卡波西型血管内皮瘤(kaposiform hemangioendothelioma, KHE)是一种发生于新生儿期、婴儿期以及儿童早期的罕见小儿脉管性肿瘤。根据2014年国际脉管异常研究学会(International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA)对脉管性肿瘤的分类，卡波西型血管内皮瘤是交界性脉管性肿瘤，具有局部侵袭性特征，病理特征为进行性血管生成和淋巴管生成^[1]。它引起的临床表现多样，多形成形态不规则的占位，导致患儿局部外观形态改变，严重者甚至死亡^[2]。在此过程中，患儿生活质量逐渐下降。卡梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon, KMP) 是一种极为罕见且危及生命的并发症，超过70%的KHE患儿合并KMP^[3]。由于KHE罕见，尚未有循证依据形成治疗指南，本文将针对西罗莫司在小儿卡波西型血管内皮瘤中的应用进展进行综述。

一、传统治疗的现状和局限

KHE的治疗方式相对有限。手术切除因合并凝血功能紊乱、毗邻重要的神经血管风险极大，而受到限制^[4]；而栓塞、激光、硬化剂注射等非手术治疗方式对脉管性畸形的治疗效果虽然很好，但对脉管性肿瘤效果有限，因此目前临床上多以药物治疗为主^[5]。

皮质类固醇激素可诱导血管内皮细胞凋亡、抑制增殖，促进血管瘤自然消退，大剂量甲泼尼龙曾被推荐用于KHE的一线治疗，因为它能使血小板计数快速达到正常水平^[6]。但是一项定量系统性综述显示使用皮质类固醇激素复发率达36%，不良反应发生率达35%^[7]，这限制了此类药物的长期使用。

当肿瘤无法手术切除且需要减少皮质类固醇激素治疗的不良反应时，长春新碱(vincristine, VCR) 成为了一个相对合理的选择。长春新碱可通过抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管形成，使有丝分裂停止于中期，从而抑制细胞增殖。Wang等^[8]通过对37例皮质类固醇激素治疗无效的KHE合并KMP患儿进行回顾性分析，发现长春新碱对此类血管瘤疗效肯定。Liu等^[9]对KHE治疗方式的疗效评估也显示，长春新碱比类固醇、干扰素、西罗莫司、硬化剂注射更加有效。Yao等^[10]通过对糖皮质激素和长春新碱治疗KHE与从状血管瘤(tufted angioma, TA)的结局进行荟萃分析，得出了同样的结论。然而也有研究者提出VCR在病情严重的患儿中的疗效尚不确定，其外周神经毒性、耐药性和复发率也值得进一步研究^[11]。

自2010年西罗莫司首次应用于KHE后，已有越来越多的文献证实其治疗KHE安全有效，是潜在的推荐治疗方案，并且可以有效改善预后，特别是合并KMP的情况下，耐受良好，不良反应可接受^[12-13]。目前，波士顿儿童医院一项临床试验(NCT02110069)正在比较西罗莫司与长春新碱的有效性及副作用。

二、西罗莫司治疗的原理和优势 (一) 西罗莫司治疗的机理

哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin，mTOR)是受磷酸肌醇3激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)调节的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K/AKT/mTOR途径是许多细胞过程的主要开关，调节细胞分解代谢和合成代谢、细胞运动、血管生成和细胞生长。mTOR通路表达增强时，血管内皮生长因子的表达增加，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成和淋巴管生成的关键因子之一^[14]。

mTOR抑制剂具有抗增殖、抗血管生成和淋巴血管生成的作用，其机制是通过阻断mTORC1来抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路，通常被作为预防移植中器官排斥的免疫抑制剂。例如西罗莫司作为第一代mTOR抑制剂，可以阻止下游蛋白质合成以及随后的细胞增殖和血管生成^[15]。

鉴于西罗莫司的作用机制以及在脉管性肿瘤中的抗血管生成潜力，2010年Blatt等^[12]首先对KHE患儿使用西罗莫司治疗，在皮质类固醇激素和长春新碱不敏感的情况下，西罗莫司可以使瘤体体积减小，使血小板计数回到正常范围，并在一年后的随访获得功能改善的临床结局。mTOR抑制剂西罗莫司成为了一种新的、非常有效的治疗方案，对KHE合并KMP治疗效果可靠，同时副作用较少，因而开启了针对复杂脉管性疾病的靶向分子治疗时代，成为治疗KHE与TA的一种新选择^[16]。

药代动力学上，西罗莫司具有快速吸收(t_max=1.43 h)、全身可用率低(F=14%)、半衰期长(t_1/2=60 h)的特点^[17]。对于肾脏移植患儿使用西罗莫司治疗，发现对体重进行标准化后，血管外经过生物利用度校正的清除率Cl/F值在大龄儿童中显著更高^[18]。因此西罗莫司剂量也应该对年龄进行划分，且西罗莫司是肝酶CYP3A4的底物，其成熟过程与生长发育密切相关，为年龄分层又提供一层理论依据^[19]。因此，在起始剂量上，大多数研究采用0.8 mg/m²，每日2次；且其有效性依赖于其所能达到的血浆内有效浓度，大多数研究将血药浓度维持于10~15 ng/mL。

(二) 西罗莫司治疗的优势

当西罗莫司应用于KHE时，通过对回顾性研究中外观、主诉、血小板计数、纤维蛋白原、瘤体大小等监测指标的梳理，西罗莫司展现出一定治疗优势。

目前样本量最大的队列研究来自Adams^[20]，包含了61例复杂性血管疾病患儿。在全部12个疗程结束后，仍留在队列中的53例患儿中没有人获得完全反应，45例获得部分反应，无一例进展或死亡。Ji等^[21]纳入52例KHE患儿，其中37例合并KMP，这些患儿在开始使用西罗莫司治疗后平均14 d血小板计数达到正常值下限(100×10⁹/L)、平均5天后纤维蛋白原达到正常水平(＞1.0 g/L)，其中合并KMP的患儿12个月后瘤体大小为原来的(16.22±9.60)%，无KMP的患儿12个月后瘤体大小为原来的(39.00±32.14)%。Wang等^[22]的研究纳入了26例KHE患儿，其中15例合并KMP，25例在(3.6±3.0)周内血小板计数恢复正常，14例在(3.5±1.9)周内血红蛋白水平恢复正常，19例在(3.7±2.8)周内瘤体显著减小。在19例CR患儿中，2例停药后出现复发，重新用药后缓解，提示西罗莫司对复发KHE有效，也为后续研究进程提供了启示。其他研究也分享了各自对于西罗莫司的使用经验，普遍肯定了西罗莫司的疗效，提出西罗莫司可作为一线治疗或综合治疗的一部分。

西罗莫司治疗的不良事件较少，耐受性良好。血液系统不良事件最多，常见的有白细胞减少症、轻度血小板升高等；消化道症状居第二，表现包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；转氨酶升高、口腔溃疡等的发生频率也较高。另外，很多研究者会将皮质类固醇激素作为合并用药的一种，此时患儿在免疫抑制状态下，容易受到机会性感染，因此一般会在给予西罗莫司的同时给予抗感染药物^[23]。

三、西罗莫司治疗的瓶颈与未来方向 (一) 如何停药

首先，西罗莫司治疗维持时间、如何减药、如何降低复发的风险等问题并没有解决。现报道的治疗持续时间最长可达4年，最短的仅用12周，不确切的原因是缺乏证据表明个体到底应该接受多长时间的治疗^[24]。虽然维持治疗可有效控制症状，但是如前所述相关不良事件可能引起依从性变差。这些长期维持治疗的负面效应提出了一个问题：如何合理减药与停药。

由于西罗莫司治疗的有效性依赖于其所能达到的血浆内有效浓度，而且它是一个在使用时需要监测的药物^[24]。因此，需要密切结合监测用法、用量、血药浓度、血液生化指标、影像学指标。大部分研究者都关注到了西罗莫司的长期疗效、安全性以及维持治疗时间不确定的问题，更加提示了减药停药策略的实施是可以接受的，也是很有必要的^[25]。开展一项比较减药停药措施与维持治疗措施的临床研究可望为西罗莫司治疗的最佳治疗持续时间提供参考依据。

(二) 联合用药

现有的研究在使用西罗莫司之前，大多使用过其他药物，包括但不限于皮质类固醇激素、普萘洛尔、长春新碱等^[26]。有的研究者在西罗莫司治疗过程中将其他药物逐渐减量直至停用，而有的研究者一直采用合并用药的方案。还有的研究者认为，应该先采用包含类固醇、长春新碱、西罗莫司在内的多种药物联合治疗，再使用西罗莫司作为单一疗法^[27]。但这也给我们带来了疑惑：临床反应是否至少部分是由于先前治疗所致，以及西罗莫司与皮质类固醇或普萘洛尔或其他治疗药物联合使用与单一用药的效果有何区别。

对于卡波西型血管内皮瘤，2013年发布的多学科专家小组的共识肯定了糖皮质激素、长春新碱和西罗莫司治疗的有效性，并推荐使用皮质类固醇激素和(或)长春新碱治疗KHE^[28]。随着对西罗莫司应用的不断深入，也有更多的目光投向了西罗莫司的联合用药方式，目前，华西医院的一项临床研究正在比较西罗莫司联合普萘洛尔与西罗莫司联合泼尼松龙对KHE的作用。

(三) 疫苗接种

免疫抑制是西罗莫司的主要副作用之一。使用西罗莫司治疗的KHE患儿可能因为对疫苗的免疫反应下降，导致疫苗的效力下降，在某些疫苗接种后可能出现接种失败或者其他不良事件^[29]。在免疫抑制的儿童中，许多常用疫苗的安全性尚未确定^[30]。

疫苗可以分为减毒活疫苗和灭活疫苗，前者的优点是有复制能力，使得病原体的抗原表位长时间暴露于免疫系统，从而增强机体的免疫力并且促进记忆性细胞的增殖。由于引起感染的风险更高，一般减毒活疫苗在免疫抑制剂治疗期间直至治疗结束后3~6个月内存在其他疫苗注射禁忌，包括BCG减毒细菌疫苗，麻腮风、脊髓灰质炎等减毒病毒疫苗^[31]。

对于长期服用免疫抑制剂的患儿，一般选用灭活疫苗^[32]。灭活疫苗往往需要多次接种以维持机体的免疫力，主要诱导体液免疫反应。由于免疫抑制作用引起的细胞免疫和体液免疫水平都降低，灭活疫苗的效应也会降低^[33]。在应用时，灭活疫苗在免疫抑制的患儿中能否产生足够免疫反应的能力也是临床上重要的考虑因素^[34]。被动免疫对于免疫抑制的患儿也是安全可行的，其含义为机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫能力。但是因为维持时间短、再进行其他主动免疫方式需要3~6个月的清除期，因此临床应用非常有限^[29]。

疫苗接种的安全性和有效性取决于患儿自己的免疫抑制程度，然而对于此类儿童的疫苗接种问题几乎是空白。因此有必要研究使用西罗莫司的儿童的疫苗反应，以指导合理的疫苗接种策略。该策略应当包含对儿童免疫状态的评估、接种安全性的评估、对疫苗制剂免疫原性的评估3个部分，并解决疫苗效力降低的问题^[35]。

四、小结

卡波西型血管内皮瘤是罕见的小儿脉管性肿瘤，影响患儿生活质量，合并卡梅现象时甚至可以危及生命。西罗莫司作为第一代mTOR抑制剂，其安全性、有效性以及较少的副作用已经在临床应用过程中得到了初步验证，有望成为一线用药。西罗莫司对于治疗卡波西型血管内皮瘤有着极大的潜力，但需要解决的问题也很多，这促使我们寻找更高强度的循证依据。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  文献检索为丁颖菁、论文讨论分析为丁颖菁、李凯