儿童神经源性膀胱(neuropathic bladder, NB)是指因神经病变或损害引起的排尿和(或)储尿功能障碍，进而产生一系列尿路症状及并发症^[1]。该病的主要治疗目的是防止上尿路损害，若合并尿路感染(urinary tract infection，UTI)尤其是反复尿路感染，最终可导致肾瘢痕和肾衰竭^[2-4]。由于长期和(或)不合理抗生素的使用，尿路感染病原菌耐药性有逐渐上升趋势^[5]。神经源性膀胱合并UTI治疗困难，应引起临床重视。本文拟探讨NB合并UTI的临床特点及病原菌药敏特点，为本病早期诊治和抗菌药物的合理使用提供依据。

材料与方法 一、临床资料

收集2010年1月至2019年12月深圳市儿童医院泌尿外科收治的33例神经源性膀胱并UTI患者的临床资料，记录其临床表现、合并畸形、尿培养结果、病原菌耐药监测结果、抗生素选择等。33例中，男17例，女16例；年龄1~156个月，中位年龄26.3个月。28例因反复多次尿路感染住院，其中1例反复尿路感染达8次。纳入标准：明确神经损害或病变，经临床表现[排尿和(或)储尿功能障碍]、影像学(膀胱形态失常)和尿动力学(逼尿肌与括约肌不协调)检查等确诊为神经源性膀胱(根据2019年欧洲小儿泌尿外科指南诊断)，且符合UTI的实验室诊断(尿常规清洁中段尿中白细胞≥5个/高倍视野)^[6]。

二、诊疗过程

所有患者完善尿培养，给予抗菌药物，适时调整抗生素，积极处理针对原发病及其他并发症。

结果 一、首发临床表现

以发热(44例次)最常见，其他首发临床表现包括：尿痛、尿频19例次，尿液浑浊、腹痛各12例次，腹胀、呕吐、纳差8例次，血尿8例次。

二、合并症

合并症以肾积水(19例，57.6%)最常见，其他包括：输尿管反流18例，反流性巨输尿管17例，神经源性肛肠6例，先天性心脏病(房间隔缺损)3例，重复肾3例(2例部分性重复肾、1例完全性重复肾)，多发肾囊肿2例。

三、尿培养结果

33例患者共住院93次，培养出87株菌株(菌落数≥10⁸/L)，其中11例培养出2株不同菌株，6例培养出3株不同菌株。87株菌株中包括63株革兰氏阴性菌(63/87，占72.4%)，17株革兰氏阳性菌(17/87，占19.5%)，7株真菌(7/87，占8.0%)。63株革兰氏阴性菌中，大肠埃希菌23株，肺炎克雷伯菌12株，其中产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamasae，ESBLs)大肠埃希菌16株(16/23，占69.6%)，产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌8株(8/12，占66.6%)。

四、病原菌药物敏感与耐药试验结果

对培养菌株进行常用抗生素耐药与敏感试验，结果详见表 1、表 2。

五、抗生素使用情况

采用哌拉西林他/唑巴坦、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢哌酮舒巴坦钠、碳青霉烯类、万古霉素治愈例数分别为33例、13例、8例、5例。13例经头孢呋辛钠治疗无效，改用哌拉西林/他唑巴坦获治愈。

讨论

脊髓发育不良是引起儿童神经源性膀胱的主要原因，针对病因进行干预对神经源性膀胱的治疗意义重大，但总体疗效不理想，患者需要长期依赖间歇导尿，其生存质量与并发症值得临床医师重视^[7]。UTI是儿童神经源性膀胱的常见并发症，反复UTI可以引起甚至加重上尿路损害，给患者及其家庭带来沉重的经济和精神负担；同时，神经源性膀胱常伴有膀胱输尿管反流等合并症，使尿路感染的治疗难度加大。本组合并症以继发性上尿路病变为主，若出现尿路感染(尤其是反复尿路感染)，其菌尿可反流至肾脏，进一步损害肾功能，与肾功能不全关系密切。因此，有必要早期诊治神经源性膀胱合并UTI，同时结合药敏试验结果有针对性地使用抗生素。

本院神经源性膀胱并UTI患者的临床症状以发热最常见(47.3%)，部分表现为膀胱刺激征、消化道不适。发热主要见于低龄儿童，大龄儿童多存在排尿刺激征，符合UTI的临床特点。28例神经源性膀胱患者(84.8%)因反复尿路感染多次住院，提示神经源性膀胱并UTI发生反复感染的比例高。由于个别患者无明显症状，未能及时发现或在门诊接受治疗，因此神经源性膀胱并UTI的真实感染人数占比可能更高。本研究中患者反复感染的可能原因如下：首先，神经源性膀胱合并UTI属于复杂性UTI，患者长期存在逼尿肌-括约肌协同失调和膀胱高压，常伴有膀胱输尿管反流，细菌不易被清除^[8]。其次，上尿路压力改变可加重膀胱输尿管反流，同时破坏局部防御屏障，使病原体容易粘附于尿道黏膜上皮细胞。另外，神经源性膀胱患者膀胱功能障碍持续存在，需要间歇导尿，也可能会增加UTI风险。

本组共分离出87株病原菌，其中革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌占比分别为72.4%和19.5%，与杨国仁等^[9]研究复杂性UTI的报道结果相似。本组革兰氏阴性菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌分别占26.4%、13.8%和8.0%。本院2016年及2019年全年细菌耐药监测发现，全院尿培养病原菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌分别占37.1%、9.5%、5.0%和34.7%、8.5%、9.3%。而杨国仁^[9]和Koningstein^[10]报道复杂性UTI患者中大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌分别占49.2%、8.6%、3.3%和47.2%、6.7%、5.0%。本研究中主要革兰氏阴性菌占比与本院及国内外报道有较大差别，可能原因在于：当前研究对象为神经源性膀胱患者，与其他泌尿系统畸形患者相比存在解剖性或功能性差异；神经源性膀胱合并UTI患者反复住院率高，使用抗生素品种更广泛、时间更长，存在抗生素不合理应用的可能，从而导致病原菌构成发生变化^[11]。

本研究中革兰氏阳性菌以肠球菌属为主，达19.5%，与杨国仁等^[9]报道结果相似。本院2016年及2019年全年全院尿培养病原菌中，粪肠球菌与屎肠球菌分别占13.5%、7.8%和9.3%、16.3%。本组引起UTI的屎肠球菌较粪肠球菌耐药率更高，屎肠球菌对氨苄西林、阿莫西林克拉维酸钾、红霉素及克林霉素的耐药率≥80%，可能与临床抗生素使用不规范有关。屎肠球菌暂未发现万古霉素耐药菌株，低于杨国仁等^[9]、Mendes等^[12]报道的结果。杨青等^[13]报道屎肠球菌耐药性高于粪肠球菌，认为肠球菌是医院感染的常见致病菌，多见于慢性疾病的混合感染。因此，在原发病治疗的基础上，应重视病原菌的培养，根据病原学药敏试验结果针对性用药^[14]。本研究显示，粪肠球菌耐药性普遍较低，可选用呋喃妥因或阿莫西林克拉维酸钾等口服抗生素作为补充或延续治疗。

本研究在分离的革兰氏阴性菌中，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率分别为69.6%、66.6%，高于杨国仁等^[9]报道的ESBLs检出率(分别为59%和44%)，这可能与不同地区抗生素使用差异有关。本研究发现1株对哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯类多重耐药的肺炎克雷伯菌，文献报道肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药，应引起重视^{[9, 15, 16]}。二代头孢是本院早年用于治疗UTI的抗生素，但随着抗生素的长期使用，相应病原菌的耐药性及分布发生了变化。3种主要革兰氏阴性菌对头孢呋辛钠的耐药率≥85%，本组13例经头孢呋辛钠治疗无效后，根据药敏试验结果改用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治愈，提示头孢呋辛对神经源性膀胱儿童UTI治疗效果欠佳。

药敏试验结果显示，头孢他啶对大肠埃希菌及铜绿假单胞菌的敏感性≥73%，但对肺炎克雷伯菌耐药性为66.7%，这可能与部分病原菌能产生超广谱β-内酰胺酶，使青霉素类、头孢类药物活性显著降低有关。在临床工作中，应优先选择增加酶抑制剂的抗菌药物，减少产ESBLs菌株的流行^[17]。本组患者在完善尿培养后使用抗生素治疗，使用时长根据患者临床症状、经验性应用抗生素是否敏感以及尿常规、尿培养结果而定，待尿路感染症状消失、尿常规转阴性与尿培养两次结果阴性后停药。对于NB合并UTI治愈患者，出院后需继续在家进行清洁间歇导尿(clean intermittent catheterization, CIC)，旨在通过CIC减轻膀胱压力和预防上尿路并发症。近年来经过临床总结，发现哌拉西林/他唑巴坦对神经源性膀胱并UTI疗效显著，对个别难治性感染选用万古霉素和碳青酶烯类抗生素，可作为神经源性膀胱并UTI儿童抗感染的首选经验性用药方案。孙涛等^[15]报道大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌对阿米卡星的耐药性＜10.0%，鉴于其具有一定的肾毒性，不适用于UTI儿童。

综上，UTI属于神经源性膀胱的常见并发症。本病致病菌以革兰氏阴性菌为主，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs阳性率高，对头孢类抗生素耐药性高，可选用哌拉西林/他唑巴坦抗感染，同时严格把握碳青霉烯类药物的使用指征。