膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)是由于膀胱与输尿管连接部异常，导致膀胱尿液逆流进入输尿管以及肾盂，大部分为先天性，是儿童期常见的泌尿系统疾病^[1]。VUR常合并反复尿路感染，严重时可引起肾脏瘢痕形成，造成肾损伤。部分反流性肾病可出现高血压，甚至进展为终末期肾病。因此对VUR患儿予以早期诊断和干预治疗，对于减轻肾脏瘢痕形成、保护肾脏功能尤为重要^[2-3]。

目前对于VUR的诊断主要依靠排尿性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography，VCUG)以及放射性核素膀胱造影术(radionuclide cystography, RNC)等，这些方法的最大缺点是存在放射暴露，用于儿童原发性VUR的筛查及术后随访有一定风险^[4]。采用无辐射的超声检查代替放射性成像诊断VUR是理想的方法，尤其是近年来增强超声造影剂的临床应用，使得VUR的诊断敏感性以及准确性均大大提高^[5-6]。但目前对于利用超声增强造影剂的排尿性尿路超声造影(contrast-enhanced voiding urosonography, CeVUS)技术在儿童原发性VUR筛选以及术后随访评估方面的应用价值还需要进一步的临床验证。因此本研究拟采用CeVUS对临床可疑VUR患儿以及VUR术后随访患儿进行排尿性尿路超声造影检查，同时结合部分患儿的VCUG检查结果，探讨CeVUS的诊断价值。

材料与方法 一、研究对象

回顾性收集2018年12月至2020年6月上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心收治的临床疑诊为VUR(表现为反复尿路感染与输尿管扩张)以及VUR术后(尿道瓣膜疾病)患儿共116例(排除重复肾、输尿管以及异位输尿管开口畸形患儿)作为研究对象，其中反复尿路感染以及普通超声检查显示输尿管扩张105例，VUR术后随诊11例；男61例，女55例；年龄1个月至14岁6个月，平均年龄35个月。所有患儿在门诊或入院时完成尿常规检查，对确认无尿路感染者行CeVUS检测，作为初筛。24例诊断为输尿管狭窄或高级别反流(Ⅲ~Ⅴ级反流)拟行输尿管再植术的患儿，于术前进一步完善VCUG检查，收集检查结果并与CeVUS数据进行比对。

二、研究方法 (一) 仪器与造影剂

采用Philip Epiq5彩色多普勒诊断仪，配备CPS造影软件、C5-1凸阵探头和L12-5高频线阵探头，造影模式下机械指数分别为0.06和0.08。同时使用SonoVue(Bracco, Italy)超声造影剂。注入5 mL无菌生理盐水，摇匀至冻干粉末完全消失，制成磷脂包裹的六氟化硫(SF6)微泡溶液，并溶解于500 mL生理盐水中备用。

(二) 检查步骤

① 根据科学公式计算患儿膀胱容量：大于1岁患儿膀胱容量=[(年龄+2)×30]mL，1岁以内患儿膀胱容量=[38+(2.5×月龄)]mL；②检查过程：患儿检查前留置Foley's导尿管，排空尿液后夹闭导尿管^[7]；③患儿取仰卧位，不使用镇静剂，以二维及彩超模式观察肾脏状况，记录肾脏大小和结构是否异常、肾实质厚度、集合系统及输尿管是否扩张；④造影剂灌注：用一次性输液皮条将导尿管与生理盐水连接，且以输液器对导尿管自高处进行盐水灌注(高于膀胱平面1 m左右)，适度调节灌注高度，根据预估膀胱容量的大小选择灌注终点容量^[8]。造影剂经导尿管注入后，动态存储图像。嘱患儿做排尿动作，不配合者可按压膀胱，实时观察膀胱、输尿管及肾盂肾盏造影剂增强情况; ⑤使用6 - 4 MHz扇形L12-5高频线阵探头，男童在矢状面将探头放置在阴囊水平，经盆腔在矢状面将探头放置在下腹壁正对耻骨区域；女童经盆腔在矢状面将探头放置在下腹壁正对耻骨区域进行检查。患儿排尿时可显示膀胱颈和整个尿道，经盆腔在矢状面及会阴部水平观察后尿道，了解有无尿液反流及后尿道病变。记录检查过程中以及检查后患儿不良反应(有无腹痛、发热或继发尿路感染等)。

(三) 图像观察及VUR分级

如超声造影剂出现在输尿管或肾盂，则可诊断为膀胱输尿管反流。反流程度分级根据国际反流性肾病协会提出的5级分类方法，Darge提出的VUS评价VUR程度方法基本同VCUG^[9]。Ⅰ级：仅限于输尿管检测到微泡；Ⅱ级：微泡出现在肾盂，但无明显肾盂扩张；Ⅲ级：微泡出现在肾盂，肾盂明显扩张，肾盏轻度扩张；Ⅳ级：微泡出现在肾盂，肾盂、肾盏明显扩张；Ⅴ级：肾盂检测到微泡，肾盂、肾盏严重扩张，输尿管扭曲，肾盂形态异常。

三、图像及统计学处理

采用SPSS 21.0进行数据的整理与分析。反流的分级和计数主要基于肾输尿管单位进行，每个肾输尿管单位包含1个肾盂和1根独立开口于膀胱的输尿管。以VCUG诊断结果为金标准，计算CeVUS诊断VUR的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。截取膀胱输尿管及肾盂VUS图像拼接后行VCUG的图像比较。采用Kappa分析法评价两种方法诊断VUR及评定VUR分级的一致性。

结果 一、整体情况

本研究共检查了116例患儿232个肾输尿管单位(pyelo-ureter units, PUUs)，检查过程顺利，无一例出现腹痛、发热或继发尿路感染等。116例中，男性61例(122个PUUs)，诊断为左侧VUR 11例，右侧VUR 3例，双侧VUR 20例，总计VUR 34例(55.7%)。女性55例(110个PUUs)，诊断为左侧VUR 14例，右侧VUR 7例，双侧VUR 14例，总计VUR 35例(63.6%)。全部患儿中，诊断为左侧VUR 25例，右侧VUR 10例，双侧VUR 34例，共计69例(59.5%)，详见表 1。

232个PUUs中，男性122个，Ⅰ级VUR 3个，Ⅱ级VUR 17个，Ⅲ级VUR 13个，Ⅳ级VUR 16个，Ⅴ级VUR 5个，总计VUR 54个(44.3%)；女性110个, Ⅰ级VUR 1个，Ⅱ级VUR 16个，Ⅲ级VUR 13个，Ⅳ级VUR 14个，Ⅴ级VUR 5个，总计VUR 49个(44.5%)。全部PUUs中，Ⅰ级VUR 4个，Ⅱ级VUR 33个，Ⅲ级VUR 26个，Ⅳ级VUR 30个，Ⅴ级VUR 10个，总计VUR 103个(44.4%)，详见表 2。

二、VUS和VCUG结果对比

24例患儿VCUG检测发现PUUs48个，其中无反流PUUs 25个，CeVUS诊断反流21个，共同阳性PUUs 21个。以VCUG、CeVUS诊断VUR灵敏度为91.3%, 特异度为84%，阳性预测值为84%，阴性预测值为91.3%，详见表 3。

对VUR反流进行分级显示，VCUG检测到Ⅱ级VUR 2个，CeVUS检测到Ⅱ级VUR 4个。VCUG检测到Ⅲ级VUR 6个，Ⅳ级VUR 10个，Ⅴ级VUR 5个。CeVUS与VCUG共同诊断阴性21个，反流Ⅲ级4个、Ⅳ级7个、Ⅴ级3个，总体一致性为72.9%[(21+4+7+3)/48]。在15例Ⅳ~Ⅴ级VUR患儿中，两项检查均诊断为Ⅳ级7个、Ⅴ级3个，一致性为66.7%[(3+7)/15]，详见表 4。

进一步行CeVUS检查可见造影剂充盈膀胱，肾脏、输尿管显影以及后尿道图像详见图 1。获取不同部位多层面图像并进行拼接，可以获得与VCUG相似的肾、输尿管以及膀胱形态(图 2)。

讨论

传统VUR的诊断主要依靠VCUG，但VCUG具有一定的放射性，尤其对于儿童，即使是低量放射也会增加肿瘤的患病风险^[10]。超声造影检查因简便、无放射性损伤而被人们广泛运用于多种疾病的诊断。早在20世纪70年代，人们已经开始利用超声进行儿童VUR的诊断，由于B型超声和多普勒超声诊断VUR的灵敏度及特异度均较低，人们开始将目标转向增强超声造影剂^[11-12]。自20世纪末开始，人们将CeVUS运用于VUR的临床诊断；近来新型超声造影剂的批准使用为CeVUS的诊断提供了更可靠的图像质量^[13]。2016年12月六氟化硫脂质微球造影剂(Lumason)在美国获得FDA批准运用于儿童VUR的临床诊断，2017年6月获欧洲药品管理局批准，使其临床应用有了可能性^[14]。

CeVUS通过增强造影剂膀胱灌注，利用无放射性超声技术动态观察整个尿路的成像情况，诊断VUR安全可靠，同时具有比VCUG更高的灵敏度及诊断准确率^[15-16]。本研究结果也证明该检查安全有效。在与VCUG的对比检测中，对于无反流患儿的诊断，CeVUS检测一致率为84%(21/25)，同时CeVUS检测到4个Ⅱ级VUR，证明CeVUS对无VUR患儿具有一定的诊断价值，同时CeVUS对于无反流患儿的诊断可能存在一定的假阳性结果，这值得临床关注。高级别VUR的诊断对于患儿的外科治疗具有一定的指导作用，本研究发现VCUG诊断Ⅳ~Ⅴ级反流与CeVUS诊断相似，证明CeVUS在高级别VUR中具有与VCUG相似的诊断价值，可较好地指导VUR的临床治疗。

CeVUS在VUR的临床诊断中具有与VCUG相似的临床价值，但其对尿道形态的成像不如VCUG直观，从而限制了其对梗阻性疾病(如后尿道瓣膜)导致VUR的原发病的诊断价值^[12]。近年来随着相关造影检查技术的成熟，已有文献报道利用CeVUS进行男童及女童的尿道成像，并用其诊断尿道瓣膜相关疾病。本研究对男童行膀胱灌注后尿道检测，发现通过实时动态观察可以获得满意的正常后尿道形态，然而对于后尿道相关病变的检查以及与VCUG的对比仍然需要更多病例的经验积累。另外，CeVUS除了对VUR进行诊断外，对肾盂以及输尿管先天性畸形也具有重要诊断意义^[14]。但CeVUS对于复杂尿路畸形的诊断，往往依赖于超声医生的临床熟练程度，必要时需结合VCUG以及膀胱镜检查以确诊。

对于反复发生尿路感染的高级别VUR，外科手术是治疗的首选，但由于儿童存在生长发育变化的特点，该类患儿常需要定期随访，以评估远期效果。CeVUS的无放射性为长期、多次VUR检查诊断提供了可能性，已有文献提出在女性VUR患儿的初次检查以及确诊VUR患儿的随诊中，CeVUS可以取代VCUG^[17]。本研究尝试对VUR术后随访患儿进行CeVUS检查，发现随着年龄增长，部分患儿输尿管或肾盂可见到造影剂，同时仍保持术前输尿管及肾盂扩张形态。因此对于此类患儿尿液反流的诊断，不能单纯依靠肾脏及输尿管的形态，而需要结合患儿临床症状以及肾功能改变评估手术治疗效果。另外，本研究仍存在一定的局限性：其一是CeVUS检查与VCUG对比的患儿数量有限，需要后续进一步积累数据研究；其二，整个尿路的成像需要获取多层面的数据，存在一定的人为误差，故在显影层面不清以及尿路情况复杂需要进一步手术治疗的情况下，推荐行VCUG以及内镜检查。

综上，CeVUS作为一种无辐射隐患的检查方法，对VUR及其术后随诊评估具有了重要的诊断价值。此外，该方法对超声医生的操作经验有一定的依赖性，必要时需结合VCUG或膀胱镜进一步明确诊断。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明   文献检索为邹翔宇、孙佩璇、孙杰，论文调查设计为邹翔宇、钟量、杜隽、孙杰，数据收集与分析为邹翔宇、孙佩璇、石静、杜隽，论文结果撰写为邹翔宇、孙杰，论文讨论分析为邹翔宇、赵海腾、姜大朋、孙杰