2021, Vol. 20
2. 深圳市儿童医院普外科(广东省深圳市, 518026)
2. Department of General Surgery, Municipal Children's Hospital, Shenzhen, 518026, China
胆道闭锁(biliary atresia, BA)是新生儿梗阻性黄疸的常见病因，其主要病理特征为肝内外胆管进行性炎症和肝纤维化。BA的病因及发病机制尚不明确，如不及时治疗，患者多在2岁内死于肝硬化、肝衰竭。1959年, 日本学者Morio Kasai创立了肝门空肠吻合术(Kasai手术)，该术式为目前治疗BA的首选手术方式，可延缓肝脏纤维化进程，提高自体肝存活率。而早期Kasai手术是影响预后的关键因素，因此早期诊断BA是临床上极为迫切的工作。目前，术中胆道造影及肝组织活检是公认的BA诊断金标准，但二者属于有创诊断方法[1]。美国儿科学会建议开展更多研究以制定规范的策略，从而尽早发现BA[2]。近年来小儿外科领域致力于探寻行之有效，且灵敏度、特异度高的无创早期诊断模式。现围绕大便比色卡，粪便、尿液、血液来源的标记物及影像学检查等无创诊断方法的研究进展进行综述。
一、早期筛查 (一) 大便比色卡大便比色卡(stool color card, SCC)是一种简单、经济的早期无创筛查方法，可于患者出生时将SCC附于母婴健康手册上。BA患者的大便多为白陶土样便，父母可依据SCC对婴儿大便颜色进行比对，早期筛查出黄疸不明显的BA及其他婴儿胆汁淤积性疾病。该方法最早由日本的Matsui和IshiKawa发起并实施[3]。其后，中国台湾于2004年推出更为全面与普及的SCC早期筛查BA方案，该方案诊断BA的灵敏度、特异度分别为89.7%和99.9%，阳性预测值、阴性预测值分别为28.6%和99.9%[4]。目前SCC在美国、日本、加拿大等国家均取得较为满意的筛查效果。在中国大陆地区，Zheng等[5]对深圳地区的研究结果显示：通过实施该筛查方案，BA诊断年龄从(80±12)天降至(56±15)天。近年来信息化、大数据及人工智能的进一步发展，SCC由最初的图片人工识别发展到数字图像分析，再发展至通过智能手机应用程序比对，其进步有助于家长对患者大便进行监测，使SCC筛查更易于广泛开展[6, 7]。也有研究表明，SCC可降低BA患者Kasai手术日龄，提高自体肝生存率，从而改善预后[5, 8]。
(二) 粪便来源标记物肠道菌群的相关研究是目前各学科的研究热点。肠杆菌科(enterobacteriaceae)是一种促炎、有潜在致病性的分类单元，胆汁酸是调节肠道菌群的主要因子[9]。BA患者因胆道梗阻，导致胆盐及胆汁酸无法排泄于肠道，可致肠道菌群紊乱。肠杆菌科的丰度在肝硬化患者粪胆汁酸水平下降时较高，而正常健康人肠道的菌群以双歧杆菌、乳杆菌居多[10]。Wang等[11]研究发现BA患者肠道菌群的丰度和结构有显著改变；在微生物门水平，BA患者变形菌门丰度升高，而拟杆菌门丰度降低。在属水平，BA患者体内多种潜在的致病菌如链球菌、克雷伯杆菌大量增殖，而产丁酸盐细菌、双歧杆菌数量减少，因而链球菌与拟杆菌丰度比这一指标诊断BA效能较高(曲线下面积=0.96，P＜0.001)。但目前肠道菌群的紊乱情况尚缺乏大数据支持，收集粪便样本，研究肠道菌群与BA免疫机制之间的关联性，有望通过肠道菌群的改变早期识别BA，为改善BA患者预后提供一定理论依据。
(三) 尿液来源标记物胆汁酸通常以与牛磺酸或甘氨酸相结合的形式，通过尿液排出体外，尿液中硫酸化胆汁酸(urine sour bile acid, USBA)的水平是判断儿童胆汁淤积程度的高度敏感指标。Shinka等[12]采用质谱分析方法将BA患者与胆汁淤积症患者的尿液进行分析，发现BA患者尿液中硫酸化牛磺胆酸水平显著增高，认为测定硫酸化牛磺胆酸可能是筛查新生儿BA的一种有效方法。此外，当尿胆素原水平在0.32 mg/dL以下时，可以区分BA与其他非BA导致的胆汁淤积症，其灵敏度、特异度分别为88%、73%；且当该临界值与GGT相结合鉴别BA与其他胆汁淤积性疾病时，灵敏度、特异度分别为80%、100%，表明两种指标结合时诊断的准确性有所提高，此方法值得在发展中国家推广[13]。而后Suzuki等[14]通过酶学分析法对大样本尿液标本进行测定，发现当USBA高于55.0 μmol/g时，需与其他胆汁淤积症患者进行鉴别。USBA试验可区分母乳喂养与其他肝脏疾病引起的持续性黄疸。Li等[15]采用气相色谱- 质谱法(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)对101名受试者的尿液样本进行非靶向代谢组学分析，鉴定出41种明显改变的代谢物，其结果表明在不同的肝脏疾病中，尿液的成分会发生变化，个别尿液代谢物如N-乙酰-d-甘氨酸(N-acetyl-D-mannosamine, ManNAc)和α-氨基己二酸(alpha-aminoadipic acid, α-AAA)在区别BA患者和婴儿肝炎综合征(infantile hepatitis syndrome, HIS)方面具有较高的灵敏度和特异度，可作为鉴别诊断BA和儿童肝炎综合征的潜在生物标志物。采用水溶性尿硫酸胆汁酸直接酶法测定尿液中USBA水平具有简单、无创、廉价、敏感的优势，但其代谢物的改变仅用于鉴别BA与其他原因引起的胆道疾病，不能对BA进行早期精确诊断。
(四) 血液来源标记物1. 胆红素：胆红素检测方便快捷，是目前肝功能指标中较常用于早期筛查BA的血液生化指标。Powell等[16]于2003年率先报道通过测定新生儿血液中结合胆红素水平早期筛查BA，该研究发现在血清胆红素水平升高(≥300 mg/mL)的情况下，当直接胆红素升高占总胆红素的15%时，应排除婴儿胆汁淤积性疾病；而当直接胆红素水平占总胆红素的50%以上时，应高度怀疑BA[17]。近年来，Harpavat等[18]采用两步策略对BA筛查效果进行评估：在南德克萨斯出生的124 385名婴儿中，有123 279名(99%)在出生后60 h内接受了结合胆红素或直接胆红素检测，结果显示该方法的灵敏度为100% (95%CI：56%~100%)，特异度为99.9% (95%CI：99.9%~99.9%)，阳性预测值为5.9% (95%CI：2.6%~12.2%)。胆红素的测定简单易行，直接胆红素水平有助于BA患者的早期诊断，目前也常作为术后随访的重要指标之一[18]。然而，胆红素升高作为一种早期识别手段，其阳性预测值较低，临床上仍需结合胆道造影来明确诊断。
2. 谷氨酰转移酶: 谷氨酰转移酶(gammaglutamyl transpeptidase, GGT)是评估胆管系统损伤程度的敏感指标，GGT增高常提示胆管梗阻。GGT活性检测广泛应用于BA的辅助诊断。据报道，不同截断水平GGT诊断BA的准确性各不相同，当GGT>300 U/L或每日增加6 U/L可用于区分BA和其他新生儿胆汁淤积症，准确率分别为85%和88%[19]。当临界值为286 U/L时，GGT鉴别BA的灵敏度及特异度分别为76.7%和80%[20]。此外，GGT对BA诊断的参考范围与年龄密切相关，Rendon-Macias等[21]通过研究不同年龄段GGT对BA的诊断效能，在加入年龄相关的影响因素后，可提高GGT诊断BA的准确性。Chen等[19]对1 649例患者进行调查，发现BA组患者术前总胆红素、直接胆红素和GGT水平显著升高(P < 0.05)，而非BA组碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平较高(P=0.0003)，TB、DB、GGT和ALP的ROC曲线下面积分别为0.584、0.614、0.843和0.398；将不同年龄患者进行分组，分别测定GGT的水平和诊断效能时发现，对于日龄120天以内的患者，GGT水平有利于BA的诊断；因此，年龄是GGT诊断BA的重要考量因素，这与Rendon-Macias等[21]得到的结论一致。Li等[15]采用Logistic回归分析鉴别BA和新生儿肝炎综合征患者的临床指标和两组之间的代谢物差异，GGT和ALP的曲线下面积分别为0.876和0.822。这与Russo[22]前期研究结果一致。此外，Dong等[23]回顾性分析了1 728例新生儿梗阻性黄疸的资料，其中包括1 512例BA患者，发现GGT和BA相关的其他危险因素(包括体重、性别、DB和ALP)联合进行诊断时，诊断效能显著提高。综上所述，GGT作为一种诊断价值较高的无创检测标志物，应结合其截断水平、年龄等因素，以提高诊断BA的准确率。GGT与其他生物标志物(如MMP-7)联合应用可提高诊断的准确性[24, 25]。
(五) 血清来源标记物1. 基质金属蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7, MMP-7) MMP-7是一种通过细胞外基质分解参与细胞间信号传递的蛋白酶，肝细胞中主要由胆管上皮细胞、Kupffer细胞产生MMP-7[26]。其水平的变化主要反映肝脏纤维化程度，可用于BA的早期诊断。Jiang等[26]研究发现BA患者血清MMP-7水平明显高于有胆汁淤积的非BA患者，选择MMP-7水平52.85 ng/mL作为临界点时，可将BA与其他引起胆汁淤积的疾病加以区分，其灵敏度为95.19%，特异度为93.07%，阴性预测值为91.43%。同时，有多项研究表明，MMP-7与胆汁淤积的标记物谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)联合使用时，诊断准确率可达95%，大大提高了早期诊断的准确性[24, 25]。血清MMP-7(单独或联合GGT)可作为BA早期无创诊断的生物标志物，同时MMP-7可用于预测BA的预后，并可能成为治疗BA的潜在生物学靶点。目前，国内已有医疗中心通过检测血清MMP-7水平进行BA的诊断，但该方法能否代替术中胆道造影，尚需更大样本量及更多的临床试验来验证。此外，其他MMPs在BA患者血清中也有一定升高，例如MMP-2、MMP-3、MMP-9等，但其升高程度及诊断价值远不如MMP-7[27, 28]。
2. RNAs：MicroRNAs是近来研究BA发病机制的“明星分子”，其在多种疾病的发生发展中起作用，BA患者血清中可能含有高灵敏度和高特异度的miRNA生物标志物。Zahm等[29]将BA与其他形式的新生儿高胆红素血症患者进行比较，发现miR-200a、miR-200b、miR-429在BA患者中的表达皆上调，具有一定的诊断价值。另一方面，在另一项具有潜在诊断价值的研究中也报道了miR-4429的下调和miR-4689的上调[30]。此外，Peng等[31]通过二代测序，与胆汁淤积患者及健康对照组对比，发现BA患者血浆中的miR-140-3p下调，有一定的诊断价值。有趣的是，该研究试图验证之前已报道的在人类和BA模型中可能存在miR-200家族、miR-21、miR-29a以及miR-222，但只有miR-200家族的上调被证实。BA的发病与免疫系统的失调密切相关，而microRNA可通过多种靶基因及信号通路影响BA的发生发展及肝纤维化[32]。microRNA成为近年来研究的热点，在BA的诊断及预后方面体现出一定的价值，可通过测定其水平来预测肝纤维化程度[33]。
此外，LncRNA参与BA发病机制的研究也在不断深入。近年来，Xiao等[34]研究指出，LncRNA H19可通过调控S1PR2/SphK2和let-7/HMGA2轴在BA胆管细胞增殖及淤胆性肝损伤中发挥关键作用，LncRNA H19可能是BA非侵入性诊断的生物标志物和潜在治疗靶点。Nuerzhati等[35]研究发现，LncRNA ANXA2P3和ANXA2可能对肝损伤有保护作用，被认为是BA患者的生物标志物。然而，由于缺乏临床大样本验证，RNAs目前仍停留在BA病因研究层面，极少应用于临床诊断。基于MicroRNAs在血液循环中的稳定性，未来有望成为BA早期筛查项目之一。
二、影像学早期诊断 (一) 超声检查超声作为一种无创、简便的诊断方法，广泛应用于BA患者的早期诊断。肝门三角形条索征(triangular cord sign, TCS)和胆囊畸形为超声诊断BA的两个重要特征，其中胆囊畸形主要指胆囊缺如、体积小、形态不规则、胆囊壁异常、胆囊空虚等[36]。Takamizawa等[37]研究也发现，结合肝门三角形条索征、胆囊长径及胆囊收缩率可较准确地诊断BA，该研究团队将具有TCS≥3 mm、胆囊长径＜15 mm、胆囊收缩率＜68%(＜12周)或＜25%(≥12周)特征者判定为阳性；并指出当TCS及胆囊长径均为阳性时，诊断BA的阳性预测值可达98%，而当三者均为阴性时，可完全排除BA。但也有研究指出，超声三角条索征象无法提示BA病情的进展[38]。近年来，有研究提出肝门增大淋巴结的存在是无创诊断BA的另一个高度敏感征象，通过肝门部增大的淋巴结、胆囊分型及肝门三角形纤维块，多数BA可被识别[39]。此外，Wu等[40]报告了瞬时弹性成像在BA和胆汁淤积患者鉴别诊断及随访中的应用，与其他胆汁淤积患者相比，BA患者METAVIR肝组织学评分和肝脏硬度(liver stiffness measurement, LSM)值明显偏高，建议可以采取瞬时弹性成像这种非侵入性方法进行鉴别诊断[41]。随着研究的深入，实时剪切波弹性成像(ultrasound shear wave elastography, SWE) 辅助超声也被证明可用于BA与其他胆汁淤积性疾病的鉴别[42, 43]。
Jonathan等[44]对28例3月龄以下婴儿胆汁淤积症(直接胆红素>2 mg/dL)和13例可能的BA患者进行前瞻性研究，比较二维超声、点超声横波弹性成像及实验室检测之间的诊断效能。该研究增加了肝脏横波速度测量，以探究超声SWE对BA及其他胆汁淤积症患者间的鉴别能力，超声弹性成像时的中位年龄为37天(24~52天)，在BA及非BA患者之间无差异(P=0.19)，而在BA阳性和阴性受试者之间有显著差异。BA患者的肝纤维化程度可通过实时剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)辅助超声来反映，表现出较高的灵敏度及特异度, 值得进一步推广[45]。Wang等[46]通过建立大鼠胆管结扎模型，发现定量超声造影不仅能反映肝动脉增生，还能反映Kupffer细胞的增加。该研究团队猜测，定量超声造影可能是诊断BA的一种有价值的非侵入性检查方法。
(二) 肝胆核素显像以往研究表明，放射性肝胆核素显像诊断BA具有较高的灵敏度(98.7%)，但特异度较低(33% ~80%)[47]。患者检查前需口服苯巴比妥肝酶诱导剂、使用99m锝标记的亚氨基二乙酸衍生物行肠道内显影或肠道、胆囊显影。据报道，苯巴比妥增强肝胆显像在BA诊断中具有较高的准确性(灵敏度100%，特异度93%，准确性94.6%)，但此检查所需时间较长，且具有一定的放射性风险，同时检查结果的判读影响因素较多，在临床工作中应用受限。
(三) MRCP和MRIMRCP是一种无创伤的胆胰管成像方法，具有安全、简便、无需造影剂等优点。MRCP能清楚显示患者扩张的肝内、肝外胆道系统，可进行多方位、多角度的观测。MRCP对于BA的诊断价值并不大，但是对先天性胆管扩张症具有较高的诊断准确性。近年来，有报道基于MRI的BA诊断决策树模型使BA与其他婴幼儿胆汁淤积症的鉴别诊断准确率得到提高，灵敏度为97.3%，特异度为94.8%，准确率为96.2%。目前，将MRCP及MRI联合应用于BA的诊断得到一定的发展，但部分导致胆汁分泌异常的因素可致肝外胆道树识别不佳，对BA的诊断造成一定的干扰。同时该检查较为昂贵，相比超声其应用有一定的局限性。
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