2021, Vol. 20
先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是一种严重的出生结构缺陷，主要成因是妊娠期胎儿膈肌发育不完整，使得腹腔内脏器或组织自膈肌缺损处进入胸腔。其病理生理改变包括肺发育不全、肺血管发育异常以及新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension, PPHN)，患者出生后缺氧和高碳酸血症可加剧PPHN，引起低氧性呼吸衰竭，甚至死亡。CDH的发病率为0.7/10 000~15.9/10 000，病死率在30%以上[1-3]；该数据排除死胎和终止妊娠的胎儿在外，实际病死率可能更高[4]。目前CDH的产前诊断与预后评估技术取得了较大进展，其胎儿期干预及出生后的治疗方案也在不断改进[5]。现就近年来新生儿CDH的诊治进展阐述如下。
一、病理生理改变CDH的发病机理尚不清楚。尚未鉴定出单基因起源，研究显示只有30%的病例与基因相关[6]。还有研究发现类维生素A信号传导途径的异常及除草剂硝基苯与CDH发病有关[7, 8]。尽管硝基苯仅被证实与胎鼠CDH发生相关，尚未证实与人类发病有关，但其提供了环境因素可引起CDH的证据[9]。这表明表观遗传和环境因素等多因素的影响可能在CDH的发病机理中起重要作用。在50% ~70%的病例中CDH孤立发生，另30% ~50%为复杂型、非孤立型或“CDH+”综合征，与结构异常、染色体异常和(或)单基因疾病相关[10]。
CDH患者常伴有肺发育异常，以肺发育不全和持续性肺动脉高压为主。发育中的肺出现分支结构形态受损，腺泡发育不全，细支气管末端减少，肺泡化失败[11]。肺血管床减少、肺血管重塑和血管反应性改变会导致CDH新生儿的肺动脉高压[3]。同时，由于腹部内容物向左胸突出，导致心脏旋转，从而减少了穿过卵圆孔的血流量，心脏左侧的充盈减慢而抑制了左心室的生长，严重的左侧CDH患者常合并左心室发育不全[12]。左室容积减小和肺血管床横截面积减小，二者共同作用影响了CDH新生儿出生后从胎儿循环到成人循环的过渡，使一些CDH患者行肺动脉高压肺血管扩张治疗时疗效不佳，导致严重的低氧血症、高碳酸血症和酸中毒[13]。
二、CDH的诊断与预后评估目前B超是诊断CDH的金标准，但它受到技术上的挑战和医生熟练程度的限制。约60%的CDH患者在产前经常规超声检查(平均发现胎龄为24.2周)得到诊断。超声检查特征包括直接征象(胸腔内发现腹部器官如肠蠕动、肝脏和/或胃的移位)和间接征象(心轴异常，纵隔移位和/或羊水过多)。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可以更好地分辨胎儿的解剖结构，识别肝脏位置，评估肺功能并检测其他相关异常, 是常用的辅助检查手段。MRI除了测算胎儿肺容积以外，还可用于评估膈肌的形态(包括膈肌厚度和偏移程度)及功能[14]。胎儿超声心动图检查可以排除相关心脏异常，并评估是否存在左室发育不全[15]。肺动脉内多普勒超声(intra-pulmonary-artery Doppler, IPaD)是一种用于评估肺动脉高压的测量方法，较高的IPaD搏动指数被证实与CDH死亡率增加相关，胎儿核型分析和微阵列分析有助于排除染色体异常[16]。
基于详细的影像学检查及胎儿核型分析的产前诊断方法是CDH主要的结局预测指标。肺面积/头围比(lung-to-head ratio, LHR)被用于评估肺发育不全严重程度以及CDH胎儿的预后[3]。LHR < 1.0提示预后不良。由于不同胎龄胎儿肺和头部的生长发育程度不同，因此，根据LHR正常胎儿预期值与测量值的百分比(observed-to-expected lung-to-head ratio，O/E LHR)，可将CDH进一步分为极重度(O/E LHR < 15%)、重度(O/E LHR 15% ~25%)、中度(O/E LHR 26% ~35%)和轻度(O/E LHR 36% ~45%)[17]。对妊娠期胎儿进行连续测量评估得到的最小(最差)O/E LHR，或在胎儿孕26~28周测出的O/E LHR，能更准确地对CDH患者的预后进行评估[18]。最小O/E LHR是预测死亡率和是否使用ECMO的最佳产前参数。但LHR的测量需要有经验的医师经过一段时期的学习才能做出较为准确的判断[19]。MRI测量得到的绝对胎儿肺容量和相对胎儿肺容量也已用于评估CDH的严重程度，当胎儿预测肺容积百分比 < 15%时，提示需使用ECMO[20]。此外，MRI测量得到的妊娠晚期胎儿肺总量也被用作CDH的诊断评估指标，当肺总量 < 20 mL时提示胎儿预后不良。但Furman等[18]发现肺容量等参数在CDH患者肺生长过程中存在较大的可变性，故其在常规评估肺发育情况和评估患者预后上，仍需要进一步的研究来证实。
三、治疗 (一) 胎儿期干预对于严重CDH胎儿的干预目标是预防肺发育不全，促进足够的肺生长，以提高胎儿存活率[21]。多项动物研究表明，产前气管阻塞(tracheal occlusion，TO)可防止肺液通过上呼吸道流入羊膜腔，从而促进实质肺生长，使肺泡和毛细血管数量增加，肺小动脉重塑，也被称为PLUG(plug the lungs until it grows, PLUG)流程。但长时间的TO会减少Ⅱ型肺泡细胞的数量，导致肺泡表面活性物质缺乏[22]。出生前适时解除TO可使Ⅱ型肺泡细胞的密度趋向正常化。
在过去25年中，胎儿外科手术已从高侵入性的开放手术改进为目前公认的经皮超声内窥镜手术。其应用指征包括：严重孤立型CDH、O/E LHR<25%、肝脏疝入严重[3, 5]。胎儿镜下气管阻塞(foetal endoscopic tracheal occlusion，FETO)正在开展系列全球随机临床试验(https://www.totaltrial.eu/，NCT00763737，NCT01240057)，该方法通过经皮超声内窥镜，将乳胶球囊置入胎儿气道，堵塞气管以诱导肺生长；通常在分娩前通过超声检查或超声引导穿刺术将栓塞球囊取出，以促进肺成熟[22]。在气管阻塞促进肺生长(Tracheal Occlusion To Accelerate Lung growth, TOTAL)试验中，球囊放置术在妊娠第27~32周进行，并在妊娠约34周时选择性移除球囊。中位手术时间限制在10 min以内，以降低胎膜早破和早产的风险[22]。有报道显示，FETO已使重度CDH新生儿存活率明显提高，但FETO的益处是否真正大于其风险仍需要进一步的评估以确定[23]。目前TOTAL临床研究仅在具有较高资质的母胎医学中心开展，且有严格的病例纳入标准。
有研究显示，FETO在重度CDH患者中已取得一定的成果，使重度左侧孤立型CDH患者(O/E LHR < 25%)的存活率相较于未行FETO的患者，从24%提高到了49%；右侧CDH(O/E LHR < 45%)的存活率从17%提高到42%[24]。但一项对中度孤立型CDH患者的FETO大型随机临床实验发现，FETO并未显示出明显的预后优势，这提示应谨慎选择将严重CDH纳入FETO标准[25]。目前FETO大多数仅用于孤立型CDH病例，也有学者提出扩大病例纳入范围，如合并心脏缺陷或先天性肺部病变[29]；并将合并法洛四联症CDH患者纳入非孤立型严重病例，结果显示预后良好。因此，如果TOTAL试验证明FETO对孤立型CDH有效，则下一步可尝试纳入合并其他异常的重度CDH患者。
虽然目前重度孤立型CDH患者存活率得到了提高，但仍然面临较大的早产和胎膜早破风险[26]。一种新的“Smart-TO”球囊正在开发之中[27]；这个球囊使用磁阀，使其可以在胎儿行核磁共振检查时被激活而解除气道阻塞[28]；这是减少FETO相关并发症的一项潜在策略。
选择性磷酸二酯酶抑制剂西地那非已被批准用于治疗CDH新生儿持续性肺动脉高压。西地那非对CDH肺血管发育的影响是多方面的，人类离体胎盘灌注模型表明，安全剂量的母体西地那非可获得较理想的治疗效果[30]。动物实验证明，西地那非与气管阻塞法联合使用可协同改善CDH预后[31]。但这些治疗方法是否适用于人类，尚待进一步研究。
(二) 产时治疗宫外产时处理(ex utero intrapartum treatment，EXIT)是在胎儿娩出过程中以及娩出后立即进行的针对出生缺陷的一种手术治疗方法[32]。该方法在保持胎儿胎盘循环的同时，对胎儿进行气管插管或行胎儿手术，以保证胎儿离开母体时的有效气道通气或氧气供应。在患有呼吸窘迫的CDH新生儿中，立即进行气管插管比使用面罩通气更可取，同时置入胃管进行胃肠减压可最大程度降低肠管胀气风险。用于CDH婴儿复苏的理想吸入氧浓度(Fraction of inspiration O2，FiO2)尚无明确共识，通常建议采用“温和”通气，主要为间歇性强制通气(intermittent mandatory ventilation，IMV)，采取允许性高碳酸血症策略，以降低这些患者因呼吸机诱发的肺损伤风险，最好使用T型复苏器，以呼吸频率40~60次/分的速度启动正压通气(positive pressure ventilation，PPV)，并密切注意峰值吸气压力(peak inspiratory ventilator pressure，PIP)。通常建议保持PIP < 25 cm H2O。在足月或早产CDH新生儿中使用表面活性剂治疗会降低存活率，因此不建议常规使用[33]。
(三) 通气策略一项国际RCT试验研究了最佳初始通气模式，发现起始阶段采用常规机械通气(conventional mechanical ventilation，CMV)的CDH婴儿通气时间短，吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、使用西地那非和ECMO的频率降低，且血管活性药物的使用时间也较短[34]。CMV的设置为初始通气气道峰压(peak inspiratory pressure，PIP)<25 cm H2O，呼气末正压(positive end-expiratory preassure, PEEP)为3~5 cm H2O，呼吸频率40~60次/分，以维持PaCO2在50~70 mmHg[33]。若使用30 cm H2O的PIP、呼吸频率60次/分无法有效通气，则提示应启动高频振荡通气(high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)，限制平均气道阻力(mean airway pressure，MAP)在14~16 cm H2O，压力在30~40 cm H2O。如HFOV的MAP在16 cmH2O下仍无法维持氧合，则应考虑ECMO[35]。
(四) 血流动力学支持CDH新生儿经常会出现血流动力学不稳定的情况，需要做出快速、有针对性的处理。应持续监测血流动力学状态，评估动脉、静脉血氧饱和度以及超声心动图。CDH婴儿可能由于血管阻力增加和心室功能障碍而出现心输出量下降。患有灌注不足的CDH患者可考虑使用晶体疗法和正性肌力药[3, 5]。米力农作为磷酸二酯酶抑制剂可以在提高心功能的同时舒张肺血管床，降低肺动脉压力，已被证明可改善CDH新生儿的肺动脉高压，但药物使用的时机及剂量范围需要在更多的病例中总结经验，目前已开展随机临床试验(NCT02951130)以验证其效果[36]。另外，在进行液体复苏时，须考虑CDH患者发生肺水肿的风险，应严加控制液体入量；在持续低灌注情况下，须进行全面的心血管检查[5]；配合各种血管活性药物的使用和及时调整药物剂量，同时给予有效的呼吸支持和合适的降低肺动脉压治疗，一般可以保证有效的组织灌注，维持外周血管阻力，减轻右心前后负荷。在维持正常体循环压力的前提下逐渐减低肺动脉压力是治疗的关键。
(五) ECMO国际上在过去20年中，新生儿重症CDH作为ECMO的适应证之一，其存活率一直在50%左右，治疗效果要低于其他适用于ECMO的疾病[34, 37, 38]。使用指征包括：①缺氧，血氧饱和度难以维持在85%或气管插管后仍低于70%；②代谢性酸中毒，乳酸>5 mmol/L；③高碳酸血症，持续PaCO2>70 mmHg或65 mmHg，pH < 7.20；④低血压，组织灌注不良，尿量 < 0.5 mL· kg-1·h-1或经输液和正性肌力药物治疗效果不佳；⑤氧合指数(oxygenation index，OI)≥40；⑥PIP≥26 cm H2O，HFOV的MAP＞17 cm H2O；⑦体重＞2 kg，出生孕周＞34周。国外研究显示危重CDH患者应尽早行ECMO治疗，但很难确定CDH患者ECMO的理想治疗时间[38]；尚无数据说明ECMO的使用时机与CDH患者的预后和死亡率存在关联[39]。使用ECMO的时间通常限制在1~4周，对于较严重患者，ECMO治疗时间可能超过4周，但远期预后并不理想。
ECMO有两种基本类型：静脉- 动脉型[venoarterial (VA) ECMO]，静脉- 静脉型[venovenous (VV) ECMO]。在年龄较小的婴儿中，VV ECMO虽然具有技术层面的挑战性，但因其较少引起血管收缩，也可保留住颈动脉，因此成为某些临床医生首选的ECMO插管方法。但是，采用这两种方式进行ECMO治疗的患者生存结局没有明显差异[40]。也有研究指出，VV ECMO有降低神经损伤风险的优势[41]。近年来，ECMO主要用于经过积极传统治疗无效的重度CDH，有文献指出ECMO对持续性肺动脉高压、肺发育不良引起的呼吸衰竭效果良好，但ECMO带来的近期并发症如出血、血栓、惊厥、肾损伤，及远期神经系统发育不良、肺发育不良的发生率仍较高。此外，随着血管活性药物研究及微创手术等其他治疗手段的进展，临床上对于使用ECMO也更加谨慎。近年来国际上先天性膈疝患者应用ECMO的数量有所减少，在通过积极的药物及其他有效治疗方法仍不能缓解肺动脉高压等情况下，ECMO可以作为一个治疗手段尝试应用。这些努力将改善并影响ECMO治疗CDH的未来应用。
(六) 外科手术修复时机加拿大CDH合作组织和CDH欧盟组织发布临床标准，明确了CDH外科修复的时机和条件[5, 41]。但手术修复的最佳时机仍存在争议，尤其在需要ECMO治疗的患者中[40]。一些学者认为出生后12~36 h是最佳干预时期，该阶段的特征是机体暂时性保证了足够的气体交换，可达到血液动力学的稳定，但之后有可能出现进行性呼吸恶化。大多数医疗中心的建议是推迟修复，至患者生理指标稳定为宜。欧洲CDH组织建议的手术时机为平均动脉血压(mean arterial blood pressure，MABP)处于正常水平，插管前血氧饱和度在85% ~95%，且FiO2＜0.5、血乳酸＜3 mmol·L-1·h-1、尿量>1 mL·kg-1·h-1[41]。另一项专家共识建议，待iNO≤10 ppm、FiO2≤0.5、氧饱和度持续超过92%、肺动脉压下降至收缩压的2/3以下、MABP≥45 mm Hg及血红蛋白≥10 g/dL时再进行手术[42]。如果患者在未施行ECMO的情况下血液动力学稳定，气体交换有效，则即使肺动脉高压尚未完全解决，也可行修复手术。有研究显示，患者超声心动图显示肺动脉压下降至收缩压的80%以下时，术后急性代偿失调的发生率降低[43]。因此，对于中重度CDH患者建议于出生后24~48 h、呼吸循环功能维持稳定后尽早手术。对于呼吸循环功能已较稳定而后短时间内病情急剧恶化的患者，应警惕疝入胸腔脏器嵌顿情况的发生。
(七) 手术方式的选择先天性膈疝的手术修复包括开放手术和腔镜手术两种，在一项针对161名小儿外科医生的调查中，89%的小儿外科医生采用胸腔镜手术。相比传统开放式手术，胸腔镜手术具有创伤小、恢复快、住院时间短、能更早恢复喂养以及死亡率低的优势。有学者认为，经胸腔镜手术修补CDH时，疝入脏器还纳后因肺组织发育不良给手术操作提供了一定的空间，使得新生儿膈疝经胸腔镜修复更有优势，但因胸腔镜手术在技术上具有挑战性，可能会延长手术时间，增加术后并发症的风险；此外，在Weaver等[44]的研究中，胸腔镜手术修复后的复发率为8.4%，远高于开放式手术。也有研究显示，微创手术是安全可行的，但较多依赖外科医生的专业技术水平[45]。另外，重症患者的血氧饱和度不易维持稳定，术中可依据监测情况适时暂停手术操作，待病情稳定后继续手术[46]。
四、患者长期管理和预后CDH患者管理的进步使未接受ECMO的患者总体存活率提高了70% ~90%，接受ECMO的患者总存活率提高了约50%。CDH患者的长期随访包括多学科共同参与和监测，并根据风险分层给予相应指导[47]。有文献报道，约87%的CDH患者出现长期并发症，如反复呼吸道感染(34%)、胃食管反流(30%)、发育停滞(20%)、胸部畸形(40%)和认知障碍(70%)。在接受手术修复的非严重CDH患者中，呼吸阻抗的损害可持续至学龄阶段[48]。Moawd[49]的一项研究发现，呼吸运动训练可以改善先天性膈疝儿童的呼吸功能和生活质量，通过肺活量锻炼和呼吸肌增强锻炼可提升呼吸功能。评估呼吸肌训练对先天性膈疝手术后学龄儿童的呼吸功能、最大运动能力、功能表现和生活质量具有重要意义。行吸气肌训练后，包括膈肌在内的呼吸肌的力量和耐力可能得到改善。提高呼吸肌的力量可以延缓膈肌疲劳的进展，改善呼吸功能。
近年来随着产前诊断技术的提高，越来越多的膈疝患者在孕早期被检出，更多家庭选择理性保留胎儿并给予积极治疗。因此CDH新生儿病情的严重程度有所增加，治疗难度加大[50]。关于CDH的诊断及治疗正随着技术的进步而不断革新。相信随着CDH多学科诊治管理体系的不断完善，其存活率和生存质量将得到显著的改善。
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