2021, Vol. 20
胆道闭锁(biliary atresia, BA)是儿童最常见的胆汁淤积性疾病，以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征，临床上多表现为出生后数周内的持续性黄疸以及进行性胆汁淤积，是导致儿童肝移植最常见的原因[1, 2]。中国台湾的BA发病率为1/5 000，欧洲地区为1/18 000，美国为1/12 000[3]，中国大陆尚无BA发病率的准确统计数据。目前BA的标准治疗方法为尽早行Kasai手术(肝门空肠吻合术)，但手术治疗后仅有部分患者能够达到自体肝存活，其余仍需接受肝移植才能长期存活。因此，对BA发病机制以及治疗的探索尤为重要。
表观遗传学是研究在核苷酸序列不发生改变的情况下，基因的激活和失活或基因表达水平变化引起遗传改变的遗传学分支学科。近年来对BA的遗传学研究层出不穷，而其中表观遗传学研究逐渐增多，极大丰富并完善了BA的发生机制学说。由于这些表观遗传学上的改变在BA中频繁发生，因此被认为是早期发现BA、预测其预后和治疗反应的潜在生物标志物。此外，这些表观遗传学上的改变是潜在可逆的，因此也可能作为潜在的治疗靶点。本文就表观遗传学中的小分子核糖核酸、DNA甲基化等在BA中的相关研究进展进行综述。
一、小分子核糖核酸(miRNA)miRNA是一个庞大的小分子调控RNA家族，在转录后水平对基因表达进行调控。编码miRNA的基因通过RNA聚合酶Ⅱ/Ⅲ转录出初级产物pri-miR。pri-miR经过切割修饰形成发夹型结构的pre-miR，并且在细胞质中被加工为成熟的双链miRNA。最终miRNA双链体中的一条链被降解，而另一条链通过两种途径发挥作用：一是参与形成RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)，二是通过与AGO蛋白或高密度脂蛋白/低密度脂蛋白结合后被释放到细胞外[4]。
(一) miRNA参与BA发病的可能机制BA的发病机制尚未明确，目前较被接受的观点是多种病理过程相互作用，最终导致肝纤维化的发生，如感染、母体接触毒物等因素引起免疫炎症及胆管上皮损伤等病理过程，并且胆管上皮损伤引起更严重的炎症反应，而炎症反应会继续加重胆管损伤，最终导致BA的发生[1]。近年来，许多研究提示miRNA在胆道闭锁发病过程中可能发挥着重要作用，给未来BA的治疗方案带来了新的思路。
1. miRNA与胆管上皮细胞 miRNA可能通过调控胆管上皮的状态及功能参与BA的发生。在BA小鼠模型中，Hand等[5]研究发现miR-29表达水平升高，且miR-29能够通过下调胰岛素样生长因子受体，增加胆管上皮细胞死亡的可能性。而另一项研究也提出，行胆道结扎后小鼠肝脏组织中的miR-124表达明显下降，并伴有miR-200表达增加，而这一现象也在BA患者肝组织中得到了验证[6]。这两种miR的表达变化，能够通过白介素-6/信号转导激活转录因子3(interleukin-6/signal transducer activator of transcription 3, IL-6/STAT3)通路促进胆道细胞的增殖。这些研究均表明，miRNA可能对胆管上皮细胞的功能及状态具有重要的调控作用。此外，Bessho等[7]还检测了小鼠模型中肝外胆管与胆囊的miRNA表达水平，发现miR-30b/c、-133a/b、-195、-200a、-320和-365等8种miRNA相关靶基因的表达量显著增加，与免疫应答及器官发育过程具有关联性，这也可能与BA的发生有着重要的联系。
2. miRNA与免疫炎症反应 目前认为，BA中的免疫反应是由病毒或毒素等启动因素对胆管上皮细胞造成损伤，导致抗原变异或表达新的抗原，并由抗原提呈细胞呈递给初始T细胞，进而引发一系列免疫炎症反应所致。其中一种学说认为，γ干扰素(IFN-γ)可以降低T淋巴细胞激活所需的抗原阈值，促进T淋巴细胞自身反应性激活，并促使其向Th1类细胞分化，活化的CD4+Th1细胞分泌更多的IFN-γ，最终诱导严重的免疫应答，引起肝内外胆管损伤[8]。而其中miRNA能够参与免疫细胞分化以及细胞因子释放等多种过程的调节，为研究BA的机制及治疗手段提供了帮助[3]。
Hsu[9]与Zhao[10]先后发表文献报道, 小鼠BA模型受γ干扰素刺激后，miR-55的表达水平升高，随后促进MHC Ⅰ、MHC Ⅱ、CXCL9等细胞因子表达，最终通过Jak通路活化了炎症因子以及STAT1，从而增强了免疫炎症的作用，这可能是miR-155参与IFN-γ免疫反应诱导BA发生的机制之一。2007年有研究指出，miR-181a的表达上调能够增加T细胞对抗原的亲和力，并且调控CD4+T细胞的增殖[11]。因此miR-181能够通过调控CD4+T细胞，参与免疫反应的调节。这些研究表明，对miRNA与免疫炎症反应机理的进一步研究有望成为未来治疗BA的有效方法之一。
3. miRNA与肝纤维化 肝纤维化是BA的重要病理改变之一，成功应用Kasai手术的患者中最终仍有70%会发展为肝硬化。而肝星状细胞被认为是肝脏中最主要的导致纤维化的细胞，它们的活化是纤维化过程中的重要环节。静止的肝星状细胞在炎症和细胞因子的作用下被激活后，迁移至受损部位转化为肌成纤维细胞。而肝内细胞也可通过上皮间质转化这一过程转化为肌成纤维细胞[12]。目前研究已发现部分miRNA与肝纤维化的形成相关。
研究表明，BA患者肝组织中的miRNA表达水平与肝纤维化形成相关。Shen等[13]通过检测发现BA患者中miR-21表达水平升高，并且能够通过miR-21/PTEN/AKT轴提高α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达水平，进而促进肝纤维化的进展。与此同时，Ye等[14]研究表明miR-145表达水平明显降低，可能通过高表达聚拢蛋白3(adducin3，ADD3，已被鉴定为BA易感基因)来促进BA患者的肝纤维化。Dong等[15]也证实了BA组织中miR-222表达水平的增高，并且LX2人肝星状细胞系验证了miR-222能够通过B组蛋白磷酸酶2A和Akt蛋白激酶的作用，显著提升星状细胞的增殖能力，从而促进肝纤维化的形成。此外，miR-222促进肝纤维化的功能也在小鼠BA模型中得到了验证[16]。除miR-222外，也有研究报道miR-200b能够增强Akt的磷酸化，显著增强LX-2细胞的增殖和迁移能力，从而可能在肝纤维化中发挥调节作用[17]。Shen等[18]在活化的肝星形细胞中发现miR-19b的表达水平降低，且miR-19b能够影响下游的转化生长因子表达，进一步影响前胶原的合成，因而认为miR-19b可能参与了BA相关的纤维化。此外，Wang等[19]证实了miR-29c的表达水平升高或miR-129-5p的表达水平降低都能够通过调节上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)通路的相关蛋白阻止小鼠BA模型中EMT的发生，延缓肝纤维化进程，为治疗BA的新靶点提供了参考依据。
(二) miRNA诊断BA预后的价值近年来研究发现，部分miRNA可以稳定存在于血清或血浆中，因而能够通过一定手段进行检测，作为BA诊断或预后的评价指标之一。Zahm等[20]通过与胆汁淤积患者比较发现，BA患者血清中miR-200b/429簇显著升高，有望成为未来的临床诊断指标之一。且miR-200b/429簇的功能可能与肝外胆管的破坏相关。前文中谈及miR-21与肝纤维化的关系，然而在Goldschmidt等[21]的研究中，BA患者的循环miR-21虽然显著升高，但与肝纤维化并无密切关系。
Dong等[22]研究表明，BA患者血清中miR-4429表达水平明显降低，受试者曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.789，灵敏度、特异度分别达83.33%及80%；血清miR-4689的表达水平升高，AUC为0.722，灵敏度、特异度分别达66.67%和80%。Peng等[23]证实, 与非BA胆汁淤积病人比较，BA患者miR140-3p表达显著降低，AUC为0.75，灵敏度和特异度分别达66.7%和79.1%。Shan等[24]发现miR499的rs3746444 A>G多态性可能是肝移植后BA患者疾病风险增高以及更长恢复期的基因决定因素，能够作为判断预后的指标之一。
二、DNA甲基化DNA甲基化是哺乳动物基因组中常见的表观遗传机制，主要通过DNA甲基化酶(例如DNMT家族等)使得特定基因的CpG位点甲基化，从而抑制其转录活性，影响基因表达[25]。近年来与BA相关的DNA甲基化研究大多与免疫炎症反应与肝纤维化研究相关。
(一) DNA甲基化参与BA发病的可能机制1. T细胞相关机制 既往研究认为，CD4+T细胞在BA发生发展中发挥重要作用，而Dong等[26]研究发现，与健康对照相比，从BA患者身上提取的CD4+T细胞的基因组DNA表现出了低甲基化。在BA患者CD4+T细胞中，除DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3a的mRNA水平均显著降低外，甲基-DNA结合域蛋白(methyl-DNA-binding domain proteins，MBD1)的表达水平也显著降低，这证实了其基因组DNA的低甲基化水平。此外，γ干扰素的mRNA水平也显著增加，且其基因启动子区也呈低甲基化，说明IFN-γ的表达与DNA甲基化水平呈负相关。这表明CD4+T细胞中基因组甲基化水平的变化可能通过调节相关细胞因子(如IFN-γ等)的表达，从而造成BA的发生及进展。
研究表明，CD11a在BA患者的CD4+T细胞上呈现明显的低表达，这与CD11a启动子区域的超甲基化是相关的[27]。运用DNA甲基化抑制剂可以降低CD11a启动子的甲基化，并提高CD11a的mRNA水平。因此，可以证明CD11a基因座的DNA超甲基化导致了CD4+T细胞上CD11a的低表达。
Li等[28]报道了在BA患者及小鼠模型提取的调节性T细胞(Treg细胞)中，Foxp3启动子区域内CpG岛的甲基化水平均升高，并且注射了DNA甲基化抑制剂药物的BA小鼠出现了BA表型的缓解。因而Foxp3启动子的甲基化状态异常可能导致Treg抑制免疫炎症的功能受损，进而加剧BA中的炎症性损伤。这些研究表明在免疫细胞方向上，关于DNA甲基化的研究能够进一步揭露BA的发病机制。
2. 细胞因子相关机制 如前文所述，IFN-γ在BA发病过程中发挥着重要的调节作用。Mattgews等[29]在斑马鱼中发现，由基因或药物抑制引起的DNA甲基化能够造成肝内胆管缺损及肝内γ干扰素通路基因的高表达。并且，与其他胆汁淤积性患者相比，从BA患者提取的胆管细胞中DNA甲基化显著减少。由此可以推断，γ干扰素信号通路的表观遗传学活化是BA肝内胆管缺损的普遍病因机制。在Cui等[30]的另一项研究中，他们在斑马鱼中验证通过抑制DNA甲基化能够增加γ干扰素的表达，并且给发育中的斑马鱼注射γ干扰素可以造成胆管缺损，而这些缺损与胆管细胞增生的减缓相关。在最近的研究中，Yang等[31]发现，miRNA-29b/142-5p的表达水平升高，能够靶向抑制DNMT1表达，从而降低全基因甲基化的水平，进一步导致了甲基化敏感的γ干扰素基因表达水平升高，最终升高了γ干扰素的水平。由此提示细胞因子相关的DNA甲基化在BA的发生发展过程中起着重要作用。
3. 其他相关研究 Cofer等[32]利用甲基化芯片技术，证实了BA组织中血小板源性生长因子A(platelet derived growth factor A，PDGFA)基因座是最显著的低甲基化区域，同时也发现了PDGFA蛋白特异分布于人的胆管细胞中。他们将PDGFA蛋白二聚体注入斑马鱼体内，发现DGFA蛋白二聚体能够引起发育性和功能性的胆管缺损。此外，在斑马鱼中Hedgehog通路的激活也能引起PDGFA的表达增加，提示DNA去甲基化是一个能够调节BA相关基因过表达的特异因素，也提示PDGFA可能促进BA的发展。
(二) DNA甲基化与BA的诊断预后Udomsinprasert等[33]通过对外周血白细胞的重复元件的甲基化水平测量，证明了全基因甲基化、8-OHdG以及相对端粒长度之间的关系，并报道了BA患者中Alu和LINE-1(long interspersed nuclear element-1)存在显著的低甲基化，且甲基化降低与患者的预后不良相关。随后他们又通过对外周血白细胞及肝组织的分析发现，BA患者中autotaxin(ATX)启动子可见特异性CpG甲基化减少，并且晚期患者ATX启动子甲基化的水平低于早期患者[34]。此外与对照组相比，BA患者的ATX表达明显升高。因此，外周血ATX以及启动子甲基化的水平能够用来评估术后BA患者肝纤维化的进展，且ATX的高水平表达以及启动子的低甲基化可能参与了BA肝纤维化的进展。
三、表观遗传学研究的其他方面除miRNA及DNA甲基化以外，表观遗传学研究较多的方向还有组蛋白修饰、环状RNA(circle RNA, circ-RNA)以及长链非编码RNA(long-noncoding RNA, LncRNA)等，但目前研究中，这些方向上关于BA的研究较前述为少。
(一) 组蛋白修饰组蛋白修饰是指组蛋白N端的共价修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等。通过相对应的酶类进行修饰后，组蛋白可能参与了转录阻遏调节等途径，对基因的表达进行调节。其中组蛋白乙酰化及组蛋白甲基化是组蛋白修饰研究的重要组成部分[35, 36]。Barbier等[37]研究表明prohibitin-1(PHB1)在胆汁淤积性肝损伤中起着重要的调节作用。PHB1通过调节组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4，HDAC4)的活性来控制特异的表观遗传学标记，最终促进肝损伤以及纤维化。而组蛋白甲基化修饰的BA相关研究目前尚未见报道，但组蛋白修饰在BA的病理进程中应该起着一定的作用。
(二) LncRNALncRNA是指核苷酸数量超过200个的RNA，不具备编码蛋白质的功能。LncRNA能够通过增强或阻遏转录因子、增强子、沉默子等以及调节蛋白质的翻译及修饰等途径，在转录及转录后水平对基因表达进行调节[38]。Nuerzhati等[39]研究发现BA患者肝组织中LncRNA膜联蛋白A2假基因3(Annexin A2 pseudogene 3，ANXA2P3)表达升高，并证实ANXA2P3能够通过膜联蛋白A2(ANXA2)减少肝细胞凋亡，这可能对BA患者的肝损伤进展具有保护作用。
LncRNA H19在人类肝脏疾病和多个胆汁淤积性肝损伤动物模型中被报道上调，包括CCl4诱导的肝脏损伤、BDL诱导的胆汁淤滞损伤等模型，这说明H19在胆汁淤积性肝损伤疾病进展中具有重要作用[40, 41]。而Xiao等[42]通过研究LncRNA H19在BA发生发展中的调节作用，表明H19能够通过调节S1PR2/SphK2和let-7/HMGA2信号通路，促进胆管细胞的增殖和肝纤维化。
(三) 其他近年来表观遗传学研究热点还包括6-甲基腺瞟吟(N6-methyladenosine，m6A)，这是真核细胞生物中信使RNA (messenger RNA，mRNA)最为常见的一种RNA转录后修饰，在mRNA剪接、稳定性、出核转运及RNA与蛋白质相互作用等方面有重要作用[43, 44]。另一热点是环状RNA(circular RNA，circ RNA)，它能够通过对miRNA的调控进而影响细胞功能[45]。虽然m6A甲基化及circ RNA很有可能在BA的发生发展中起着作用，但目前的研究中尚未报道二者在BA中有何功能。
四、小结近年来表观遗传学是生物医学领域的研究热点，其相关方面均可能在BA的发生、发展中起着重要作用。表观遗传学的改变可以在特定的方法下测出，因而能够在BA的诊断以及预后评价方面发挥重要作用，例如miRNA以及DNA甲基化水平未来可能成为BA临床诊断及预后评价的有效指标。表观遗传学的某些改变具有可逆性，能够通过特定方式进行改变，这为表观遗传学在治疗学上的应用提供了极大的可能[46-48]。
表观遗传学涉及多方面的基因调控环节，而各方面的调控并非各自独立，如肝纤维化机制中LncRNA、miRNA及DNA甲基化之间的相互作用。也有文献报道，RNA之间也存在竞争性内源RNA调控机制：LncRNA/circRNA能够通过竞争性结合miRNA，从而调控miRNA对mRNA的抑制作用[49]。虽然目前BA关于组蛋白修饰、LncRNA、circ RNA和m6A甲基化的研究较少，但其可能与miRNA、DNA甲基化等相互交叉发挥作用。因此，进一步深入研究并构建BA的表观遗传调控网络，将会是接下来的研究重点。表观遗传学的深入研究将为BA的诊断、预后评估以及治疗带来新的希望。
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