方式(约占79%)，对于特定的选择性病例(约占15%)也可行保留肾单位手术(nephron-sparing surgery, NSS)^{[2, 15]}。对于Ⅰ/Ⅱ期儿童肾细胞癌，手术是最常用的有效治疗方式。标准的“根治性肾切除术”切除范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、肾门淋巴结及髂血管分叉以上输尿管。20世纪90年代以后逐步采用保留肾上腺的根治性肾切除术。本研究入组病例因肿瘤大小、位置以及家长意见等因素，未选择保留肾单位的肿瘤切除术。在术前诊断未能排除肾母细胞瘤的情况下，我们在手术时参照肾母细胞瘤的要求，完整切除肾脏肿瘤及周围临近瘤旁组织，包括脂肪垫、肾门、大血管旁淋巴结。实际切除范围和目前肾癌肾根治性切除术的切除范围基本一致。

目前关于肾癌手术是否行淋巴结清扫及其意义尚有争议^[16]。研究认为对于成人局灶性肾癌，淋巴结清扫并不能带来任何生存方面优势。但也有学者认为对于肿瘤体积较大的肾癌及可疑存在淋巴结转移的患者，应行淋巴结清扫^[17-18]。与成人RCC相比，儿童RCC淋巴结转移率高，小体积肿瘤也较易出现淋巴结转移，术前影像学检查对淋巴结转移不能准确判断，对这部分患儿也缺乏有效的辅助治疗^[14]。未对腹膜后淋巴结进行活检或清扫会导致对RCC患儿无法准确分期，进而影响治疗选择和预后的判断，也不利于新靶向药物临床实验参与对象的筛选。我们认为可以参照国内肾母细胞瘤诊疗指南，对RCC可于初次手术切除原发肿瘤时对同侧腹膜后淋巴结予以切除取样^[19-20]。本组患儿均进行了肾脏肿瘤同侧腹膜后淋巴结切除(＞7枚)，病理结果提示3例出现淋巴结转移。无远处转移的淋巴结检测阳性RCC患儿具有相对良好的长期存活率，几乎是成人对照组的3倍^[2]。本组3例淋巴结转移中仅1例出现复发、肿瘤进展导致死亡，但该患儿在发现肿瘤后自行回家观察1年才就诊。

目前晚期RCC并无有效的辅助治疗手段。有报道对误诊为肾母细胞瘤的RCC患儿进行术前化疗(长春新碱和放线菌素D)，但术前化疗并无令人满意的减瘤效果^[2]。对于术后辅助治疗，目前尚缺乏患儿从治疗中获益的证据，对于Ⅲ期RCC患儿，国际儿科肿瘤学会(International Society of Pediatric Oncology，SIOP)不推荐任何辅助治疗^[21]。对于Ⅳ期转移RCC患儿，SIOP93—01、2001指南和United Kingdom Import Data数据库也未能提供标准化治疗建议^{[2, 22]}。结合文献和患儿临床情况，本院多学科联合会诊(multidisciplinary team, MDT)认为，本组病例手术顺利，肿瘤及淋巴结切除干净，化疗、放疗对肾癌效果不确定，指征不明确，故未采取任何化疗、放疗措施。

对于成人转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinomas, mRCCs)，标准的一线靶向治疗是应用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)；雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂可作为一线药物治疗低风险患者，或者在TKI失败时作为二线药物治疗^[23]。研究证实受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制剂舒尼替尼(sunitinib)可以显著提高成人晚期Xp11易位性RCC的无进展生存率^[24-25]。对于Ⅳ期Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌患儿，接受舒尼替尼治疗的无进展生存期约为5个月^[22]。因此，UMBRELLA 2016建议舒尼替尼在转移性小儿肾细胞癌中作为一线辅助治疗药物使用^{[15, 26]}。本研究中1例患儿术后6个月出现原位复发和转移，因自身原因未接受放化疗，也未能及时服用靶向药物，复发后3个月才开始口服舒尼替尼，服用3个月后疾病进展死亡，存活时间较文献报道短，可能与延误治疗有关系。

肿瘤大小、病理分期、淋巴结状态和年龄是影响儿童RCC生存率的独立因素，局部RCC患儿无需辅助治疗即可获得较好的短期预后^[27-28]。SIOP临床研究AREN0321报道RCC 4年总体生存率(overall survival, OS)约96%(Ⅰ期)、100%(Ⅱ期)和88%(Ⅲ期)，Ⅳ期患者即使接受各种化疗和生物制剂治疗，4年OS仅约29%^[2]。Xp11易位性儿童青少年肾细胞癌约77.8%存在肿瘤远处转移，约78.6%存在肿瘤侵犯肾周脏器组织，总体5年无病生存率(event-free survival, EFS)和5年OS分别为64.3%和86.2%，低于无易位患者^[27]。本组病例随访时间较短，多数属于早期病例，分期低，只有1例伴局部淋巴结转移患儿因肿瘤复发进展死亡，其余病例均存活，预后较好。

总之，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌是儿童青少年易发的肾癌类型。发病年龄可低至1岁，与肾母细胞瘤发病年龄有重叠。早期发现、早期手术根治局部肿瘤可获得良好预后。临床应重视腹膜后淋巴结切除在儿科肾细胞癌治疗中的作用，其对预后的影响需要更多的循证医学数据来验证。今后尚需寻找有效的辅助治疗手段来改善晚期以及复发肿瘤的预后。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  吕凡负责研究的设计、实施和起草文章；施佳、程千千、庄雨佳负责病例数据收集及分析；吴晔明、耿红全负责研究设计与酝酿，并对文章知识性内容进行审阅