2021, Vol. 20
卵黄囊瘤(yolk sac tumor，YST)，又称内胚窦瘤(endodermal sinus tumor)，是一种分化为尿囊、胚胎卵黄囊和胚胎外间叶的生殖细胞肿瘤，60% ~70%于3岁以前发病[1]。YST作为儿童恶性生殖细胞肿瘤中最常见的一种类型，其恶性程度高、病情进展快，且极易血行转移[2]。YST可广泛发生在人体各个部位，以性腺最为常见，除性腺外，盆腔和骶尾部为多见，还可以发生于大脑、脊髓、纵隔、腹膜后、头颈部等部位[1, 3]。诸多学者对该病致病机理及治疗进行了大量研究，但其确切病因至今尚不明确。本文就目前国内外儿童卵黄囊瘤的病因学研究进行综述。
一、遗传因素 (一) 基因突变1. SALL4基因突变：人类SALL4基因位于20q13.13-q13.2。其中SALL4A (编码1053个氨基酸)具有全部4个外显子，包含4个锌指结构域(Zinc Finger，ZF1~ZF4)；SALL4B (编码617个氨基酸)是通过另一个剪接供体位点产生的，该位点可导致大量外显子2和只包含ZF1与ZF4的蛋白缺失；SALL4C (编码277个氨基酸)没有外显子2，它编码的版本只有ZF1[4]。
关于SALL4的具体突变形式，相关研究较少。已有报道中SALL4突变都是杂合的，且均位于外显子2和外显子3中，而在外显子1或外显子4中尚未发现突变。这些是无意义的突变、短重复或缺失。除此之外，还有2例在ZF4基因簇编码区发生的SALL4错义突变。尚无文献报道人类SALL4基因内的纯合突变，可能是因为这种突变会导致早期的胚胎致死。
Sal-like蛋白4(spalt like transcription factor 4, SALL4)是一种在胚胎干细胞中表达的锌指转录因子，在早期胚胎发育过程中具有重要作用，能联合其他多能性相关转录因子八聚体结合转录因子4(recombinant octamer binding transcription factor 4, OCT4)、Nanog同源框(nanog homeobox，NANOG)和Y染色体性别决定盒基因转录因子2(SRY-Box transcription factor 2, SOX2)等，构成复杂的转录调控网络，从而维持胚胎干细胞的多能性和自我更新能力[5, 6]。有学者发现SALL4在卵黄囊瘤中呈高表达[2]。且已有多次实验证明，相比传统标记物甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase, PLAP)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3)等，SALL4是一个非常敏感的新兴标记物，不论YST是发生在性腺还是性腺外，其敏感度均接近100%[7, 8]。
一方面，SALL4在癌细胞中充当细胞增殖和凋亡的关键调节剂。小鼠实验证实，SALL4敲低会诱导人类多种癌细胞大量凋亡或显著抑制其生长。此外，SALL4的下调导致癌细胞的细胞周期停滞和凋亡，而过表达SALL4的癌细胞会通过细胞周期蛋白D1和D2的上调，表现出细胞增殖能力增强和G1期细胞数量减少的特征。
比如，SALL4通过募集核小体改构复合体(nucleosome remodeling complex, NuRD)复合物，与NuRD元件组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase2, HDAC2)共同占据其靶基因PTEN启动子区域，抑制PTEN基因转录和翻译形成的mRNA以及蛋白的水平。而PTEN基因是一种抑癌基因，可在许多癌症中抑制磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K)/ 蛋白激酶B(Protein Kinase B, AKT)经典信号通路。有实验证明，SALL4被阻断时PTEN表达明显上调，即PTEN与SALL4呈负相关。因此，当SALL4上调时，PTEN基因表达下降，则PTEN对PI3K / AKT信号的抑制作用减弱，从而减弱了在G1期阻滞细胞周期的D1循环水平，促进了肿瘤增殖[9]。
另一方面，SALL4对于维持癌症干细胞的特性也至关重要。有研究表明，SALL4可以与β-连环蛋白(β-catenin)结合并上调WNT(Wingless Int1)/β-catenin途径靶基因的表达，即SALL4可能通过与β-catenin的相互作用促进干细胞自我更新并抑制干细胞分化。此外，STAT3有激活介导胚胎干细胞的自我更新和多能性的功能，SALL4可与STAT3相互作用以调节干细胞的自我更新和分化；刺猬信号通路在器官发生和分化过程中起关键作用，SALL4可以调节音猬因子(sonic hedgehog, SHH)信号传导，以防止干细胞分化[10]。
SALL4作为一种转录因子可以激活OCT4，并通过形成蛋白质-蛋白质复合物与NANOG相互作用。当OCT4与SALL4启动子的-290至+1之间的区域结合后，OCT4的表达会显著上调SALL4启动子的活性，即OCT4与SALL4形成了可以相互激活的正反馈回路[11]。而OCT又具有维持干细胞多能性并促进细胞增殖的作用，所以SALL4也可以通过这一途径加速癌症进程。因此，SALL4基因发生突变后，可能会通过多种途径加速卵黄囊瘤细胞增殖，提高其发病率[12]。
2. SOX家族基因突变：在哺乳动物中，SOX基因从A到H分为八类[13]。SOX2基因位于3q26.33[14]。有研究表明，SOX2可以协同转化正常细胞，使其变为肿瘤细胞。同时，它还是肿瘤中的扩增基因，其过表达可导致恶性过程的发生，从而诱发肿瘤形成。SOX2还参与了一些复杂的信号传导途径，Chen等[15]研究表明，SOX2可以与β-catenin协同上调肿瘤细胞中细胞周期蛋白D1 (cyclin D1), 从而促进细胞增殖和肿瘤发生。其他研究还表明，NANOG、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和OCT4也被作为SOX2的靶标，而这些物质又能够促进癌症干细胞的自我更新和癌症细胞的增殖[16, 17]。除此之外，SOX2还与微小RNA(microRNA，miRNA)有紧密联系，它主要受miRNA-145、miRNA-126和miRNA-9基因家族的控制[18-20]。同时SOX2也可以调控miRNA，包括下调miR-143、miR-145、miR-253-5p和miR-452，从而形成一个双重负反馈回路[21]。
SOX17基因位于8q11.23, 在研究中被认定是WNT信号通路传导的“拮抗剂”[14, 22, 23]。WNT/β-catenin途径本身可促进细胞增殖，而SOX17则通过直接转录抑制CTNNB1 (编码β-catenin基因)，在蛋白质水平上的直接竞争干扰β-catenin /转录蛋白(transcription factor, TCF)相互作用，诱导β-catenin蛋白酶体降解和转录抑制β-catenin/TCF复合物的共激活因子等可能方式，来实现对WNT /β-catenin途径的抑制，从而发挥抑制肿瘤的作用[24]。
根据已有的研究报告，上述两种基因的突变包括三种，分别是错义突变、无义突变和移码突变，而引起肿瘤的原因主要是错义突变[25]。当错义突变发生时，由于SOX2和SOX17相应蛋白质上调和下调，从而促进了肿瘤细胞的增殖并可能进一步诱导肿瘤的发生。
3. OCT4基因突变：OCT4也被称为OCT3、POU5F1、OTF3或OTF4，是POU转录因子家族中的一员[26]。OCT4基因是胚胎发育过程中的关键基因，人的OCT4基因位于6号染色体上(6p21.31)，长度为16.40 kb，具有多个转录起始位点，转录成不同的mRNA亚型，进而翻译为多种蛋白质[27]。
OCT4是与癌症干细胞自我更新和分化相关的因子之一。实验证明，OCT4蛋白在癌组织中的表达水平显著高于非癌组织，而敲除OCT4不仅显著降低了癌细胞的增殖活性，还会明显抑制癌细胞的侵袭潜力[28]。OCT4可以与AKT1基因的启动子结合并抑制其转录，而一旦OCT4被AKT在其T235位点磷酸化，磷酸化的OCT4将与AKT1启动子解离，从而激活AKT1转录并促进细胞存活。由此可知，T235磷酸化的OCT4(OCT4-pT235)水平与AKT水平呈正相关[29]。而PI3K/AKT信号传导对于癌症干细胞的自我更新和肿瘤进展至关重要。因此，OCT4可能是通过AKT参与了癌症的进程[30]。
此外，OCT4还可以直接结合T细胞白血病/淋巴瘤蛋白(T cell leukemia/lymphoma protein, TCL1)基因的启动子区域并激活其转录。TCL1可以与AKT相互作用并完全激活AKT，从而维持癌症干细胞的存活。同时有实验证明，敲除OCT4会使癌细胞的耐药性降低，而过表达OCT4会通过提高TCL1的表达并激活AKT途径增加癌细胞的抗凋亡能力，这对肿瘤的治疗以及预后都可能产生影响[31]。
4. LIN28基因过表达：LIN28蛋白具有两种类型的RNA结合基序，分别是冷休克结构域(cold shock domain, CSD)和Cys-Cys-His-Cys(cysteine-cysteine-histidine-cysteine, CCHC)锌指结构域，它们共同参与一般mRNA的结合[32]。哺乳动物产生两个LIN28旁系同源物LIN28A和LIN28B，它们分别或共同参与各种生物学功能[33]。
LIN28是一种必需的RNA结合蛋白，在胚胎干细胞中普遍表达，它的生理功能与干细胞的分化发育以及肿瘤的发生有关。LIN28的致癌特性受到包括miRNA和转录因子在内的多个上游调控因子的影响，比如转录因子C-myc和N-myc都可以与LIN28B启动子结合并调节LIN28B的表达, 并且建立了直接的N-myc/LIN28B和C-myc/LIN28B调控的伙伴关系[34]。
Let-7基因是一种抑癌基因[35]。有研究发现，LIN28可以阻断几种miRNA的生物加工，其中包括Let-7家族的多个成员[36, 37]。LIN28A/B可以使用CSD和CCHC结构域来阻断prilet-7和prelet-7的生物发生[32, 38, 39]。在细胞质中，LIN28A/B可以通过核糖核酸内切酶与pre-let-7末端环的相互作用来阻断Let-7的加工，而成熟的Let-7家族成员可以通过直接靶向LIN3的3'-UTR来抑制LIN28的表达，即LIN28/Let-7轴被认为是调节各种生物学功能的双负反馈回路[36, 40, 41]。因此，LIN28基因过表达可以通过抑制Let-7miRNA来加速肿瘤的发生。
除此之外，过度激活的LIN28B可以通过调节胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)的水平来促进癌细胞进程[40]。其次，在癌症干细胞中，LIN28B及其调节剂IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase, IKKβ)可以通过与WNT/TCF7信号通路相互作用来维持癌细胞的干性[42]。
有实验证明，LIN28在小儿卵黄囊瘤中表达上调，是该肿瘤的敏感标志物，可用于将其与成熟畸胎瘤区分[43]。因此，LIN28基因的过表达可能是导致YST发生的驱动因素之一[44]。
5. 其他相关基因：有研究表明，儿童睾丸卵黄囊瘤中通常有RUNX3启动子的高甲基化，而成人生殖细胞肿瘤中少有发生。对儿童睾丸卵黄囊瘤患者，RUNX3 mRNA在正常的对照睾丸中有表达，而在病例的正常睾丸组织中却检测不到甲基化。以上证据表明RUNX3基因可能是儿童睾丸卵黄囊瘤的抑制基因。研究表明，PRDM14可与OCT4、SOX2和NANOG一起参与人类多能性核心网络的组成，因此其相关基因的异常也可能引起卵黄囊瘤的发生[45]。除此之外，还有KITLG、SPRY4、BAKI、DMRTI等基因也可能与该肿瘤相关[46]。
(二) 染色体变异在关于儿童卵黄囊瘤的染色体报告中，最常见失衡是1q和20q染色体上的重复以及1p和6q染色体上的丢失。除此之外，还包括染色体3p的重复以及染色体4q、18q和20p的丢失[47, 48]。但是这些通过实验检测出的特征性染色体变异具体如何通过基因表达影响肿瘤的发展还有待进一步研究。
二、表观遗传学因素1. DNA甲基化：DNA甲基化异常是许多癌症的重要特征，由于在生殖细胞正常发育过程中发生广泛的表观遗传重编程[49]。同样，DNA甲基化异常在儿童YST中也发挥着重要的作用。有研究表明，YST在大量与癌症相关的基因中表现出启动子甲基化，其中包含许多与生殖细胞生物学高度相关的基因，如TCF4、WNT10B、BDNF、FGF2、BMP3、FZD9、WNT2、APC、SOX2、NTRK2、NTRK3、TGFB3、TGFB2、WNT1、PDGFRB等，其中包括3个重要的抑癌基因(APC、RUNX3和HIC1)[50]。这些基因启动子的甲基化会影响其转录翻译的过程，从而导致相应的蛋白质无法正常表达[51]。同时，卵黄囊瘤中甲基化程度较高的CpG基因位点上，显著富集了与胚胎干细胞多能性和发育信号通路相关的基因，例如PTEN、PDGF和NF-κB [50]。还有实验研究发现，2个印迹基因和17个抑癌基因的甲基化水平存在差异，在YST中发生异常的表观遗传重编程[52]。因此，以DNA甲基化为代表的表观遗传学也有可能引起YST的发生。
2. miRNA：miRNA是小的内源性非编码RNA在特定的细胞类型和发育阶段调节基因功能的方式。miRNA在转录后翻译中发挥着重要的调节作用，因此它的差异性表达与人类癌症有关[53]。已有多篇论文阐述miR-371-373和miR-302簇与生殖细胞肿瘤有一定相关性，其中miRNA-372和miRNA-373通过与p53途径的相互作用，特别是通过调节LATS2，在GCT中作为癌基因发挥作用，而miR-302簇则可调节淋巴结抑制因子左右决定因子1(left-right determination factor 1, LEFTY1)和LEFTY2，从而在胚层规范中发挥重要作用[54]。此外，还发现miRNA-122、miR-200b、miR-200c、miR-375和miR-638等在卵黄囊瘤中过度表达，这些miRNA的上调/下调可能也在一定程度上导致了癌症的发生[55, 56]。
3. 印记基因：已知在从原始生殖细胞正常发育成性腺细胞/卵母细胞的过程中会发生印迹清除，因此据推测，当其发生恶性转化时，肿瘤细胞的印迹状态可能反映了原始生殖细胞的发育阶段。IGF2和H19 (分别在母本和父本上印记)是迄今为止研究最广泛的印记基因。有研究应用甲基化敏感性单核苷酸引物延伸技术研究了这两个基因的启动子甲基化状态，发现所有恶性生殖细胞瘤在IGF2/H19的印迹控制区域均发生了甲基化。因此印迹基因的甲基化及其表达的改变极有可能与儿童YST的发生有关[57]。
三、综合征伴发因素有研究表明，患有克莱氏综合征(47, XXY)的男性儿童更有可能发展成YST，尤其是纵隔肿瘤[58]。虽然确切的致癌原因还不清楚，但无疑提示了X染色体对YST的潜在作用。此外，患有特纳综合征(46，XY)的女性儿童也有更大概率发展成恶性生殖细胞瘤，这与其Y染色体序列有一定的相关性[59]。纯性腺发育不全以及其他一些性染色体疾病也可能与儿童YST的发生有关[60]。
四、其他因素一项研究表明，亚裔/太平洋岛民和西班牙裔儿童的卵黄囊肿瘤发展风险最高，出生时年龄≤19岁的年轻母亲其孩子患YST的风险也会有所增加[61]。同时，儿童YST也被认为与环境有关。有研究表明，若父母日常工作、生活的环境可能接触有机溶剂，如苯、甲苯、二氯甲烷等，或者母亲怀孕时暴露于类似环境中，这些溶剂会影响性腺相关激素的分泌，从而导致孩子患YST的概率增加[62]。
综上所述，儿童YST的发生原因较为复杂，可能是遗传、发育、环境等多重因素导致的结果。相对而言，相关基因的异常改变应是所有病因中的关键，但现在针对该方面的研究还较匮乏。因此，还需要更多样本及更深入的研究来明确YST的致病因素并阐明其致病机制，为YST的诊断、治疗以及预后提供最大程度的帮助。
| [1] |
施全, 王凤华, 高秋, 等. 儿童及青少年卵黄囊瘤的临床病理分析[J]. 中国妇幼健康研究, 2019, 30(3): 342-346. Shi Q, Wang FH, Gao Q, et al. Clinicopathological analysis of yolk sac tumor in children and adolescents[J]. Chinese Journal of Woman and Child Health Research, 2019, 30(3): 342-346. DOI:10.3969/j.issn.1673-5293.2019.03.019 |
| [2] |
吕敏, 张浩川, 同毓龙, 等. 婆娑双树基因4干扰载体对儿童睾丸卵黄囊瘤的转染及干扰效果评价[J]. 中华小儿外科杂志, 2016, 37(9): 673-676. Lü M, Zhang HC, Tong YL, et al. Efficacy of RNA interference after a transfection of SALL4 shRNA vector in pediatric testicular yolk sac tumor[J]. Chin J Pediatr Surg, 2016, 37(9): 673-676. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2016.09.008 |
| [3] |
李晓明, 邓敏, 向进, 等. 儿童盆腔卵黄囊瘤的64层螺旋CT诊断与临床病理对照分析[J]. 临床小儿外科杂志, 2016, 15(4): 411-413. Li XM, Deng M, Xiang J, et al. Multi-slice computed tomography diagnosis and clinicopathological characteristics of ovarian yolk sac tumor[J]. J Clin Ped Sur, 2016, 15(4): 411-413. DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2016.04.029 |
| [4] |
Tatetsu H, Kong NR, Chong G, et al. SALL4, the missing link between stem cells, development and cancer[J]. Gene, 2016, 584(2): 111-119. DOI:10.1016/j.gene.2016.02.019 |
| [5] |
Miettinen M, Wang Z, Mccue PA, et al. SALL4 Expression in Germ Cell and Non-Germ Cell Tumors[J]. Am J Surg Pathol, 2014, 38(3): 410-420. DOI:10.1097/PAS.0000000000000116 |
| [6] |
Bradshaw A, Wickremesekera A, Brasch HD, et al. Cancer Stem Cells in Glioblastoma Multiforme[J]. Front Surg, 2016, 3: 48. DOI:10.3389/fsurg.2016.00048 |
| [7] |
Cao DF, Li JP, Guo CC, et al. SALL4 is a novel diagnostic marker for testicular germ cell tumors[J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33(7): 1065-1077. DOI:10.1097/PAS.0b013e3181a13eef |
| [8] |
Wang F, Liu A, Peng Y, et al. Diagnostic utility of SALL4 in extragonadal yolk sac tumors: an immunohistochemical study of 59 cases with comparison to placental-like alkaline phosphatase, alpha-fetoprotein, and glypican-3[J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33(10): 1529-1539. DOI:10.1097/PAS.0b013e3181ad25d5 |
| [9] |
Liu C, Wu H, Li Y, et al. SALL4 suppresses PTEN expression to promote glioma cell proliferation via PI3K/AKT signaling pathway[J]. J Neurooncol, 2017, 35(2): 263-272. DOI:10.1007/s11060-017-2589-3 |
| [10] |
Zhang X, Yuan X, Zhu W, et al. SALL4:An emerging cancer biomarker and target[J]. Cancer Lett, 2015, 357(1): 55-62. DOI:10.1016/j.canlet.2014.11.037 |
| [11] |
Yang J, Gao C, Chai L, et al. A novel SALL4/OCT4 transcriptional feedback network for pluripotency of embryonic stem cells[J]. PLoS One, 2010, 5(5): e10766. DOI:10.1371/journal.pone.0010766 |
| [12] |
Chan AL, La HM, Legrand J, et al. Germline Stem Cell Activity Is Sustained by SALL4-Dependent Silencing of Distinct Tumor Suppressor Genes[J]. Stem Cell Reports, 2017, 9(3): 956-971. DOI:10.1016/j.stemcr.2017.08.001 |
| [13] |
She Z, Yang W. SOX family transcription factors involved in diverse cellular events during development[J]. Eur J Cell Biol, 2015, 94(12): 547-563. DOI:10.1016/j.ejcb.2015.08.002 |
| [14] |
Kumar P, Mistri TK. Transcription factors in SOX family: Potent regulators for cancer initiation and development in the human body[J]. Semin Cancer Biol, 2020, 67(1): 105-113. DOI:10.1016/j.semcancer.2019.06.016 |
| [15] |
Liu K, Lin B, Zhao M, et al. The multiple roles for Sox2 in stem cell maintenance and tumorigenesis[J]. Cell Signal, 2013, 25(5): 1264-1271. DOI:10.1016/j.cellsig.2013.02.013 |
| [16] |
Wu F, Zhang J, Wang P, et al. Identification of two novel phenotypically distinct breast cancer cell subsets based on Sox2 transcription activity[J]. Cell Signal, 2012, 24(11): 1989-1998. DOI:10.1016/j.cellsig.2012.07.008 |
| [17] |
Xiang R, Liao D, Cheng T, et al. Downregulation of transcription factor SOX2 in cancer stem cells suppresses growth and metastasis of lung cancer[J]. Br J Cancer, 2011, 104(9): 1410-1417. DOI:10.1038/bjc.2011.94 |
| [18] |
Otsubo T, Akiyama Y, Hashimoto Y, et al. MicroRNA-126 inhibits SOX2 expression and contributes to gastric carcinogenesis[J]. PLoS One, 2011, 6(1): e16617. DOI:10.1371/journal.pone.0016617 |
| [19] |
Jeon HM, Sohn YW, Oh SY, et al. ID4 Imparts chemoresistance and cancer stemness to glioma cells by derepressing miR-9*-mediated suppression of SOX2[J]. Cancer Res, 2011, 71(9): 3410-3421. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-3340 |
| [20] |
Liu T, Cheng W, Huang Y, et al. Human amniotic epithelial cell feeder layers maintain human iPS cell pluripotency via inhibited endogenous microRNA-145 and increased Sox2 expression[J]. Exp Cell Res, 2012, 318(4): 424-434. DOI:10.1016/j.yexcr.2011.12.004 |
| [21] |
Fang X, Yoon JG, Li L, et al. The SOX2 response program in glioblastoma multiforme: an integrated ChIP-seq, expression microarray, and microRNA analysis[J]. BMC Genomics, 2011, 12: 11. DOI:10.1186/1471-2164-12-11 |
| [22] |
Chew LJ, Shen W, Ming X, et al. SRY-Box Containing Gene 17 Regulates the Wnt/-Catenin Signaling Pathway in Oligodendrocyte Progenitor Cells[J]. J Neurosci, 2011, 31(39): 13921-13935. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3343-11.2011 |
| [23] |
Kormish JD, Sinner D, Zorn AM. Interactions between SOX factors and Wnt/β-catenin signaling in development and disease[J]. Dev Dyn, 2010, 239(1): 56-68. DOI:10.1002/dvdy.22046 |
| [24] |
Tan DS, Holzner M, Weng M, et al. SOX17 in cellular reprogramming and cancer[J]. Semin Cancer Biol, 2020, 67(1): 65-73. DOI:10.1016/j.semcancer.2019.08.008 |
| [25] |
Suzuki J, Azuma N, Dateki S, et al. Mutation spectrum and phenotypic variation in nine patients with SOX2 abnormalities[J]. J Hum Genet, 2014, 59(6): 353-356. DOI:10.1038/jhg.2014.34 |
| [26] |
Li C, Yan Y, Ji W, et al. OCT4 positively regulates Survivin expression to promote cancer cell proliferation and leads to poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49693. DOI:10.1371/journal.pone.0049693 |
| [27] |
Liu Y, Timani K, Ou X, et al. C-MYC controlled TIP110 protein expression regulates OCT4 mRNA splicing in human embryonic stem cells[J]. Stem Cells Dev, 2013, 22(5): 689-694. DOI:10.1089/scd.2012.0271 |
| [28] |
Lin H, Sun L, Han W, et al. Knockdown of OCT4 suppresses the growth and invasion of pancreatic cancer cells through inhibition of the AKT pathway[J]. Mol Med Rep, 2014, 10(3): 1335-1342. DOI:10.3892/mmr.2014.2367 |
| [29] |
Lin Y, Yang Y, Li W, et al. Reciprocal regulation of Akt and Oct4 promotes the self-renewal and survival of embryonal carcinoma cells[J]. Mol Cell, 2012, 48(4): 627-640. DOI:10.1016/j.molcel.2012.08.030 |
| [30] |
Zhao QW, Zhou YW, Li WX, et al. Akt-mediated phosphorylation of Oct4 is associated with the proliferation of stemlike cancer cells[J]. Oncol Rep, 2015, 33(4): 1621-1629. DOI:10.3892/or.2015.3752 |
| [31] |
Wang XQ, Ongkeko WM, Chen L, et al. Octamer 4 (Oct4) mediates chemotherapeutic drug resistance in liver cancer cells through a potential Oct4-AKT-ATP-binding cassette G2 pathway[J]. Hepatology, 2010, 52(2): 528-539. DOI:10.1002/hep.23692 |
| [32] |
Huang Y. A mirror of two faces: Lin28 as a master regulator of both miRNA and mRNA[J]. Wiley Interdiscip Rev RNA, 2012, 3(4): 483-494. DOI:10.1002/wrna.1112 |
| [33] |
Shyh-Chang N, Daley GQ. Lin28:Primal Regulator of Growth and Metabolism in Stem Cells[J]. Cell Stem Cell, 2013, 12(4): 395-406. DOI:10.1016/j.stem.2013.03.005 |
| [34] |
Molenaar JJ, Domingo-Fernández R, Ebus ME, et al. LIN28B induces neuroblastoma and enhances MYCN levels via let-7 suppression[J]. Nat Genet, 2012, 44(11): 1199-1206. DOI:10.1038/ng.2436 |
| [35] |
Nguyen LH, Zhu H. Lin28 and let-7 in cell metabolism and cancer[J]. Transl Pediatr, 2015, 4(1): 4-11. DOI:10.3978/j.issn.2224-4336.2015.01.05 |
| [36] |
Thornton JE, Gregory RI. How does Lin28 let-7 control development and disease[J]. Trends Cell Biol, 2012, 22(9): 474-482. DOI:10.1016/j.tcb.2012.06.001 |
| [37] |
Rehfeld F, Rohde AM, Nguyen DTT, et al. Lin28 and let-7:ancient milestones on the road from pluripotency to neurogenesis[J]. Cell Tissue Res, 2015, 359(1): 145-160. DOI:10.1007/s00441-014-1872-2 |
| [38] |
Mayr F, Heinemann U. Mechanisms of Lin28-Mediated miRNA and mRNA Regulation-A Structural and Functional Perspective[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(8): 16532-16553. DOI:10.3390/ijms140816532 |
| [39] |
Nam Y, Chen C, Gregory RI, et al. Molecular basis forinteraction of let-7 microRNAs with Lin28[J]. Cell, 2011, 147(5): 1080-1091. DOI:10.1016/j.cell.2011.10.020 |
| [40] |
Jiang S, Baltimore D. RNA-binding protein Lin28 in cancer and immunity[J]. Cancer Lett, 2016, 375(1): 108-113. DOI:10.1016/j.canlet.2016.02.050 |
| [41] |
Wang X, Cao L, Wang Y, et al. Regulation of let-7 and its target oncogenes (Review)[J]. Oncol Lett, 2012, 3(5): 955-960. DOI:10.3892/ol.2012.609 |
| [42] |
Chen C, Cao F, Bai L, et al. IKK Enforces a LIN28B/TCF7L2 Positive Feedback Loop That Promotes Cancer Cell Stemness and Metastasis[J]. Cancer Res, 2015, 75(8): 1725-1735. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-2111 |
| [43] |
Feng S, Huang S, Tong Y, et al. RNA-binding protein LIN28 is a sensitive marker of pediatric yolk sac tumors[J]. Pediatr Surg Int, 2016, 32(8): 819-825. DOI:10.1016/j.canlet.2016.02.050 |
| [44] |
Balzeau J, Menezes MR, Cao S, et al. The LIN28/let-7 Pathway in Cancer[J]. Front Genet, 2017, 8: 31. DOI:10.3389/fgene.2017.00031 |
| [45] |
Gell JJ, Zhao J, Chen D, et al. PRDM14 is expressed in germ cell tumors with constitutive overexpression altering human germline differentiation and proliferation[J]. Stem Cell Res, 2018, 27: 46-56. DOI:10.1016/j.scr.2017.12.016 |
| [46] |
Poynter JN, Hooten AJ, Lindsay Frazier A, et al. Associations between variants in KITLG, SPRY4, BAK1, and DMRT1 and pediatric germ cell tumors[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2012, 51(3): 266-271. DOI:10.1002/gcc.20951 |
| [47] |
Frazier AL, Weldon C, Amatruda J. Fetal and neonatal germ cell tumors[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2012, 17(4): 222-230. DOI:10.1016/j.siny.2012.05.004 |
| [48] |
Cusack M, Scotting P. DNA methylation in germ cell tumour aetiology: current understanding and outstanding questions[J]. Reproduction, 2013, 146(2): R49-R60. DOI:10.1530/REP-12-0382 |
| [49] |
Amatruda JF, Ross JA, Christensen B, et al. DNA methylation analysis reveals distinct methylation signatures in pediatric germ cell tumors[J]. BMC Cancer, 2013, 13: 313. DOI:10.1186/1471-2407-13-313 |
| [50] |
Kato N, Shibuya H, Fukase M, et al. Involvement of adenomatous polyposis coli (APC) gene in testicular yolk sac tumor of infants[J]. Hum Pathol, 2006, 37(1): 48-53. DOI:10.1016/j.humpath.2005.09.008 |
| [51] |
Furukawa S, Haruta M, Arai Y, et al. Yolk sac tumor but not seminoma or teratoma is associated with abnormal epigenetic reprogramming pathway and shows frequent hypermethylation of various tumor suppressor genes[J]. Cancer Sci, 2009, 100(4): 698-708. DOI:10.1111/j.1349-7006.2009.01102.x |
| [52] |
Rosa A, Spagnoli FM, Brivanlou AH. The miR-430/427/302 Family Controls Mesendodermal Fate Specification via Species-Specific Target Selection[J]. Dev Cell, 2009, 16(4): 517-527. DOI:10.1016/j.devcel.2009.02.007 |
| [53] |
Poynter JN, Bestrashniy JRBM, Silverstein KAT, et al. Cross platform analysis of methylation, miRNA and stem cell gene expression data in germ cell tumors highlights characteristic differences by tumor histology[J]. BMC Cancer, 2015, 15: 769. DOI:10.1186/s12885-015-1796-6 |
| [54] |
Fustino N, Rakheja D, Ateek CS, et al. Bone morphogenetic protein signalling activity distinguishes histological subsets of paediatric germ cell tumours[J]. Int J Androl, 2011, 34(4pt2): e218-e233. DOI:10.1111/j.1365-2605.2011.01186.x |
| [55] |
Murray MJ, Saini HK, van Dongen S, et al. The two most common histological subtypes of malignant germ cell tumour are distinguished by global microRNA profiles, associated with differential transcription factor expression[J]. Mol cancer, 2010, 9: 290. DOI:10.1186/1476-4598-9-290 |
| [56] |
Sievers S, Alemazkour K, Zahn S, et al. IGF2/H19 imprinting analysis of human germ cell tumors (GCTs) using the methylation-sensitive single-nucleotide primer extension method reflects the origin of GCTs in different stages of primordial germ cell development[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2005, 44(3): 256-264. DOI:10.1002/gcc.20237 |
| [57] |
Williams LA, Pankratz N, Lane J, et al. Klinefelter syndrome in males with germ cell tumors: A report from the Children's Oncology Group[J]. Cancer, 2018, 124(19): 3900-3908. DOI:10.1002/cncr.31667 |
| [58] |
de Marqui AB, da Silva-Grecco RL, Balarin MA. Prevalence of Y-chromosome sequences and gonadoblastoma in Turner syndrome[J]. Rev Paul Pediatr, 2016, 34(1): 114-121. DOI:10.1016/j.rppede.2015.12.004 |
| [59] |
Piazza MJ, Urbanetz AA. Germ Cell Tumors in Dysgenetic Gonads[J]. Clinics, 2019, 74: e408. DOI: 106061/clinics/2019/e408.
|
| [60] |
Hall C, Ritz B, Cockburn M, et al. Risk of malignant childhood germ cell tumors in relation to demographic, gestational, and perinatal characteristics[J]. Cancer Epidemiol, 2017, 46: 42-49. DOI:10.1016/j.canep.2016.12.002 |
| [61] |
Le Cornet C, Fervers B, Pukkala E, et al. Parental Occupational Exposure to Organic Solvents and Testicular Germ Cell Tumors in their Offspring: NORD-TEST Study[J]. Environ Health Perspect, 2017, 125(6): 067023. DOI:10.1289/EHP864 |
| [62] |
Hall C, Heck JE, Ritz B, et al. Prenatal Exposure to Air Toxics and Malignant Germ Cell Tumors in Young Children[J]. J Occup Environ Med, 2019, 61(6): 529-534. DOI:10.1097/JOM.0000000000001609 |