2022, Vol. 21
神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤，可发生于新生儿期，发病率约1/10 000，占儿童恶性肿瘤的7% ~10%，男性略多于女性。国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System, INSS)将NB分为Ⅰ~Ⅳ期和Ⅳs期，其中Ⅳs(或4S)期是NB的一个特殊分期，以高转移率和高自愈率为主要特点，约占NB总数的5%[1]。4S期NB是指发病年龄小于12月龄，原发肿瘤为INSS Ⅰ期或Ⅱ期，伴有肝、皮肤和(或)微量骨髓转移(骨髓涂片或活检提示肿瘤细胞占有核细胞比例不超过10%)[2]的NB。尽管4S期NB患儿存在转移，但绝大多数预后良好，肿瘤可自然消退，其5年总体生存率(overall survival, OS)为84% ~92%，5年无事件生存率(event-free survival, EFS)约82%[1-3]。这种自发消退的情况并非4S期NB所特有，一些存在骨转移以及低分期的NB患儿也有自发消退的现象[4]。此外，4S期NB有时也会进展为4期或其他高危疾病，甚至在进展之后仍然获得消退[5]。国际神经母细胞瘤风险组(International Neuroblastoma Risk Group, INRG)以5年EFS为标准，对35个潜在预后因素进行统计，发现INSS分期、发病年龄、组织学特征、肿瘤分化程度、MYCN状态、染色体11q和DNA倍性等是影响NB预后的主要因素[2, 5-7]。本文将阐述近年来4S期NB预后不良相关因素的研究进展。
一、病理分型国际神经母细胞瘤病理分类(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)采用Shimada原始分类系统，将NB分为预后良好型(favorable histology, FH)和预后不良型(unfavorable histology, UH)。两种类型NB患儿3年EFS分别约85%、41%[8]。尽管UH型在4S期NB中占比不足10%，但其仍然是不可忽视的NB预后不良相关因素之一。Asuka、Bruno等[9-11]针对4S期NB的研究发现，在排除其他混杂因素后，UH型NB的OS和EFS低于FH型。UH型中Schwannian基质减少或缺失，可导致NGF/NTRK1、NRG1/ERBB2或NRG1/ERBB3等信号通路失活，抑制抗增殖和诱导分化因子的分泌，进而阻抑肿瘤细胞的分化和成熟，这可能是UH型NB预后较差的原因之一[12]。
二、遗传因素 (一) MYCN基因扩增MYCN基因是MYC家族的一员，后者是一类促癌基因，包括c-MYC、MYCN和MYCL三组同源基因。人体MYCN基因位于2号染色体短臂(2P24.3)，表达蛋白MYCN长度为60~63 KDa，半衰期约30 min，参与胚胎发育过程的基本调控。MYCN与细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤发生密切相关。研究发现，MYCN通过多种途径促进肿瘤的发生发展[13]：①MYCN可通过下调整合素α1和β1促进细胞外基质分离，并能够促进黏附斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)的转录，后者是整合素信号转导的关键调节因子，从而协助肿瘤细胞顺利迁移；②MYCN可以阻断单核细胞趋化蛋白-1/CC趋化因子配体2(MCP-1/CCL2)的表达，进而抑制NKT细胞的趋化作用，干扰免疫监视；③MYCN还可以通过PI3K/mTOR途径促进血管生成素分泌，抑制内皮生长抑制剂的释放，进而促进血管形成。在细胞周期方面，MYCN扩增的NB细胞未能在G1期停滞，这可能与MYCN上调细胞周期蛋白D2、CDK4和SKP2，或下调肿瘤蛋白53诱导型核蛋白1 (TP53INP1) 有关。抑制MYCN可以显著降低细胞G1期向S期转变的效率，导致S期细胞减少以及G1期细胞堆积[13-14]。除此以外，MYCN扩增导致MYCN蛋白堆积，产生大量MYCN-MAX异二聚体，后者可能具有阻止细胞分化、促进细胞增殖、增加肿瘤恶性程度的作用[8]。
20% ~30%的NB存在MYCN扩增[14-16]。4S期NB MYCN扩增的比例相对不高，在一组由儿童癌症研究组(Children's Cancer Group Study)、法国小儿肿瘤协会(French Society of Pediatric Oncology)以及INRG纳入研究的4S期NB患儿中，发生MYCN扩增的比例低于8%[2, 17]。MYCN基因扩增是4S期NB预后不良的明确相关因素之一[9, 18]。一项涵盖1971—2020年间37项研究的系统性评价文章显示，伴有MYCN扩增的4S期NB患儿死亡率接近56%，印证了MYCN扩增的高危险度[3]。近年来，MYCN基因扩增的异质性也逐渐引起了人们的注意，需要进一步探索MYCN基因与作用靶点及其他蛋白质之间的复杂关系，以寻求针对其异质性的个体化治疗[14-15]。
(二) DNA指数/染色体倍性肿瘤细胞的DNA含量也与NB预后之间存在关联。在定量细胞学上，细胞核的DNA含量并不是直接测量出来的，也不是一个绝对的数量。细胞DNA图像自动扫描分析技术(DNA Image Cytometry, DNA-ICM)通过测定染色细胞核的积分光密度(integrated optical density, IOD)判断细胞核含量。由于DNA含量是由二维结构测定的，不能完全反映染色质的倍数，为了避免由此造成的误差，在测量肿瘤细胞的DNA含量时，通常使用DNA指数(DNA index, DI)进行评估。DI是被测细胞G0/G1期IOD与正常细胞(通常为淋巴细胞)G0/G1期IOD比值的均值，正常二倍体细胞的DI等于1，DI＞1或DI＜1都称为异倍体，DI＞1的细胞也称作超二倍体细胞。研究发现18月龄以下的NB患儿中，DI＞1者肿瘤分期较低，且预后较好[19]。这可能是由于有丝分裂缺陷导致全染色体扩增引起，而非节段性染色体畸变所致。但在发病年龄较大的患儿中，高DI往往由节段性染色体畸变引起，与预后的关联不如前者密切。早期研究发现，二倍体NB较超二倍体发生MYCN扩增的比例更高，且常常在确诊时伴随更高的乳酸脱氢酶水平和更低的化疗敏感度。即便是在预后相对较好的4S期NB患儿中，二倍体组的预后情况也比非二倍体组更差[20]。上述结论在Katzenstein等[7]的研究中也得到证实，Katzenstein通过回顾性分析110例4S期NB患儿的预后情况发现，二倍体较超二倍体4S期NB患儿预后差(3年OS分别为68%、90%)。
(三) 染色体畸变染色体畸变是指染色体在数量和结构上的异常改变，包括染色体数目改变和染色体结构异常。NB患儿常见的染色体畸变包括11q和1p36缺失、17q获得[19]。
11q缺失：以往研究发现，20% ~45%的NB存在11q杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)，11q23是缺失最频繁的区域。11q异常的比例与分期相关(1期8%，2期10%，3期21%，4期52%，4S期11%)[21]。Spitz等[22]的早期研究回顾性分析85例4S期NB患儿预后情况，发现伴有11q缺失的4S期NB患儿预后较差，生存率更低。近期研究显示，11q缺失还会大幅增加4S期NB的复发风险[23]。Coronado等[24]通过比较不同分期NB的免疫情况，发现11q缺失的NB表现出多种免疫抑制特征，包括静息期CD4+T细胞、M2巨噬细胞的增加以及白介素10、转化生长因子β1高表达等，这提示11q缺失可能具有促进肿瘤免疫逃逸的作用。此外，微卫星标记技术对11q等位基因进行分析后发现，约17%的NB存在不平衡11qLOH(unbalanced 11qLOH, unb11qLOH)，即在11q LOH的基础上检测到一定的11p物质，约占11qLOH的50%；miRNA表达谱也发现，11q缺失NB实际上由两种临床亚型组成，且EFS和OS的差异有统计学意义；相比于单纯11qLOH，unb11qLOH的3年EFS下降更低(约74% vs. 50%)，可能与NB的不良预后更为相关[25-26]。
1p36缺失：1p36缺失是肿瘤常见的染色体异常，25% ~35%的NB存在1p36缺失[16, 27]。1p36LOH的NB患儿的3年EFS和OS分别为47%、64%，而没有1p36LOH的患儿分别为77%、85%[26]。在Denah等[28]的回顾性研究中，伴有1p染色体异常的4S期NB，5年EFS和OS均不到50%，远比1p正常的4S期NB预后差(5年EFS和OS均接近90%)。CHD5、CAMTA1、KIF1B、CASZ1和miR-34a可能是1p36相关的抑癌基因，其中CHD5 (1p36.31)是主要的候选抑癌基因，其活化与转录抑制存在相关性[27]。Henrich等[29]认为，1p36缺失是由于多种基因剂量不足，导致敏感性肿瘤抑制因子共缺失造成，而非传统的“二次打击”所引起。1p36.3缺失的NB患儿均具有不利预后的组织学特征，并与MYCN扩增高度相关[16]。70%的MYCN扩增NB存在1p36缺失，Spieker的缺失作图研究揭示了MYCN单拷贝NB中1p36.2→36.3的较短缺失，以及MYCN扩增NB从1p35延伸到至少1p36.1的较大缺失。这个发现预测了两个可能的肿瘤抑制区域：与非MYCN扩增NB相关的远端肿瘤抑制区域，以及与MYCN扩增相关的近端抑制区域。而CHD5可能是1p36重要的远端抑癌基因[30]。
17q获得：Denah等[28]的研究显示染色体17q异常也与4S期NB的不良预后存在相关性。染色体17q获得发生于50% ~70%的NB中[13, 27]。17q获得是最常见的染色体畸变，这种变异被普遍认为与NB的发生有关[16]。17q21→25是变异最频繁的区域，BIRC5、SECTM1和TBCD是几个可能的候选基因，约27%的NB患儿可检测到BIRC5扩增，BIRC5高表达能够抑制细胞凋亡，已证实与不良预后和低生存率有关，而抑制BIRC5可以促进凋亡发生并抑制肿瘤生长，是NB的潜在治疗靶点[27]。也有研究显示，11q缺失的NB亚群中，预后良好与预后不良组发生17q获得的比例相当，即17q获得并未造成明显的EFS和OS差异[25]。17q获得的NB较17q正常的NB具有更接近细胞核中心的17号染色体，而细胞核中心的转录速度高于周围，因此前者17q表达水平往往更高。另外，经过MYCN转染后，SHEP和GIMEN两个细胞系较转染前都出现了17号染色体不平衡获得，且后者的17q更靠近细胞核中心，这意味着MYCN过表达可能会促进NB发生17q获得[31]。除此以外，染色体17q的获得还常伴随1p缺失、发病年龄晚等其他预后因素，这些结果表明17q获得可能并非独立的预后因素[25]。
三、临床特征 (一) 发病年龄发病年龄是INRG重要的预后因素。一般而言，发病年龄早的NB患儿预后较好[2]。Denah等[28]在其回顾性研究中定义了区别于传统4S期的“4S期模式NB”(或具有4S期特征的NB)，即原发肿瘤为INSS Ⅰ期或Ⅱ期，有肝、皮肤和(或)骨髓转移；该定义在原4S期NB的基础上取消了发病年龄及骨髓侵犯程度的限制；12月龄以下及12~18月龄的4S期模式NB，5年EFS分别为79%和55%。Tomoko等[17]的研究也采用了与Denah类似的定义，其研究发现12月龄以下、12~18月龄以及18月龄以上的4S期模式NB，5年EFS分别为89.4%、100%和53.1%，该结果提示12月龄以下、18月龄以上的患儿较12~18月龄患儿可能预后较差；4S期模式NB在不同年龄段的发病率随发病年龄的增加而逐渐降低，这可能是NB早期筛查得以普及的结果，但也可能与4S期NB自发消退、或进一步恶化成4期NB有关。事实上，INRG于2008年提出的国际神经母细胞瘤危险度分级系统(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)已将低危组的发病年龄上限调整至18月龄。此外，Parodi等[32]在分析进展性4S期NB时发现，4S期向4期进展的风险与发病年龄增加存在相关性。
(二) 转移部位1. 骨髓转移：4S期NB的转移可能与神经嵴干细胞(neural crest stem cells，NCSCs)的发育性迁徙有关。在胚胎发育过程中，NCSCs可通过背外侧途径迁移到皮肤，也会通过腹膜途径迁移到主动脉- 性腺- 中肾上皮细胞，随后NCSCs进入血液，通过肝脏进入骨髓；这恰好与4S期NB的转移部位一致。60% ~65%的4S期NB患儿确诊时已出现骨髓转移，复发的4S期NB患儿中也有15% ~20%伴有骨髓受累[33-34]。4S期NB骨髓浸润程度(tumor cell infiltration, TCI)的研究显示，4S期NB患儿的TCI程度与OS呈负相关，且TCI程度与MYCN扩增无明显相关，这提示4S期NB的TCI程度可能与预后不良相关，并且可能是独立的预后因素[35]。
2. 肝脏转移：4期NB鲜有肝脏转移的报道，但4S期NB肝脏转移十分常见。一项有关4S期NB肝转移的研究显示，约85.8%的4S期NB患儿存在肝脏受累，表现为肝脏散在数十至数百个独立结节，结节的生长和消退可同时进行，从发生到消退可历经数月[33]。肝脏受累的4S期NB虽能自发消退，但持续性肝肿大容易引发严重呼吸衰竭、循环衰竭和肾功能不全而致患儿死亡[36]。一项纳入31例4S期NB患儿的回顾性队列研究显示，6例在确诊后1周里，由于早期肝转移器官受压迫而发生严重呼吸衰竭，其中4例年龄小于4周，且一半接受了化疗，但均在确诊后3周里陆续死于多器官衰竭[5]。因此，严重肝转移也是4S期NB不良预后的相关预后因素。
3. 原发部位：肾上腺是NB最常见的原发部位(40%)，其次是腹腔(25%)、盆腔(15%)、纵隔(15%)和颈部(5%)的交感神经节，原发部位和预后有一定相关性。INRG的最新报告显示：侵及肾上腺的NB，往往伴随较低的OS和EFS，且独立于其他预后相关因素[10]。相比之下，原发于纵膈的NB其OS和EFS更高。此外，SEER(surveillance, epidemiology and end results)数据库的一项研究显示，双侧和单侧肾上腺受累的NB患儿其OS大致相同，但前者发生远处转移的概率高于后者[37]。Stefano等[38]在研究4S期NB原发肿瘤切除手术的价值时，发现非肾上腺起源的4S期NB其5年OS优于肾上腺起源的4S期NB，验证了肾上腺来源的4S期NB与不良预后之间存在相关性。
四、总结4S期NB的不良预后与MYCN基因拷贝数、DNA指数/染色体倍性、染色体畸变等具有相关性，但其与发病年龄的相关性尚存在争议，主要是4S期NB的年龄分层一直存在分歧；另外，UH病理类型、原发部位、骨髓和肝转移程度亦与不良预后具有一定相关性。总之，4S期NB不同预后相关因素的价值与相关性，是今后进一步研究的方向，需要深入探索、分析，并用于指导临床诊断和治疗。
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 文献检索为王鹏程，论文调查设计为董瑞，数据收集与分析为王鹏程，论文结果撰写为王鹏程，论文讨论分析为董瑞
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