腹部是儿童恶性肿瘤的常见发病部位。近年来，儿童恶性肿瘤的治疗效果得到了明显改善，然而恶性肿瘤的复发是肿瘤治疗的难点。一部分患儿因肿瘤特性，出现原发或继发的腹膜肿瘤，成为治疗难点。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)在成人的胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、恶性间皮瘤等恶性肿瘤区域进展所形成的腹膜癌治疗中日臻成熟。HIPEC通过局部化疗药物和热疗的协同作用、以及循环液的机械冲刷作用，杀灭腹腔游离肿瘤细胞微瘤灶。HIPEC联合肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)已成为治疗腹膜癌的有效策略。HIPEC在国外已经初步应用于儿童腹膜肉瘤病及一些腹部恶性肿瘤的治疗，在国内鲜有报道。我们将HIPEC作为腹部恶性肿瘤综合治疗的一部分，在手术切除肿瘤的同时，加用HIPEC，旨在更有效地杀灭术中腹腔游离肿瘤细胞及微小残留病灶，加强对肿瘤的局部控制，从而起到预防肿瘤复发和局部扩散的作用。本文初步总结了我们应用HIPEC治疗儿童腹部恶性肿瘤的初步经验，重点关注其应用于儿童的安全性和可行性，探讨初步治疗效果。

资料与方法 一、临床资料

回顾性分析2019年12月至2021年5月首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科、保定市儿童医院肿瘤外科开展的16例腹腔热灌注化疗患儿临床资料，均在行肿瘤切除术满意切除瘤灶后进行HIPEC。16例患儿中，男9例，女7例；中位年龄5岁8个月(8个月至13岁11个月)。病理类型：肾母细胞瘤5例、横纹肌肉瘤4例、肾恶性横纹肌样瘤1例、未分化肉瘤1例、未成熟畸胎瘤1例、神经母细胞瘤2例、腹膜浆液性癌1例、卵巢恶性生殖细胞肿瘤1例。本次手术及HIPEC前，有10例既往曾行肿瘤切除手术，为肿瘤复发患儿，复发次数1~3次。16例中，有4例存在远处转移，其余12例为局部肿瘤。16例中，6例初次手术前肿瘤破裂(2例肾母细胞瘤、1例肾恶性横纹肌样瘤、1例卵巢恶性生殖细胞肿瘤、2例横纹肌肉瘤)。16例均行新辅助化疗并达到部分缓解，临床特征见表 1。

病例纳入标准：①年龄＜18岁；②患儿存在以下情况之一：原发于腹膜的恶性肿瘤；术前病理诊断或临床诊断为腹腔和(或)腹膜后恶性肿瘤，曾有术前肿瘤破裂、腹腔播散或腹膜侵犯严重；③腹腔和(或)腹膜后恶性肿瘤切除术后复发；④无腹腔外不可切除的转移灶；⑤患儿一般情况良好，心、肝、肾功能基本正常，可耐受手术。本研究获得首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准([2002]—E—086—R)，患儿家属均签署知情同意书。

二、HIPEC方法

采用自剑突下到耻骨联合的长正中切口或肋缘下长弧形切口，充分暴露腹盆腔。存在腹膜肿瘤的患儿行CRS，最大程度切除肉眼可见瘤灶；无腹膜肿瘤的患儿行肿瘤切除术。在腹腔和(或)腹膜后肿瘤达到满意切除后，行腹腔热灌注化疗，化疗药物的选择根据原发肿瘤病理类型、既往患儿对化疗药物的敏感性并结合药物特性选择^[1-5]。本研究中药物剂量为：顺铂50 mg/m²、多柔比星15 mg/m²、异环磷酰胺1 g/m² (表 1)。采用腹腔开放式热灌注化疗，入水管及出水管分别置于膈肌下方和盆腔，以能充盈腹腔、建立灌注循环为标准，灌注速度100~200 mL/min，温度40.5℃ ~41.5℃，时间60 min。

三、评价指标与疗效观察 (一) 术中评价

术中切除肿瘤前，采用Sugarbaker的腹膜癌指数(peritoneal carcinomatosis index, PCI)评估肿瘤受累范围，切除腹膜肿瘤后对肿瘤细胞减灭程度(completeness of cytoreduction, CC)进行评分^[1]。PCI是评估腹膜肿瘤负荷最常用的评分系统，Harmon等^[1]将腹腔分为13个区，其中0~8区为腹部九分法分区，9~12区分别为空肠上段、空肠下段、回肠上段、回肠下段(图 1)。在充分分解粘连和暴露腹部肿瘤后，分别评估13个区的腹膜肿瘤最大径，无可见肿瘤计0分，直径≤0.5 cm计1分，直径0.5~5 cm计2分，直径＞5 cm或瘤灶融合计3分；患儿PCI评分为13个区评分之和，总分为0~39分。

CC评分标准：无腹膜残余瘤灶计0分，残余瘤灶直径＜0.25 cm计1分，直径0.25~2.5 cm计2分，直径＞2.5 cm或存在无法切除的病灶计3分。

(二) 术后评价

观察并记录患儿术后心、肝、肾功能指标，胃肠道功能恢复及并发症情况等。随访所有患儿术后治疗及生存状况。无病生存期(disease-free survival, DFS)定义为手术至死亡或肿瘤复发的时间；不良事件(adverse event, AE)依据美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版(Common Termi-nology Criteria Adverse Events Version5.0, CTCAEv5.0, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50)进行评估。

结果 一、术中评价

16例患儿中位PCI评分2.5(0~21)分，其中12例存在腹膜肿瘤，行CRS，切除后CC评分0~1分；其余4例行肿瘤切除术。15例行腹腔热灌注化疗，1例肾母细胞瘤患儿因肿瘤侵犯膈肌及胸壁肌层，腹腔及胸腔肿瘤完全切除后，行胸腹腔热灌注化疗。患儿热灌注化疗中，体温最高38.3℃，经常规降温处理均可达到正常水平。

二、HIPEC术后脏器功能及并发症

16例中无一例围手术期死亡或出现危及生命的并发症。依据CTCAE v5.0标准，4例在HIPEC后30 d内出现三级不良事件，其中引流管伤口感染需静脉注射抗生素1例，发热性中性粒细胞减少1例，丙氨酸氨基转移酶增高2例(最高者丙氨酸氨基转移酶532.5 U/L，经保肝治疗后迅速下降，11 d内恢复正常)。

16例患儿中，2例心肌酶高于正常值2倍，无心功能不全表现。16例患儿中，15例术后肾功能均无异常；1例肾母细胞瘤患儿术前即存在肾功能异常(血肌酐106 umol/L)，术后较前加重(血肌酐146 umol/L)。此肾功能异常患儿经术后治疗，血肌酐有所下降(130 umol/L)。除卵巢恶性生殖细胞瘤患儿外，其他患儿术后均常规放置胃管，术后第2~5天拔除胃管开始进食，无一例出现肠梗阻，术后伤口均一期愈合，住院期间无一例出现严重感染。

三、术后随访结果

16例患儿采用电话随访，中位随访时间8个月。术后除1例肾母细胞瘤患儿肾功能异常行1次化疗后停止化疗外，其余15例均进行术后化疗。术后放疗患儿6例。2例肾母细胞瘤患儿已顺利完成治疗(分别为结束治疗后17个月、1个月)，无瘤生存。术后共6例患儿复发(1例未分化肉瘤，1例肾脏恶性横纹肌样瘤，1例横纹肌肉瘤, 1例神经母细胞瘤，1例腹膜浆液癌，1例肾母细胞瘤)，中位复发时间术后7个月。3例因复发而死亡：1例二次复发的双侧肾脏恶性横纹肌样瘤患儿术后2.5个月复发，术后3.5个月死亡；1例二次复发的膈肌未分化肉瘤患儿，术后化疗2次，再次出现肿瘤复发未能控制，术后10个月死亡；1例神经母细胞瘤术后7个月复发，术后8个月死亡。16例患儿治疗和随访情况见表 2。

讨论

儿童腹膜恶性肿瘤发病率较成人低，与成人常表现为腹膜癌不同，儿童主要表现为腹膜肉瘤病(peritoneal sarcomatosis, PSC)，文献报道的病理类型主要包括促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、间皮瘤、卵巢内胚窦瘤、卵巢腺癌、肾母细胞瘤等^{[3, 6-8]}。PSC的发生与肿瘤破裂、细胞外溢、原发肿瘤血行播散、恶性腹膜肿瘤局部扩散有关，复发率高，虽经过化疗、手术、放疗等综合治疗，预后仍较差。对手术后腹腔游离的肿瘤细胞和微小残留病灶进行更为有效的治疗是防止PSC的有效策略。

HIPEC于1980年由Spratt等^[9]首次报道用于治疗腹膜假黏液性瘤，经技术改进，其对于腹膜肿瘤的疗效不断改善。HIPEC是将化疗药物加入循环液中，加热到一定温度，在腹腔中灌注一定时间，以起到预防和治疗腹膜肿瘤的作用。它结合了区域热疗与化疗的协同作用以及大量液体机械冲刷的作用，在腹腔内杀灭术后腹腔游离肿瘤细胞及残留的肿瘤细胞微小病灶，从而起到提高肿瘤治愈率、防止复发及治疗腹膜肿瘤的作用。理论上讲，理想的腹腔化疗可以穿透直径＜2.5 mm的肿瘤结节并防止其复发，是肿瘤综合治疗的一部分。HIPEC在成人领域是一项成熟的技术，常联合肿瘤细胞减灭术，作为治疗原发性和继发性腹膜癌的有效策略^[10]。

借鉴成人治疗腹膜癌的成功经验，一些儿科团队将HIPEC应用于儿童肿瘤治疗中。李民驹等^[11]于1998年开始将腹腔热灌注化疗作为晚期肿瘤综合治疗的一部分。Hayes-Jordan等^[12]于2007年报道将腹腔热灌注化疗用于2例促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor, DSRCT)的治疗，经短期随访，未出现严重不良反应，随后就儿童应用HIPEC进行了一系列临床研究。在一项目的为探讨儿童顺铂腹腔热灌注化疗毒性的一期临床试验中，顺铂最大剂量为150 mg/m²，温度40.5℃ ~41.8℃，治疗时间90 min，结果显示儿童顺铂最大耐受量为100 mg/m^2[13]。腹腔热灌注化疗药物取决于原发肿瘤的种类、药物本身特性(如药物对腹腔肿瘤的穿透力较强、吸收率及与热疗具有协同作用、腹膜刺激小等)^[4]。HIPEC化疗药物除顺铂(剂量30~100 mg/m²)外，还有丝裂霉素C、多柔比星、奥沙利铂、伊立替康等^{[2, 14-17]}。本研究中，我们应用顺铂(50 mg/m²)、多柔比星(15 mg/m²)、异环磷酰胺(1 g/m²)进行腹腔热灌注化疗，结合不同的原发肿瘤类型及患儿既往化疗敏感药物情况选择药物组合，术中、术后未出现不可接受的并发症。

文献报道采取HIPEC治疗的儿童肿瘤组织学类型中，以DSRCT最多见。有文献报道了应用CRS+HIPEC治疗儿童恶性肿瘤的最大数量的病例研究，发现该方法治疗DSRCT的效果优于其他病理类型，肝脏受累或门静脉转移与不良预后相关，儿童组比成人组效果更好，细胞减灭术中肿瘤的完整切除是提高存活率的关键^{[3, 18-19]}。Scalabre等^[14]总结了法国近14年来应用HIPEC治疗的22例腹膜肿瘤患儿资料，发现间皮瘤较其他病理类型(DSRCT、纤维板层状肝细胞癌、尤文肉瘤、假乳头状胰腺癌、高钙型卵巢小细胞癌、卵巢生殖细胞瘤、原发性腹膜乳头状浆液性癌)预后好。其他应用HIPEC治疗的儿童肿瘤病理类型还包括横纹肌肉瘤、结肠癌、阑尾肿瘤、肝癌等^{[2, 8, 15, 20]}。本组病例肿瘤类型包括肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾恶性横纹肌样瘤、未分化肉瘤、未成熟畸胎瘤、神经母细胞瘤、腹膜浆液性癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤，因目前随访时间尚短，病例数较少，尚无法评估远期预后及相关因素，需扩大样本量进一步观察评估。

文献报道CRS中行HIPEC的术后并发症发生率在成人可高达40%，包括肾功能衰竭、腹腔脓肿、肠皮肤瘘、胃瘫、胰腺炎、肠梗阻、心肌梗死和脑血管意外^{[16, 21]}；围手术期病死率为0% ~11%^[10]。儿童中未发现围手术期相关死亡病例，不良事件在各个机构报道的发生率存在差异(28% ~64%)，主要有肠梗阻、泌尿系感染、肾功能不全、消化道瘘、腹腔出血、骨髓抑制等^{[14, 19, 22]}。本研究中，术后30 d内共4例出现3级不良事件，其中引流管伤口感染需静脉注射抗生素1例，发热性中性粒细胞减少1例，丙氨酸氨基转移酶增高2例，无一例危及生命的不良事件发生。对于HIPEC相关的肾功能不全，Hayes-Jordan等^[12]在应用围手术期水化方案及硫代硫酸钠进行肾脏保护的同时，确定了灌注化疗药物顺铂的儿童耐受剂量(最大剂量100 mg/m²)，未再出现肾功能不全患儿。文献报道行HIPEC的患儿最小年龄为23个月，本组病例中位年龄5.7岁，最小8个月，考虑到年龄小的患儿耐受差，我们对于8个月患儿采用治疗温度为40.5℃(其他为41.0℃ ~41.5℃)，术后无不良事件发生^[19]。本研究中儿童肿瘤手术常用的肋缘下长弧形切口可充分暴露腹盆腔进行PCI评估，进行开放式腹腔热灌注化疗时可缝合两侧部分切口，并向上吊起腹壁，增加灌注空间和注水量，循环灌注过程顺利。术中患儿体温最高38.3℃，经常规降温均可恢复正常，无明显热损伤并发症。

肿瘤复发是治疗的难点，腹腔内局部复发与肿瘤破裂、腹腔内微小病灶残留相关，手术完全切除的同时行腹腔热灌注化疗可能是消除肿瘤残余病灶、预防肿瘤腹腔内复发的有效方式^[23-24]。本研究有10例为既往行肿瘤切除术后复发患儿，经本次手术及HIPEC后，在中位时间8个月的随访期中，有6例未出现复发，短期效果初步显示了本治疗方案可能的有效性。在国内成人HIPEC的治疗模式包括预防模式，即对腹膜肿瘤高风险患儿于切除术后应用HIPEC^[25]。本研究有4例患儿术中无明显腹膜肿瘤，但2例肿瘤术前破裂，其中1例治疗前曾复发1次；另2例均术后复发2次，为防止肿瘤切除术后复发，我们进行了HIPEC治疗，短期随访均未复发、无瘤生存。但其有效性还有待进一步长期随访观察。

综上所述，腹腔热灌注化疗技术在儿童中的应用安全、可行，未增加围手术期并发症。对于儿童腹部恶性肿瘤，短期随访显示了可能的有效性。鉴于目前儿童应用的数量少，后续我们将扩大样本量、增加随访时间，进一步明确儿童腹腔热灌注化疗的各项技术参数(化疗药物剂量、温度控制等)和有效性。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  朱志云负责研究的设计、实施和起草文章；王佳荣负责病例数据收集与分析；常晓峰、秦红、杨维、成海燕负责实施研究，指导与支持性贡献；王焕民、孟德光负责研究设计、酝酿及对文章知识性内容进行审阅